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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine kosmetische Zusammensetzung, die Liposome enthält, welche eine Oxazolidin-2-on-Verbindung umfassen, ein Verfahren zur Herstellung der die Liposome enthaltenden Zusammensetzungen sowie die die Zusammensetzungen verwendenden kosmetischen Verfahren.
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STAND DER TECHNIK
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In 4-Stellung substituierte Oxazolidin-2-on-Verbindungen der Formel (I)
worin der Substituent R eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, sind seitens des Fachmannes bekannt.
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Einige Verbindungen, die dieser Formel gerecht werden, sind insbesondere in Foglia et al.; J. Org. Chem., 1967, 32 (1), 75–78 offenbart worden.
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In 4-Stellung substituierte Oxazolidin-2-on-Verbindungen sind Substanzen, welche den Durchgang durch die Hautbarriere für hydrophile Wirkstoffe verbessern.
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Die
US 4,960,771 beschreibt die Verwendung zahlreicher Oxazolidin-2-on-Derivate der Formel (I), darunter insbesondere 4-Decyl-oxazolidin-2-on als Substanz, welche die transdermale Penetration eines Wirkstoffes, der in einer Zusammensetzung zur Behandlung, insbesondere therapeutischen Behandlung, von Mensch oder Tier enthalten ist, begünstigt.
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In dem Dokument J. Colloids Interface Science, 2002, 249, 404, untersucht Tranchant et al. den Einfluß von 4-Decyloxazolidinon-2-on auf Filme, die von einer komplexen Mischung aus Phospholipiden gebildet sind, welche das Verhalten des Promotors in einer Zellmembran imitieren. Wäßrige Dispersionen von kleinen unilamellaren Liposomen oder SUV werden aus einer Mischung aus Phospholipiden/4-Decyloxazolidin-2-on/NaCl zubereitet, anschließend in einen Behälter gegossen, um Filme aus schwarzem Schaum, abgekürzt BFF („Klack Foam Films”) zu bilden, die für die Imitation von Membranmodellen bekannt sind. Der Film aus den Phospholipiden simuliert eine Art Hautbarriere, mit der der Penetrationspromotor konfrontiert werden könnte, das heißt das Stratum corneum. Die durchgeführten Tests liefern In-situ-Informationen über die Wechselwirkungen zwischen Permeationspromotor und den Lipiden, die zu Störungen der Struktur des Zusammenhalts des lamellaren Gefüges der Lipidschichten führen.
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Bei der weiter unten beschriebenen vorliegenden Erfindung haben die Erfinder überraschenderweise entdeckt, daß ein solcher Permeationspromotor für die Zubereitung einer kosmetischen Zusammensetzung in Liposome eingekapselt werden kann, die außerdem einen kosmetisch aktiven Inhaltsstoff enthalten, dies trotz der Tatsache, daß Tranchant et al. bewiesen haben, daß 4-Decyloxazolidin-2-on die kohäsive Struktur des lamellaren Gefüges der Lipidschicht negativ beeinträchtigt.
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Des Weiteren haben sie überraschend bewiesen, daß eine solche Einkapselung – im Vergleich zu Zusammensetzungen ohne Liposome, die den genannten Permeationspromotor enthalten – ermöglicht, daß die kosmetisch aktiven Inhaltsstoffe die Haut stärker durchdringen.
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Die
FR 2908653 offenbart eine Verwendung von Alkyl-oxazolidin-2-on-Verbindungen als hydratisierende kosmetische Wirkstoffe.
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Keines dieser Dokumente offenbart den Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
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ZIELE DER ERFINDUNG
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Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist die Lösung des technischen Problems, das darin besteht, neue Liposome bereitzustellen, welche die Hautpenetration von kosmetischen oder dermatologischen Wirkstoffen verbessern.
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Ein weiteres Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist die Lösung des technischen Problems, das in der Bereitstellung neuer kosmetischer oder dermatologischer Formulierungen besteht, die in Form einer wäßrigen Phase vorliegen können und gleichzeitig ein in dieser unlösliches Permeationsmittel enthalten, wodurch die Verwendung dieses Permeationsmittels auf neue wäßrige Zusammensetzungen erweitert wird.
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Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines kosmetischen Pflegeverfahrens, das die Penetration eines kosmetischen oder dermatologischen Wirkstoffs verbessert.
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Die vorliegende Erfindung hat weiterhin zum Ziel, eine einfache, kostengünstige, auf industrieller Ebene einsetzbare Lösung für diese technischen Probleme zu liefern.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die Anmelderin hat entdeckt, daß es durch Einkapseln einer in 4-Stellung substituierten Oxazolidin-2-on-Verbindung der Formel (I), wie sie vorstehend definiert ist, in erfindungsgemäße Liposome möglich ist, die genannte Verbindung in wäßrige Medien einzubetten, Medien, in denen sie normalerweise aufgrund ihres stark lipophilen Charakters unlöslich ist. Die diese Verbindung enthaltenden wäßrigen Medien können dann bei der Zubereitung von kosmetischen oder dermatologischen Zusammensetzungen verwendet werden.
