DE60001096T2

DE60001096T2 - Lipidmembran zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60001096T2
Application number: DE60001096T
Authority: DE
Inventors: Steven Leigh; Caroline Mary Thompson; Matthew Louis S. Leigh
Original assignee: Phares Technology BV
Current assignee: Lucas Meyer Cosmetics SAS
Priority date: 1999-02-04
Filing date: 2000-02-02
Publication date: 2005-05-25
Anticipated expiration: 2020-02-03
Also published as: EP1146844B1; WO2000045774A1; US6960354B1; DE60001096D1; GB9902527D0; ATE230251T1; EP1146844A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Membranlipidzusammensetzungen. Insbesondere betrifft sie Pulverkomplexe und Zusammensetzungen, die Phospholipid und eine oder mehrere biologisch aktive Verbindungen umfassen. Die biologisch aktive Verbindung ist eine Carbonsäure, vorzugsweise eine Hydroxy(wie Salicylat)- oder eine Ketocarbonsäure. Andere biologisch aktive Verbindungen, beispielsweise ein Xanthin, wie Koffein, können gegebenenfalls zusammen mit der Carbonsäure eingeschlossen sein.
Die erfindungsgemäßen Pulverzusammensetzungen haben die einzigartige Eigenschaft zur Bildung von Dispersionen, die strukturierte, in einer Lösung der aktiven Verbindung suspendierte Lipidanordnungen (SLA) umfassen. Die Zusammensetzungen können verwendet werden, um die biologisch aktive Verbindung, wie ein Salicylat, unter verminderter Reizung wirksamer und effizient an die tieferen Schichten der Haut abzugeben. Durch Stabilisieren der aktiven Verbindungen in Lösung ohne Lösungsmittel und starke Tenside ist die Erfindung eine Verbesserung der Zubereitungen des Standes der Technik, welche Salicylat enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden in Lotionen, Sprays und Cremes und so weiter in der Hautpflege und anderen Anwendungen eingesetzt.
Hintergrund der Erfindung
Cellulite ist eine durch Fettzellen (Adipocyten) erzeugte Fettsubstanz und scheidet sich hauptsächlich unter den Schenkeln und Gesäßbacken ab, was der Haut ein "Orangenschalen"-Aussehen verleiht. Zwei konkurrierende Verfahren, die den Zerfall (Lypolyse) und die Erzeugung (Lypogenese) von Fett beinhalten, treten in den Zellen auf. Bei der Lypolyse werden Triglyceride durch die Wirkung von Triglyceridlipasen in freie Fettsäuren und Glycerin umgewandelt. Diese Reaktion wird durch cyclisches AMP aktiviert, das die Lipasen in aktive Formen umwandelt. Lypolyse wird durch Phosphodiesterase, ein Enzym, das cyclisches AMP abbaut und wirksam Lypolyse verhindert, gesteuert. Xanthine, wie Koffein, Theobromin und Theophyllin, können Phosphodiesterase inhibieren und dadurch Lypolyse fördern. Über diese Verbindungen wird mitgeteilt, dass sie örtlich wirksam sind und temporär Zellen dehydratisieren können, wodurch die Haut besser aussieht und sich besser anfühlt. Es ist nicht überraschend, dass Xanthine bereits in Hautpflegeprodukten und Schlankheitsprodukten verwendet werden, um zunehmende Cellulite zu verhindern.
Koffein ist ein Methylxanthin, welches ein ZNS-Stimulanz und Inhibitor von Phosphodiesterase ist. Es ist ein weißer kristalliner Feststoff, löslich 1:10 in heißem Wasser, kristallisiert jedoch nach dem Kühlen als feine Nadeln. Es ist kaum löslich in fetten Ölen und Ethanol. Die Löslichkeit in kaltem Wasser ist ungefähr 1:50. Jedoch ist es 1:10 in gleichen Teilen Ethanol und Wasser löslich. Bei Anti-Cellulitebehandlungen werden üblicherweise örtliche, Koffein enthaltende Zubereitungen verwendet. Die Zubereitungen sind entweder hydro-alkoholische Lösung/Gel- oder Creme/Lotion-Typ-Produkte. Es gibt Probleme bezüglich der Reizung oder verminderter Wirksamkeit mit beiden Formulierungsarten. Eine wirksame Menge von Koffein kann, nicht in Lösung gehalten werden, ohne eine große Menge Ethanol zu verwenden. Wenn eine große Menge Ethanol verwendet wird, trocknet die Lösung schnell, wobei sie nach der Auftragung ein weißes Pulver hinterlässt. Cremes und Lotionen sind kosmetisch annehmbar, jedoch werden sie aufgrund der geringeren solubilisierbaren Menge an Koffein als weniger wirksam empfunden. Deshalb gibt es einen Bedarf für eine ästhetische und kosmetisch verträgliche Zubereitung, die eine wirksame nicht auskristallisierende Menge Koffein enthält, nicht reizt und die Haut nicht austrocknet.
Salicylsäure wird in örtlichen Zubereitungen als ein Exfoliationsmittel und in niedrigen Konzentrationen (<0,2%) zum Entfernen von Falten unter den Augen häufig als Alkalisalz verwendet. Sie ist in Ethanol löslich, jedoch in Wasser nur schlecht löslich. Salicylate, insbesondere Salicylsäure, ist ein Hautreizmittel und sie wird gewöhnlich mit Weichmachern in Hautpflegeprodukten kombiniert.
In dieser Beschreibung bezieht sich der Begriff Phospholipid auf mindestens ein Membranlipid oder vorzugsweise ein Gemisch von Membranlipiden, umfassend Phosphatidylcholin (PC), Phosphatidylethanolamin (PE), Phosphatidylinosit (PI), phosphorige Säure (PI) und/oder Phosphatidylserin (PS). Die Definition schließt Diacylphospholipide und deren Monoacyläquivalente mit entweder ungesättigten oder gesättigten Kohlenwasserstoffkette(n) ein. Phospholipide sind die üblichsten Beispiele für natürliche Membranlipide. Sie sind die natürlichen Bausteine von Zellmembranen. Membranlipide sind für die normale Hautfunktion essentiell. Sie schützen die Haut vor Reizungen und lindern die Reizung. Deshalb werden Membranlipide üblicherweise in Hautpflegezubereitungen angewendet, um weichmachende und Schutzfunktionen bereitzustellen und transepidermalen Wasserverlust zu bekämpfen. Am üblichsten werden sie verwendet, um Liposome, aufgebaut um aktive Verbindungen zu tragen, zu bilden. Liposome werden aus einer oder mehreren alternierenden Doppelschichten hergestellt, die sowohl Öl lösliche als auch Wasser lösliche Verbindungen maskieren können. Liposome haben schlechte Langzeit-Lagerungsstabilität und deshalb gibt es starke Einschränkungen bei der Nutzung von Liposomen zum Tragen aktiver Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung hängt nicht von einer Liposomstruktur ab, um die aktive Verbindung einzufangen. Sie befasst sich nicht mit der Bildung von Liposomen oder mit Liposom-Einschluss. Die Zusammensetzungen nutzen einfach Phospholipide, insbesondere Gemische von Diacyl- und Monoacylphospholipiden, um leicht dispergierbare Pulverzusammensetzungen zuzubereiten, welche bei Kontakt mit Wasser kleine strukturierte Lipidanordnungen (SLA) bilden. Die SLA können Vesikel, Mizellen, gemischte Mizellen oder häufig ein heterogenes Gemisch in Abhängigkeit von den Arten des verwendeten Phospholipids sein. Typischerweise haben die SLA einen Durchmesser von 0,05 μm bis 1 μm (das heißt 50 nm bis 1 000 nm). Überraschend wurde gefunden, dass SLA eine wertvolle und wirksame Quelle von natürlichen Membranlipiden eröffnen, welche bequem und leicht in die Hautstruktur zu assimilieren ist. Die Tatsache, dass die SLA auch gelöste, biologisch aktive Verbindungen transportieren können, ist ein unerwarteter Bonus.
Auf Seite 1651 der 31. Ausgabe von Martindale The Extra Pharmacopeia wird offenbart, dass Koffein in konzentrierten Lösungen von Alkalibenzoaten und -salicylaten gelöst werden kann. Koffein wird oral in der Medizin als ein ZNS-Stimulanz verwendet. Es ist in Analgetika auch als freie Base oder ein in Wasser lösliches Salz (beispielsweise Citrat) eingeschlossen. Jedoch in Hautpflegeanwendungen ist die freie Base aufgrund ihrer lipophilen Eigenschaften besonders bevorzugt.