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Es wurde entdeckt, daß die Liposome, die eine in 4-Stellung substituierte Oxazolidin-2-on-Verbindung der Formel (I) enthalten, in unterschiedlichen Formen von kosmetischen oder dermatologischen Zusammensetzungen stabil sind.
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Darüber hinaus wurde entdeckt, daß die Liposome, die eine in 4-Stellung substituierte Oxazolidin-2-on-Verbindung enthalten, den zusätzlichen Vorteil aufweisen, daß sie die Penetration von eventuell in den Zusammensetzungen vorhandenen kosmetischen oder dermatologischen Wirkstoffen, in größerer Menge oder tiefer in die Oberflächenschichten der Haut, signifikant und unerwartet begünstigen, wodurch die vorgenannten technischen Probleme gelöst werden.
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DEFINITIONEN
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In der Beschreibung sowie in den Ansprüchen wird unter dem Ausdruck „Liposom” ein mikroskopisches Körperchen verstanden, das wenigstens eine Außenwand aufweist, die von einer Doppelschicht aus amphiphilen Lipiden gebildet ist, und das wenigstens ein wäßriges Kompartiment einschließt.
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Es ist bekannt, daß amphiphile Lipide aufgrund ihrer Struktur, die von einem mit einer oder mehreren lipophilen Gruppe(n) verbundenen hydrophilen Kopf gebildet ist, sich bei Anwesenheit eines wäßrigen Mediums als Doppelschichten anordnen, wobei der Innenraum dieser Doppelschichten ein lipophiles Innenkompartiment bildet. In diesem lipophilen Kompartiment können Verbindungen eingelagert sein, die eine besondere Affinität für Lipide aufweisen.
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Liposome, die von einer einzigen Lipid-Doppelschicht gebildet sind und üblicherweise als unilamellare Liposome bezeichnet werden, schließen ein einziges wäßriges Kompartiment ein, während mehrwandige Liposome, die üblicherweise als multilamellare Liposome bezeichnet werden, mehrere zwischen den Doppelschichten und im Inneren der Liposome befindliche wäßrige Kompartimente einschließen.
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Die Liposome und die Verfahren, die ermöglichen, diese herzustellen, insbesondere in Form einer wäßrigen Dispersion, sind seitens des Fachmannes bekannt (verwiesen sei beispielsweise auf das Werk «Liposomes as Tools in Basic Research and Industry», Philippot J. et Schubert F., CRC Press Inc, 1995).
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In der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen deckt der Begriff „Lipid” oder „Lipid” alle Substanzen ab, die eine sogenannte fette Kohlenwasserstoffkette mit wenigstens 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere zwischen 5 und 30 Kohlenstoffatomen umfassen.
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Ebenso werden unter Fettalkoholen im Sinne der Erfindung Alkohole verstanden, deren Kohlenstoffkette wenigstens 5 Kohlenstoffatome, insbesondere zwischen 5 und 30 Kohlenstoffatome umfaßt.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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So ist der erste Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine kosmetische Zusammensetzung, die wenigstens eine kosmetisch oder dermatologisch aktive Substanz und wenigstens einen kosmetisch oder dermatologisch verträglichen Hilfsstoff umfaßt, wobei die Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine wäßrige Phase umfaßt, in der Liposome dispergiert sind, die wenigstens eine von einer Doppelschicht aus amphiphilen Lipiden gebildete Wand aufweisen, und dadurch gekennzeichnet ist, daß die Liposome eine in 4-Stellung substituierte Oxazolidin-2-on-Verbindung der Formel (I) enthalten:
worin der Substituent R eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt,
wenigstens ein Teil des kosmetischen oder dermatologischen Wirkstoffs vorteilhafterweise in die in der Zusammensetzung vorhandenen Liposome eingekapselt ist.
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Bei einer bevorzugten Ausführung der Erfindung ist der Substituent R eine Alkylkette mit 4 bis 24 Kohlenstoffatomen, vorteilhafterweise 4 bis 18 Kohlenstoffatomen.
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Bei einer besonders bevorzugten Ausführung stellt der Substituent R eine Decylgruppe, vorteilhafterweise eine lineare Decylgruppe dar, die somit dem 4-Decyl-oxazolidin-2-on entspricht.
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Das erfindungsgemäße amphiphile Lipid besitzt eine ionische oder nicht-ionische hydrophile Gruppe.