Es gibt viele bekannte Koffeinzubereitungen für Anti-Cellulitebehandlung. Diese enthalten ein Maximum von etwa 5% Koffein, gelöst in Ethanol oder eingearbeitet in Form eines Koffeinbenzoats in Cremes und Lotionen.
FR-A-2627388 offenbart eine Creme, enthaltend Mucopolysaccharide, Extrakte von tierischem Bindegewebe und Extrakte von gepulverter Colanuss (welche Koffein enthält), vorzugsweise zusammen mit Liposomen. EP-A-260241 beschreibt eine Zusammensetzung, umfassend Xanthin eingefangen mit Liposomen. Die Produkte sind nur zur Inhalation vorgesehen und das Vorliegen von Liposomen ist erforderlich.
PCT Anmeldung WO 95/34279 beschreibt wässrige liposomale Dispersionen von Phospholipiden, umfassend eine Carbonsäure oder Salicylsäure in Salzform, von denen vorgegeben wird, dass sie reizen und Hautvorteilseigenschaften aufweisen. Den offenbarten Beispielen könnte man entnehmen, dass die Liposomsuspensionen aus einer Pro-Liposomzusammensetzung, offenbart in EP 0 158 441 B1 , zubereitet werden.
Kurzdarstellung der Erfindung
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist zweifach. Zunächst die Bereitstellung einer neuen Trockenpulverzusammensetzung, die zur Verwendung in Zubereitungen zur örtlichen Verabreichung geeignet ist und welche mindestens ein Membranlipid (beispielsweise Phospholipid) mit mindestens einer biologisch aktiven Verbindung (nämlich einer Carbonsäure, beispielsweise Alkalisalicylat/Salicylsäure) umfasst und welche, dispergiert/gelöst in einem wässrigen Medium, wie Wasser, strukturierte Lipidanordnungen (SLA) bildet. Eine oder mehrere andere biologisch aktive Verbindungen, beispielsweise ein Xanthin (zum Beispiel Koffein) können auch vorliegen. Zweitens, um eine stabile Dispersion von SLA in situ, suspendiert in einer Lösung der biologisch aktiven Verbindung(en), bereitzustellen und die zur Verwendung in Zubereitungen zur örtlichen Verabreichung geeignet ist. Die Dispersion kann durch Verwenden entweder des Trockenpulverkomplexes oder durch Einarbeiten (Dispergieren/Auflösen) der Komponenten davon einzeln in Wasser oder anderen wässrigen Medium hergestellt werden. Cremes, Gele, Lotionen, Sprays und andere zur örtlichen Verabreichung formulierte Zubereitungen können aus der Dispersion oder Suspension folglich hergestellt werden.
In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die diese beiden enthalten, wird die Wirksamkeit von Koffein verstärkt, weil es in molekularer Lösung mit dem Salicylat vorliegt. Von besonderer Bedeutung ist, dass die Erfindung die Eigenschaften von Phospholipiden nutzt, um die Bioverfügbarkeit zu verbessern und die Reizung von biologisch aktiven Verbindungen in einem physikalisch stabilen Komplex zu vermindern. Weiterhin vermeidet das erfindungsgemäße Verfahren die Verwendung von Lösungsmitteln oder scharfen Tensiden, welche die Haut reizen und schädigen können. Dies stellt eine wesentliche Verbesserung der Zubereitungen des Standes der Technik dar, welche ein Xanthin und eine Carbonsäure enthalten. Zusammensetzungen, die Phospholipid, Koffein und/oder Salicylat in einem Trockenpulverkomplex umfassen, wurden im Stand der Technik nicht offenbart.
Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Pulverzusammensetzung, umfassend die Komponenten in einem homogenen Gemisch. Das bevorzugte Xanthin ist Koffein als die freie Base, jedoch andere Xanthine, wie Aminophillin, Theophillin und Theobromin, können auch verwendet wer den. Der Anteil an Koffein in dem Pulverkomplex liegt vorzugsweise zwischen 10% bis 80%, bevorzugter zwischen 40% bis 70%, auf das Gewicht.
Natriumsalicylat/Salicylsäure, eine β-Hydroxycarbonsäure ist die bevorzugte Carbonsäure, jedoch andere Alkalisalicylate oder -benzoate können verwendet werden. Benzoate sind in der Regel sensibilisierender und sollten deshalb mit Vorsicht verwendet werden. Die Menge an Natriumsalicylat, auf das Gewicht in dem Pulvergemisch, liegt vorzugsweise zwischen 10% bis 50%, bevorzugter zwischen 20% bis 40%. Zusätzlich zu oder anstelle von Salicylaten können α-Hydroxycarbonsäuren, beispielsweise Glycolsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Mandelsäure und/oder α-Ketocarbonsäuren, beispielsweise Brenztraubensäure, einschließlich deren Salzphasen in etwa den gleichen Anteilen verwendet werden, das heißt etwa 10% bis etwa 50 Gewichtsprozent, wobei der pH-Wert der fertigen Zubereitung zwischen pH 5 bis 7,5 eingestellt wird, um eine maximale Leistung und minimale Reizung zu ergeben. Die α-Hydroxycarbonsäuren findet man in Fruchtextrakten und sie sind als "Fruchtsäuren" bekannt. Sie werden aufgrund ihrer keratolytischen und Antioxidanzeigenschaften üblicherweise in Antifaltenzubereitungen verwendet. Die erfindungsgemäßen Produkte können natürlich eine, zwei, drei oder mehrere biologisch aktive Verbindungen enthalten.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Carbonsäure oder ein Salz, beispielsweise Salicylat, in Kombination mit dem Lipid verwendet, um dem Reizpotential von Fruchtsäuren entgegenzuwirken. Diese Zusammensetzungen sind besonders in Antifalten-Hautpflegezubereitungen geeignet.
Wenn nur zwei Komponenten, beispielsweise Phospholipid und eine Carbonsäure oder Säuresalz, in der Pulverzusam mensetzung vorliegen, ist das Gewichtsverhältnis von Lipid zu biologisch aktiver Verbindung 20:1 bis 1:20, vorzugsweise 10:1 bis 5:1, mit der Maßgabe, dass es ausreichend Lipid in dem Pulvergemisch gibt, um SLA zu ergeben, wenn das Pulvergemisch in Wasser bei etwa 60°C dispergiert wird.
Die zweite wesentliche Komponente ist ein Membranlipid und dies kann natürliche hydrierte und synthetische Phospholipide, Glycolipide und Polyglycerinester einschließen. Gemische von Diacyl- oder Monoacylphospholipid, kommerziell erhältlich als Lecithin und Enzym hydrolysiertes Lecithin mit einem Gesamtphospholipidgehalt von mindestens 60%, sind bevorzugt. Diacylphospholipide, beispielsweise PC, bilden in der Regel SLA, welche Doppelschichtlamellarstrukturen mit einem mittleren Durchmesser von etwa 1 μm in Wasser sein können, während Monoacylphospholipide (MAPC) Mizellen bilden, die etwa 50 nm mittleren Durchmesser aufweisen. Gemischte Mizellensysteme werden durch Kombinationen von PC und MAPC gebildet und die mittlere Teilchengröße liegt etwa zwischen den vorstehend angeführten Durchmessern. Besonders bevorzugt sind die Phospholipide in Teilchen- oder granulärer Form. Die Menge an Lipid in dem trockenen Pulvergemisch variiert zwischen 5% und 70%, besonders bevorzugt zwischen 10% bis 50%. Eine Kombination von ungesättigtem Lipid mit niedriger Phasenübergangstemperatur (Tc) und hydriertem Lipid mit höherer Tc ist bevorzugt, um Komplexe mit optimalen Eigenschaften zu erhalten.