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Das amphiphile Lipid kann ein Phospholipid, wie Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylglycerol, Phosphatidylinositol; ein Lecithin, ein Phosphoaminolipid; ein Sphingomyelin; ein Glycolipid, wie ein Cerebrosid und ein alpha- oder beta-Glucosid von Fettalkohol; ein linearer oder verzweigter Polyglycerinether; ein Polyglycerin- und Fettsäureester mit linearer Kette, wie ein Oxyethylen-Polyglycerinstearat; ein Polyoxyethylen-Sterin sein.
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Bei einer bevorzugten Ausführung der Erfindung ist die Wand der erfindungsgemäßen Liposome von wenigstens einem Lecithin oder wenigstens einem Lysolecithin und insbesondere wenigstens einem Ei- oder Sojalecithin gebildet.
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Vorteilhafterweise ist das Lecithin ein Sojalecithin, das wenigstens 50 Gew.-% Phosphatidylcholin, eventuell in Mischung mit einem zweiten Sojalecithin anderer Zusammensetzung umfaßt.
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Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Wand der erfindungsgemäßen Liposome von einem Gemisch aus zwei Sojalecithinen unterschiedlicher Phospholipid-Zusammensetzung gebildet, wobei das eine eine Mischung aus Phospholipiden mit mehr als 90 Gew.-% Phosphatidylcholin, beispielsweise ein unter der Bezeichnung Emulmetik® 930 durch die Gesellschaft Lucas Meyer in den Handel gebrachtes Sojalecithin ist, während das zweite eine Mischung aus Phospholipiden mit 15 bis 30% Phosphatidylcholin, beispielsweise ein unter der Bezeichnung Emulmetik® 300 IP durch die Gesellschaft Lucas Meyer in den Handel gebrachtes Sojalecithin ist.
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Die erfindungsgemäßen Liposome sind vorteilhafterweise multilamellare Liposome, die vorzugsweise einen durchschnittlichen Durchmesser von etwa 150 bis 200 μm aufweisen, wie er mittels Laser-Granulometrie in einer wäßrigen Liposomensuspension oder mittels Transmissions-Elektronenmikroskopie mit Präparieren der Probe durch Gefrierbruch, mit Hilfe einer solchen Suspension gemessen wird.
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Bei einer bevorzugten Ausführung können die erfindungsgemäßen Liposome auch weitere Bestandteile umfassen, deren Art beispielsweise ermöglichen kann, die Stabilität der Liposome zu verbessern. Als Beispiel wird die Einbettung von Sterinen, beispielsweise Cholesterin, in das Lipidkompartiment der Doppelschichten genannt, um die Doppelschichten zu versteifen. Ebenfalls beispielhaft ist es möglich, Liposome herzustellen, die bei Techniken des Molekül-Targeting dadurch einsetzbar sind, daß in die Wände der Liposome Glykolipide, die eine Affinität für das Target aufweisen, eingebettet werden. Ein zweiter Gegenstand der Erfindung betrifft eine wäßrige Dispersion von erfindungsgemäßen Liposomen, die für die Herstellung von kosmetischen oder dermatologischen Zusammensetzungen verwendbar ist.
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Ein dritter Gegenstand der Erfindung betrifft eine kosmetische oder dermatologische Zusammensetzung, die wenigstens einen kosmetisch oder dermatologisch verträglichen Hilfsstoff umfaßt, wobei die Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine wäßrige Phase umfaßt, in der Liposome, wie sie vorstehend definiert sind, dispergiert sind, oder daß sie mittels der oben definierten wäßrigen Dispersion erhalten wird.
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Die in 4-Stellung substituierte Oxazolidin-2-on-Verbindung der Formel (I), wie sie oben definiert ist, kann in die Zusammensetzung in einer Konzentration zwischen 0,05 Gew.-% und 5 Gew.-% der Zusammensetzung, insbesondere zwischen 0,5 Gew.-% und 2 Gew.-% eingebracht sein.
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfaßt vorzugsweise wenigstens eine wäßrige Phase, in der die erfindungsgemäßen Liposome dispergiert sind.
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Bei einer besonders bevorzugten Ausführung ist die Zusammensetzung eine wäßrige Zusammensetzung, beispielsweise eine Lotion oder ein Serum.
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Bei einer zweiten Ausführung der Erfindung umfaßt die Zusammensetzung eine Lipidphase, vorzugsweise eine diskontinuierliche Lipidphase sein.
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Bei dieser Ausführung ist die Zusammensetzung insbesondere eine Emulsion, vorzugsweise eine Öl-in-Wasser-Emulsion.
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Vorzugsweise ist die dispergierte Lipidphase der Emulsion schwach apolar oder polar. Sie kann insbesondere Triglyceride umfassen oder von diesen gebildet sein.
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Bei einer besonders vorteilhaften Variante der Erfindung können die Zusammensetzungen der Erfindung in Form einer Mehrfachemulsion vorliegen, bei der die Fettphase der Emulsion selbst eine Emulsion vom Typ Wasser-in-Öl (W/O) ist.