Es gibt verschiedene Vorteile beim Anwenden von Phospholipiden in der Erfindung. In Hautpflegeprodukten können sie natürliches Lipid ersetzen und wirken als natürliche Feuchthaltemittel, wirken dem Entwässerungseffekt von Koffein entgegen und lindern das Reizpotenzial der Fruchtsäure. Phospholipide sind auch dafür bekannt, die Bioverfügbarkeit von biologisch aktiven Verbindungen zu steigern. Weiterhin stabilisieren Phospholipide die Formulierungen unter Verhindern von jeglichem milden Kristallwachstum, beispielsweise Koffein, wenn die Zubereitungen bei niederen Temperaturen gelagert werden. Diese Wirkung kann ersichtlich werden, wenn zwei Formulierungen hergestellt werden, eine, die einen hohen Anteil Koffein ohne Lipid enthält, die andere, die Koffein und Lipidkomplex enthält. Wenn bei 4°C gelagert, entwickeln Kristalle sich viel schneller in der Zubereitung ohne Lipid. Phospholipide sind natürliche Emulgatoren und können helfen, bis zu 40% eines Öls zu stabilisieren, wodurch sich die Menge an ethoxylierten Emulgatoren vermindert. Ein weiterer Vorteil der Erfindung ist, dass die Phospholipide helfen, die Segregation der Komponenten in dem Pulvergemisch, insbesondere während Lagerung und Transport, zu binden und zu verhindern.
Die Pulverzusammensetzungen können durch Auflösen/Dispergieren aller Komponenten in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, wässrigen Ethanollösungen oder Chloroform, und Entfernen des Lösungsmittels unter Gewinnung eines festen Komplexes, der pulverisiert werden kann, hergestellt werden. Alternativ können alle die Komponenten einfach vermischt werden oder miteinander vermahlen werden, um ein homogenes und gleichförmiges Pulvergemisch zu erhalten. Dies eröffnet ein bequemes und wirksames Mittel, um Koffein und/oder Salicylat in einer Form anzuwenden, welche in verschiedene Arten von Formulierungen eingearbeitet werden kann. Das Pulvergemisch wird einfach zu Wasser oder anderem wässrigem Medium gegeben, um in situ einen löslichen Koffein- und/oder Salicylatkomplex in einer Ethanol-freien Dispersion von Lipidteilchen zu erhalten. Die Suspension kann als eine sprühfähige Lotion verwendet werden oder sie kann angewendet werden, um Cremes und Lotionen herzustellen, die zusätzlich bis zu 40% eines Öls enthalten.
Der Lipid-Koffein-Pulverkomplex ist eine homogene Zusammensetzung mit einer mittleren Teilchengröße zwischen 0,1 mm bis etwa 5 mm im Durchmesser. Vorzugsweise ist der mittlere Durchmesser etwa 200 μm bis 500 μm. Die Zusammensetzungen haben gute Lagerungsstabilität und können für ausgedehnte Zeiträume, bis sie benötigt werden, gelagert werden.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden einzelne Komponenten, nämlich Phospholipid und die biologische aktive(n) Verbindung(en), beispielsweise Koffein und Salicylat, getrennt in vorgewogenen Mengen zu Wasser oder anderem wässrigen Medium gegeben. Die erhaltene Dispersion von SLA kann bei der Herstellung einer Creme oder einer Lotion angewendet werden. Die Reihenfolge ist nicht kritisch, obwohl vorzugsweise das Salicylat zuerst zugegeben werden sollte, gefolgt von dem Koffein oder anderem Xanthin. Das Lipid, welches vorzugsweise in Teilchenform vorliegen sollte, wird zu der Lösung unter Rühren bei einer erhöhten Temperatur unter etwa 60°C zuletzt zugegeben. Die Phospholipide helfen, zusätzlich das Koffein/Salicylat in Lösung zu halten, höchst wahrscheinlich in einem Molekülkomplex. Das Molverhältnis von Koffein zu Salicylat in der Lösung liegt zwischen 1:1 bis 1:4, vorzugsweise etwa 1:2. Es gibt keine strenge Begrenzung des Verhältnisses von Koffein zu Lipid, jedoch sollte es vorzugsweise im Bereich von 20:1 bis 1:20, vorzugsweise 10:1 bis 5:1, liegen.
Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen weiter beschrieben. Alle Prozentangaben sind auf das Gewicht bezogen, sofern nicht anders ausgewiesen. Beispiel 1

Koffein 52,6%

Salicylsäure (Na Salz) 26,3%

* Phospholipid 21,1%

* Gemisch von geeigneten Lipidmischungen, enthaltend ein Minimum von 60% Gesamtphospholipiden, umfassend PC, PE, PA, PI und Glycolipide, in Teilchenform. In dem vorstehenden Beispiel wurde die Lipidmischung aus einem 1:2-Gemisch von hydrierten und ungesättigten Lipiden hergestellt.
Verfahren: 500 g des Lipid-Koffein-Pulverkomplexes wurden im Labor durch Vermischen von allen Komponenten in einem Mörser und Pistill bis eine homogene und gleichförmige Pulverzusammensetzung erhalten wurde, hergestellt. Ein Gramm Pulverzusammensetzung wurde in 10 ml Wasser bei 60°C dispergiert, unter Gewinnung einer Koffeinlösung und SLA in Suspension, umfassend vesikuläre Strukturen von etwa 1 μm Z-mittlerem Durchmesser, wie in der beigefügten Elektronenmikrographie von 1A gezeigt. Beispiel 2

Koffein 58,8%

Salicylsäure (Na Salz) 29,4%

* Phospholipid 11,8%

* ähnliche Mischung wie in Beispiel 1.
10 g der Komponenten wurden in 90%igem Ethanol bei etwa 50°C in einem verschlossenen Behälter gelöst. Das Ethanol wurde verdampft unter Gewinnung eines harten Pulverklumpens, der zu einem frei fließenden Pulver von etwa 500 μm mittlerem Durchmesser zerkleinert wurde. Beispiel 3

Koffein 64,8%

Salicylsäure (Na Salz) 24,9%

* Phospholipid 10,3%

* Enzym modifiziertes Lecithin, enthaltend etwa 65% MAPC und 15% PC.
10 kg des Lipid-Koffein-Pulverkomplexes wurden durch grobes Vermischen, gefolgt von Größenverminderung durch ein Sieb in einer Hammermühle hergestellt, unter Gewinnung einer frei fließenden gleichförmigen Pulverzusammensetzung. Alternativ konnten die drei Komponenten in Ethanol-Wasser-Lösung gelöst werden und zu einem Pulver getrocknet werden. Ein Gramm des Pulvers wurde in 10 ml warmem Wasser dispergiert, unter Gewinnung einer klaren mizellaren Lösung von Koffein und SLA, wie in der Elektronenmikrographie von 1B ersichtlich (wo keine vesikulären Strukturen wahrgenommen werden können). Beispiel 4

Salicylsäure (Na Salz) 50,0%

* Phospholipid 50,0%

* hydriertes Lipid, enthaltend etwa 60% Gesamtphospholipide und Glycolipide.
Die zwei Komponenten wurden gemeinsam vermahlen, unter Gewinnung einer frei fließenden, gleichförmigen Lipid-Salicylat-Pulverzusammensetzung, die leicht in Wasser bei etwa 60°C unter minimalem Rühren unter Bildung einer homogenen Dispersion von diskretem SLA und gelöstem Salicylat dispergiert wird. Anstelle von Salicylat können eine oder mehrere α-Hydroxycarbonsäuren (AHA), beispielsweise Zitronensäure oder Maleinsäure oder deren Salzformen, angewendet werden.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der vorstehend erwähnten Lipid-Pulverzusammensetzungen zum Herstellen von Suspensionen, Lotionen und Cremes, die Koffein und/oder eine Carbonsäure/Salz enthalten. Typische Beispiele der Zubereitungen werden außerdem nachstehend beschrieben.
Beispiel 5

Das Lipid-Koffein-Pulver von Beispiel 1 wurde zum Herstellen einer Öl-in-Wasser-(o/w)-Creme verwendet.