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Vorzugsweise umfaßt die erfindungsgemäße Zusammensetzung ferner wenigstens einen kosmetischen oder dermatologischen Wirkstoff, wovon wenigstens ein Teil vorteilhafterweise in die in der Zusammensetzung vorhandenen Liposome eingekapselt ist.
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Der Wirkstoff befindet sich – entsprechend seiner eigenen Affinität – in den hydrophilen oder lipophilen Kompartimenten des Liposoms.
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Der Wirkstoff, der eine Affinität für Lipide aufweist, befindet sich somit vorzugsweise in den lipophilen Intramembranräumen der Lipid-Doppelschichten, welche die Wand des Liposoms bilden, während der hydrophile Wirkstoff sich in den hydrophilen Intramembranräumen oder im Inneren der Liposome befindet.
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Der kosmetische Wirkstoff kann vorteilhafterweise aus der Gruppe bestehend aus Substanzen mit einer depigmentierenden Aktivität oder einer hautaufhellenden Aktivität; Substanzen mit einer schlankmachenden Aktivität; Substanzen mit einer hydratisierenden Aktivität, Substanzen mit einer beruhigenden, mildernden oder entspannenden Aktivität; Substanzen, die eine Aktivität aufweisen, welche die Mikrozirkulation der Haut stimuliert, um das Strahlen des Teints, insbesondere des Gesichts zu verbessern; Substanzen mit einer talgregulierenden Aktivität für die Pflege fettender Haut; Substanzen, die zum Reinigen oder Klären der Haut bestimmt sind; Substanzen mit einer antiradikalischen Aktivität oder Substanzen mit einer Anti-Aging-Aktivität ausgewählt sein.
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann vorteilhafterweise mehrere kosmetisch aktive Substanzen umfassen, die aus der gleichen Gruppe ausgewählt sind oder aber aus Gruppen von Substanzen, die eine andere kosmetische Wirkung haben, ausgewählt sind.
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Ferner kann die Zusammensetzung vorteilhafterweise ein oder mehrere wasserlösliche Polymere umfassen, insbesondere um die erfindungsgemäßen Liposome zu stabilisieren.
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Diese wasserlöslichen Polymere können synthetischer oder natürlicher, insbesondere pflanzlicher Herkunft sein.
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Die wasserlöslichen Polymere können vorteilhafterweise aus den strukturfestigenden Verdickungsmitteln oder Gelbildnern ausgewählt sein, um die Viskosität der die erfindungsgemäßen Liposome enthaltenden Zusammensetzungen anzupassen.
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Die wasserlöslichen Polymere sind vorteilhafterweise aus den Straffungsmitteln ausgewählt, die geeignet sind, auf der Haut einen Film zu bilden, um eine mechanische Wirkung zur Straffung der Haut („Straffungseffekt”) zu erzielen.
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Unter „Straffungsmittel” wird ein Polymer oder ein Gemisch aus Polymeren, eventuell in Kombination mit wenigstens einem Weichmacher verstanden, das auf der Haut einen Film bildet, der die gewünschte mechanische Wirkung (Straffen der Haut) hervorruft und dabei von der Anwenderin gut vertragen wird (Behaglichkeit und kein Reibungsgefühl).
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Bei einer besonders bevorzugten Ausführung der Erfindung umfaßt die Zusammensetzung ein oder mehrere wasserlösliche Polymere, die vorteilhafterweise ausgewählt sind aus:
- – den wasserlöslichen Polysacchariden, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Stärke oder einem ihrer Derivate; einem Cellulosederivat, insbesondere Carboxymethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Celluloseacetat Acetat, Methylcellulose; einem Pektin; einem Gummi, insbesondere Xanthangummi, Guargummi, einem Alginat, insbesondere einem alkalischen Alginat und ganz besonders einem Natrium- oder Kaliumsalz oder einem dieses enthaltenden Extrakt, beispielsweise einem Algenextrakt; einem Dextran, einem Carragenat, Hyaluronsäure,
- – den Acryl-, Vinyl-, Carboxyvinyl-Polymeren oder -Copolymeren, Polyvinylpyrrolidon, eventuell vernetzt,
- – den Proteinen und Proteinhydrolysaten, insbesondere einem Extrakt aus Getreide, Hülsenfrüchten oder Ölsaaten, wie einem Mais-, Roggen-, Weizen-, Buchweizen-, Sesam-, Erbsen-, Saubohnen-, Linsen-, Soja- und Lupinenextrakt,
- – den von Chitin abgeleiteten Polymeren, insbesondere Chitosan und seinen Derivaten.
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Bei einer bevorzugten Variante der Erfindung umfaßt die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein hydrophiles Straffungsmittel, das wenigstens ein wasserlösliches Polymer, wie vorstehend definiert, eventuell in Kombination mit wenigstens einem Weichmacher umfaßt.