Lipid-Koffein-Komplex	7%
Emulgade SEV	5% Gewicht/Gewicht
Cetylalkohol	2%
Dicaprylylether	4%
Erucasäureoleylester	1%
Ölsäuredecylester	2%
Cocoglyceride	3%
Glycerin	3%
Konservierungsmittel	0,2%
Duftstoff	0,2%
Wasser	auf 100%

Der Emulgator (Emulgade) wurde von Henkel erhalten.
Das Lipid-Koffein-Pulver von Beispiel 1 wurde in etwa der Hälfte des Gesamtvolumens von Wasser bei etwa 60°C dispergiert. Der Emulgator und Wachse wurden in dem Ölgemisch auf etwa 65°C erhitzt und zu der wässrigen Suspension von Koffein, unter Rühren, um eine Creme zu bilden, zugesetzt. Der Rest des Wassers wurde bei 60°C zugegeben, um eine o/w-Lipid-Koffein-Creme zu erhalten. Die Creme wurde homogenisiert und auf Raumtemperatur gekühlt. Sie wurde in Gefäße verpackt. Nach Lagerung für 30 Tage bei 0°C und 45°C wurde die Creme bei Raumtemperatur auf Kristallwachstum geprüft.
Keine Kristalle können unter einem Lichtmikroskop (bei etwa 100 facher Vergrößerung) wie in 2A gezeigt (welche ei ne Cremeprobe gemäß diesem Beispiel nach Lagerung bei 0°C für 30 Tage zeigt) beobachtet werden. 2B zeigt eine Probe einer Creme, hergestellt als eine Kontrolle (enthaltend Koffein, jedoch kein Lipid) nach Lagerung bei 0°C für 30 Tage; Kristalle haben sich deutlich entwickelt.
Beispiel 6

Der Lipid-Koffein-Pulverkomplex von Beispiel 2 wurde zum Herstellen der Gelformulierung in diesem Beispiel verwendet.

Lipid-Koffein-Komplex	6%
Glycerin	3%
Carbopol 940	0,4%
Permulant TR-1	0,2%
Isononansäurecetearylester	3%
Essigsäuretocopherylester	0,05%
Konservierungsmittel	0,2%
Duftstoff	0,2%
Wasser	auf 100%

Das Carbopol (ein gelierendes Mittel) und Permulant (ein Verdickungsmittel) wurden hydratisiert und in etwa der halben Menge Wasser bei etwa 60°C unter hoher Rührgeschwindigkeit gelöst, um eine klumpenfreie Lösung zu erhalten. Der Rest der Bestandteile, mit Ausnahme des Lipid-Koffein-Komplexes und des Duftstoffs wurden zugegeben. Der Lipid-Koffein-Komplex wurde in dem Rest des Wassers bei etwa 65°C unter Bildung einer homogenen Lipidsuspension dispergiert und zu der Carbopollösung gegeben. Die Suspension wurde auf pH 6,5 bis 7,0 eingestellt, unter Gewinnung einer Gelzubereitung, umfassend diskrete SLA und solubilisiertes Koffein.
Beispiel 7
Dies ist ein Beispiel einer einfachen Lotion, enthaltend SLA und solubilisiertes Koffein, hergestellt aus dem Lipid-Koffein-Komplex gemäß Beispiel 3.