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Beispiele für derartige für die Erfindung verwendbare hydrophile Straffungsmittel sind in der
FR 2828810 im Namen der Anmelderin beschrieben, die durch Bezugnahme Bestandteil der vorliegenden Patentanmeldung ist.
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Der eventuell vorhandene Weichmacher kann aus allen Verbindungen ausgewählt sein, die geeignet sind, die gewünschte Funktion zu erfüllen. Dieses Mittel kann wasserlöslich oder wasserunlöslich sein und kann eventuell in Form einer wäßrigen Dispersion vorliegen.
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Insbesondere können, allein oder als Gemisch, die üblichen Weichmacher genannt werden, wie Glykole und ihre Derivate, wie Diethylenglykolethylether oder -methylether, Ethylenglykolethylether oder -butylether, Propylenglykolmethylether oder -phenylether, Dipropylenglykolethylether oder -butylether, Tripropylenglykolbutylether oder -methylether; Glycerinester; Säureester, wie Citrate, Phthalate, Adipate, Carbonate, Tartrate, Phosphate, Sebacate; Oxyethylenderivate, wie Oxyethylen-Öle, insbesondere pflanzliche Öle, wie Oxyethylen-Rizinusöl und Oxyethylen-Silikonöle; wasserlösliche Polymere oder Polymere in wäßriger Dispersion, die eine geringe Glasübergangstemperatur von unter 25°C, vorzugsweise von unter 15°C aufweisen.
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Die Menge an Weichmacher wird durch den Fachmann auf der Grundlage seines Allgemeinwissens gewählt, so daß ein Polymerfilm mit den gewünschten mechanischen Eigenschaften erhalten wird und gleichzeitig für die Zusammensetzung kosmetisch akzeptable Eigenschaften erhalten bleiben.
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Vorzugsweise besitzt das Straffungsmittel die Eigenschaft, direkt nach Auftragen der erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzung Falten und Fältchen auf der Hautoberfläche zu mildern. Die Zusammensetzung der Erfindung ist dann insbesondere für eine Anwendung im Gesicht sowie am Hals bestimmt.
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Bei einer besonders bevorzugten Ausführung umfaßt die erfindungsgemäße Zusammensetzung wenigstens ein alkalisches Alginat sowie wenigstens ein zweites wasserlösliches Polysaccharid, insbesondere ein Alkalisalz der Carboxymethylcellulose, vorzugsweise Natrium-Carboxymethylcellulose, sowie optional ein hydrophiles Polymer, das aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und deren Mischungen ausgewählt ist.
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Die Konzentration an wasserlöslichen Polymeren ist derart gewählt, daß die Doppelschichten aus Tensiden oder amphiphilen Lipiden und insbesondere die Liposome gegen ihre Schädigung unter der Wirkung von Tensiden, die in dem Medium der Zusammensetzung vorhanden und eventuell geeignet sind, nach Auftragen der Zusammensetzung auf die Haut einen mechanische Straffungseffekt zu erzeugen, geschützt werden.
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Vorzugsweise liegt die Gesamtmenge an wasserlöslichem (wasserlöslichen) Polymer(en) im Bereich zwischen 0,1 und 10 Gew.-% der Zusammensetzung, vorzugsweise zwischen 0,1 und 2 Gew.-%.
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Ferner kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine oder mehrere weitere wasserlösliche Verbindungen, wie zum Beispiel einen C6- oder C12-Zucker oder ein Polyol, vorteilhafterweise ausgewählt aus Glucose, Sorbitol, Saccharose, Lactitol, Glycerin oder einem ihrer Ether oder Ester oder ihren Derivaten, umfassen.
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Diese wasserlöslichen Moleküle werden vorteilhafterweise mittels eines Pflanzenextrakts erhalten, wobei der Extrakt selbst in der Zusammensetzung verwendet werden kann.
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Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch einen oder mehrere weitere kosmetisch verträgliche Hilfsstoffe umfassen, die aus der Gruppe bestehend aus Pigmenten, Farbstoffen, Rheologiemitteln, Duftstoffen, Sequestrierungsmitteln, Elektrolyten, pH-Regulatoren, Antioxidantien, Konservierungsmitteln und ihren Mischungen, Strukturfestigern, Sonnenschutzmitteln oder -filtern ausgewählt sind.
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Die kosmetische Zusammensetzung kann ein Produkt zur Pflege oder zum Schminken der Haut sein und beispielsweise in Form eines Serums, einer Lotion, einer Emulsion, eines Hydrogels, insbesondere einer Maske, eines Sticks oder eines Patches vorliegen.
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Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Liposome in jedweder Form, vorteilhafterweise in Form einer wäßrigen Dispersion wie sie vorstehend beschrieben ist, als Mittel, das die Hautpermeation begünstigt.
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Die vorliegende Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Liposomen, wobei das Verfahren zunächst die Zubereitung einer mit amphiphilen Lipiden angereicherten wäßrigen Phase, welche die amphiphilen Lipide, wie sie oben definiert sind, sowie die Verbindung der Formel (I) umfaßt, anschließend die Zubereitung einer die Liposome enthaltenden wäßrigen Dispersion mittels der mit amphiphilen Lipiden angereicherten wäßrigen Phase umfaßt.
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Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der kosmetischen Zusammensetzung, die Liposome enthält, wie sie vorstehend definiert sind oder wie sie aus der nachfolgenden Beschreibung hervorgehen, wobei das Verfahren zunächst die Zubereitung einer mit amphiphilen Lipiden angereicherten wäßrigen Phase, welche die Verbindung der Formel (I) umfaßt, wobei die wäßrige Dispersion vorzugsweise einen kosmetischen oder dermatologischen Wirkstoff umfaßt, anschließend die Zubereitung der die Liposome enthaltenden wäßrigen Dispersion mittels der mit amphiphilen Lipiden angereicherten wäßrigen Phase sowie wenigstens eines kosmetisch oder dermatologisch verträglichen Hilfsstoffes umfaßt.
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Die Zubereitung der mit amphiphilen Lipiden angereicherten wäßrigen Phase kann insbesondere einen ersten Schritt umfassen, bei dem die amphiphilen Lipide und die Verbindung der Formel (I) in einem Glykol oder einem Glykolgemisch, insbesondere einem Gemisch aus Glycerin und 1,3-Butylenglykol gelöst werden, anschließend einen zweiten Schritt, bei dem Wasser dem während des ersten Schrittes hergestellten Gemisch in ausreichender Menge zugegeben wird, um die während des ersten Schrittes erhaltene Phase zu hydratisieren und so die mit amphiphilen Lipiden angereicherte wäßrige Phase zu erhalten.
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Die mit amphiphilen Lipiden angereicherte wäßrige Phase umfaßt vorteilhafterweise weniger als 50 Gew.-% Wasser, vorzugsweise weniger als 30 Gew.-% Wasser.
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Jeder dieser Schritte umfaßt vorteilhafterweise einen Zeitabschnitt zur Homogenisierung mit Hilfe eines geeigneten Homogenisators.
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Die zubereitete mit amphiphilen Lipiden angereicherte wäßrige Phase kann anschließend verdünnt, dann eventuell stark geschert werden, beispielsweise mit Hilfe eines Homogenisators, um eine wäßrige Liposomen-Dispersion zu bilden.
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Wie zuvor dargelegt, betrifft die Erfindung auch eine insbesondere für die Zubereitung der wäßrigen Phase einer Zusammensetzung verwendbare stabile Liposomen-Dispersion, die einen weiteren Gegenstand der Erfindung darstellt.
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Die wäßrige Liposomen-Dispersion wird vorteilhafterweise dadurch stabilisiert, daß eine wäßrige Lösung, die wenigstens ein wasserlösliches Polymer, insbesondere ein wasserlösliches Polysaccharid enthält, in eine mit amphiphilen Lipiden angereicherte wäßrige Phase eingebettet wird und das erhaltene Gemisch geschert wird, um die wäßrige Dispersion zu bilden.
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Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten kosmetischen oder dermatologischen Zusammensetzungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es die Zubereitung einer wäßrigen Liposomen-Dispersion, wie sie vorstehend definiert ist, die vorzugsweise einen kosmetischen oder dermatologischen Wirkstoff umfaßt, anschließend die Herstellung der kosmetischen oder dermatologischen Zusammensetzung mit Hilfe der wäßrigen Dispersion und wenigstens eines kosmetisch oder dermatologisch verträglichen Hilfsstoffes umfaßt.
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In dem besonderen Fall, in dem die Zusammensetzung eine Emulsion, vorteilhafterweise eine Öl-in-Wasser-Emulsion ist, umfaßt das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung die Zubereitung einer Stammemulsion, die mit wenigstens einem Tensid, vorzugsweise einem nicht-ionischen Tensid stabilisiert ist, anschließend das Mischen der Stammemulsion mit der die Liposome umfassenden wäßrigen Dispersion, die vorteilhafterweise nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt ist.
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Bei diesem Herstellungsverfahren kann das hydrophile oder wasserlösliche Polymer in gleicher Weise mit der mit amphiphilen Lipiden angereicherten wäßrigen Phase, im Laufe des Schrittes zur Zubereitung der die Liposome umfassenden wäßrigen Dispersion in Kontakt gebracht werden oder aber direkt in die Stammemulsion eingebracht werden.