Lipid-Koffein-Komplex 8%

Konservierungsmittel 0,2%

Duftstoff 0,2%

Wasser auf 100%
Das Lipid-Koffein-Pulver wurde bei Umgebungstemperatur zu das Konservierungsmittel enthaltendem Wasser unter schonendem Rühren gegeben. Eine vollständig transparente mizellare Lösung von SLA mit Z-mittlerem Durchmesser unter etwa 60 nm unter Verwendung eines Malvern Autosizers wurde erhalten. Der Duftstoff wurde zuletzt zugegeben.
Anstelle des Lipid-Koffein-Komplexes von Beispiel 3, wurden 2 g des Lipid-Salicylat-Komplexes von Beispiel 4 zu dem Wasser, enthaltend das Konservierungsmittel, bei etwa 65°C unter Rühren gegeben, um eine durchscheinende Lotion, enthaltend SLA, suspendiert in Koffeinlösung, herzustellen.
Der Duftstoff wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Der Z-mittlere Teilchendurchmesser der SLA war etwa 1 μm, unter Verwendung eines Malvern Autosizer Lasers.
Die Pulverkomplexe in Beispielen 1 bis 4 sind typische Beispiele. Ähnliche Pulverkomplexe wurden unter Verwendung verschiedener Mischungen von Phospholipiden und anderen Xanthinen und Carbonsäuren hergestellt. Alternativ kann das Xanthin weggelassen werden und ein Pulverkomplex, umfassend Phospholipid und eine oder mehrere Fruchtsäuren und eine oder mehrere α-Ketocarbonsäuren, kann unter Verwendung ähnlicher Verfahren erhalten werden. In diesem Fall kann die Menge an in dem Pulvergemisch verwendeter Fruchtsäure von 10% bis 50 Gewichtsprozent variieren. Die erhaltenen Pulverzusammensetzungen können in Cremes und Lotionen, die typi scherweise in Beispielen 5 bis 7 gezeigt werden, formuliert werden.

Claims

Zusammensetzung in Form eines trockenen Pulvers und die umfasst a) mindestens ein Membranlipid, und b) mindestens eine biologisch aktive Verbindung, die eine Carbonsäure darstellt, und die strukturierte Lipid-Anordnungen bildet, wenn sie in einem wässrigen Medium dispergiert/gelöst wird.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Membranlipid ein Phospholipid oder Gemisch von Phospholipiden umfasst.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die biologisch aktive Verbindung eine α-Hydroxycarbonsäure, eine β-Hydroxycarbonsäure und/oder eine α-Ketocarbonsäure umfasst.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die biologisch aktive Verbindung Salicylat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, die auch ein Xanthin als eine biologisch aktive Verbindung enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das Xanthin Koffein ist.
Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Anteil des Membranlipids zu der biologisch aktiven Verbindung 1:20 bis 20:1 auf das Gewicht ist.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, welches entweder Vermischen oder Vermahlen der Komponenten miteinander zur Erzeugung eines homogenen trockenen Pulvers oder Dispergieren/Lösen der Komponenten, entweder nacheinander oder gleichzeitig, in einem Lösungsmittel, anschließend Entfernen des Lösungsmittels unter Bildung eines festen Gemisches und dann Pulverisieren des festen Gemisches zur Erzeugung eines homogenen trockenen Pulvers umfasst.
Dispersion von strukturierten Lipid-Anordnungen, suspendiert in einer Lösung von mindestens einer biologisch aktiven Verbindung, welche eine Carbonsäure umfasst und die zur Verwendung in Zubereitungen zur örtlichen Verabreichung geeignet ist.
Verfahren zur Herstellung einer Dispersion von strukturierten Lipid-Anordnungen nach Anspruch 9, welches Dispergieren/Auflösen einer trockenen Pulverzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder der Komponenten einer solchen Zusammensetzung umfasst, wobei die Komponenten entweder nacheinander oder gleichzeitig in einem wässrigen Medium dispergiert oder gelöst werden.
Dispersion nach Anspruch 9 oder wie durch das Verfahren von Anspruch 10 hergestellt und die in Form einer Creme, eines Gels oder einer Lotion, formuliert zur örtlichen Verabreichung, vorliegt.