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Bei der vorteilhaften Variante des oben beschriebenen Verfahrens wird die wäßrige Liposomen-Dispersion in einer wäßrigen Lösung verdünnt, die wenigstens ein alkalisches Alginatsalz umfaßt, wobei die wäßrige Lösung die kontinuierliche wäßrige Phase der erfindungsgemäßen Emulsion sein kann.
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Der optional zugegebene kosmetische oder dermatologische Wirkstoff kann sich außerhalb der Liposome in der wäßrigen Phase der wäßrigen Dispersion befinden oder aber teilweise oder vollständig in die Liposome eingekapselt sein.
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Unter einem letzten Aspekt betrifft die Erfindung auch ein kosmetisches Pflegeverfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es die topische Applikation einer wirkungsvollen Menge einer wenigstens einen kosmetischen Wirkstoff enthaltenden kosmetischen Zusammensetzung, wie sie oben oder in der folgenden Beschreibung definiert ist, auf einen betroffenen Bereich des Körpers umfaßt, um die gewünschte kosmetische Wirkung zu erzielen.
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Das Pflegeverfahren kann beispielsweise das Auftragen einer wirkungsvollen Menge einer kosmetischen Zusammensetzung umfassen, die wenigstens einen kosmetischen Wirkstoff enthält, der dazu bestimmt ist, den Hydratationszustand der Haut zu erhalten oder zu stärken und/oder dem Auftreten von Anzeichen der Hautalterung vorzubeugen oder dieses zu verzögern oder deren Folgen zu mildern, um eine solche kosmetische Wirkung zu erzielen.
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Insbesondere ist dieses kosmetische Pflegeverfahren dadurch gekennzeichnet, daß eine kosmetische Pflege durchgeführt wird, die dazu bestimmt ist, dem Auftreten von Anzeichen der Hautalterung vorzubeugen oder dieses zu verzögern oder deren Folgen zu mildern, insbesondere dazu bestimmt ist, die Haut zu festigen und/oder die Milderung oder den Abbau von Falten zu begünstigen, was gemeinhin als Anti-Aging-Effekt oder Alterungsschutzwirkung, bezeichnet wird, oder aber eine Pflege, die dazu bestimmt ist, die Haut gegen unterschiedliche Streßarten zu schützen.
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Für den Fachmann ist offensichtlich, daß alle Ausführungsformen oder Ausführungsvarianten der Erfindung im Rahmen des ersten Aspekts auch auf den zweiten Aspekt und den dritten Aspekt der Erfindung anwendbar sind.
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Der Fachmann versteht auch, daß die so definierte Erfindung die unter ”Ziele der Erfindung” genannten technischen Probleme auf zufriedenstellende, zuverlässige, kostengünstige sowie auf industrieller Ebene und im Kosmetikbereich einsetzbare Weise löst.
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Weitere Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindung werden anhand der nachfolgenden erläuternden Beschreibung, die unter Bezugnahme auf mehrere Ausführungsbeispiele sowie auf in vitro und in vivo durchgeführte Tests erfolgt, welche nun folgen und lediglich zur Veranschaulichung gegeben sind und in keiner Weise den Umfang der Erfindung einschränken können, klar hervorgehen.
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In der gesamten Beschreibung, und insbesondere in den Beispielen, sind die Prozentangaben Gewichtsprozente, ist die Temperatur die Raumtemperatur, also 22°C, plus oder minus 3°C, ist der Druck der atmosphärische Druck, es sei denn, es ist etwas anderes angegeben.
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ERFINDUNGSGEMÄßE AUSFÜHRUNGSBEISPIELE
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Beispiel 1 – Dispersion von erfindungsgemäßen Liposomen
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Die Zusammensetzung der wäßrigen Liposomen-Dispersion ist folgende (% ausgedrückt in Gewicht der Zusammensetzung): Phase A
| Emulmetik® 300 IP | 4,2 |
| Emulmetik® 930 | 4,2 |
| 4-Decyl-oxazolidin-2-on | 16,8 |
| 1,3-Butylenglykol | 8,4 |
| Pflanzliches Glycerin | 8,4 |
Phase B
Phase C
| Phenoxyethanol | 0,2 |
| Gereinigtes Wasser qs | 100 |
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Emulmetik® 300 IP und Emulmetik® 930 sind zwei Sojalecithine unterschiedlicher Zusammensetzung, insbesondere hinsichtlich ihrer jeweiligen Gehalte an Phosphatidylcholin, die durch die Gesellschaft Lucas Meyer in den Handel gebracht werden.
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Phase A wird mit Hilfe eines Rührblattes (Raynerie) mit 1000 U/Min. 1 Stunde lang homogenisiert.
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Man gibt die Phase B hinzu, homogenisiert dann für 20 Minuten unter den gleichen Bedingungen wie zuvor, um die Phase A zu hydratisieren. Auf diese Weise erhält man die mit amphiphilen Lipiden angereicherte wäßrige Phase, die im vorliegenden Fall etwa 28,5 Gew.-% Wasser enthält.
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Schließlich wird die Phase C der beim vorhergehenden Schritt erhaltenen mit amphiphilen Lipiden angereicherten wäßrigen Phase zugegeben und mit Hilfe eines UltraTurrax® für 30 Minuten mit 15000 U/Min. heftig gerührt, um die wäßrige Liposomen-Dispersion zu bilden.
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Die auf diese Weise zubereitete wäßrige Liposomen-Dispersion wird für die Herstellung der kosmetischen Zusammensetzungen nach den Beispielen 2 bis 4 verwendet.
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Beispiel 2 – Erfindungsgemäße kosmetische Zusammensetzung in Form eines Liposome enthaltenden Serums
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Es wird ein konzentriertes Serum entsprechend folgender Formel (% ausgedrückt in Gewicht der Zusammensetzung) hergestellt.
| Liposomen-Dispersion gemäß Beispiel 1 | 12 |
Phase A
| Phenoxyethanol | 0,7 |
| Natriumhyaluronat | < 0,1 |
| Carbomer | 0,5 |
| Tetranatrium-EDTA Pulver | 0,2 |
| Natriumhydroxyd | 0,2 |
| Ascorbinsäure | < 0,1 |
| Glycerin | 3,3 |
| 1,3-Butylenglykol | 2,0 |
| Methyl Gluceth-20 | 1,8 |
| alpha-Tocopherolacetat | < 0,1 |
| Gereinigtes Wasser | qs 100 |
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Es wird eine wäßrige Lösung hergestellt, welche die Verbindungen der Phase A umfaßt.
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Die Liposomen-Dispersion wird gemäß Beispiel 1 hergestellt.
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Die wäßrige Liposomen-Dispersion wird unter Rühren in ausreichender Menge in die Phase A eingebracht, damit das 4-Decyl-oxazolidin-2-on in der Endzusammensetzung zu 2 Gew.-% vorliegt.
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Das so erhaltene Serum weist mehrlagige Liposome in der wäßrigen Phase auf.
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Beispiel 3 – Erfindungsgemäße kosmetische Zusammensetzung in Form einer Liposome enthaltenden Emulsion
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Es wird eine Öl-in-Wasser-Emulsion zubereitet, bei der die dispergierte ölige Phase das 4-Decyl-oxazolidin-2-on solubilisiert (% ausgedrückt in Gewicht der Zusammensetzung).
| Liposomen-Dispersion gemäß Beispiel 1 | 12 |
Phase A
| Phenoxyethanol | 0,7 |
| Natriumhyaluronat | < 0,1 |
| Carbomer | 0,25 |
| Pemulen® TR-1 | 0,25 |
| Tetranatrium-EDTA Pulver | 0,2 |
| Natriumhydroxyd | 0,2 |
| Ascorbinsäure | < 0,1 |
| Glycerin | 3,3 |
| 1,3-Butylenglykol | 2,0 |
| Methyl Gluceth-20 | 1,8 |
| alpha-Tocopherolacetat | < 0,1 |
| Gereinigtes Wasser | qs 100 |
Phase B
| Glycerin-Tricaprat/caprylat | 5,0 |
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Pemulen® TR-1 ist ein Copolymer aus Acrylsäure und C10-C30-Alkylmethacrylat, das durch die Gesellschaft LUBRIZOL in den Handel gebracht wird.
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Phase A wird entsprechend Beispiel 2 hergestellt. Das Öl (Phase B) wird in Phase A dispergiert.
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Beispiel 4 – Erfindungsgemäße kosmetische Zusammensetzung in Form einer reichhaltigen Creme
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Die Zusammensetzung hat folgende Formel (% ausgedrückt in Gewicht der Zusammensetzung):
| Liposomen-Dispersion gemäß Beispiel 1 | 6,1 |
Phase A
| Steareth-2 Flocken (Brij® 72 Flocken) | 1,3 |
| Steareth-21 Flocken (Brij® 721 P) | 2,2 |
| Cetylalkohol 95% | 1,2 |
| Stearylalkohol | 1,2 |
| Stearinsäure | 0,4 |
| Palmitinsäure | 0,4 |
| Cetylpalmitat | 1,3 |
| Hydriertes Polyisobuten | 5,3 |
| Dicaprylyl Carbonat | 4,5 |
| Capryl-/Caprin-Triglyceride | 5,0 |
| Dimethicon | 0,2 |
| Cyclopentasiloxan | 2,1 |
| Konservierungsmittel | 0,7 |
Phase B
| Glycerin | 3,5 |
| Gereinigtes Wasser | 41 |
| Acrylate/C10-C30-Alkylacrylat-Crosspolymer | 0,5 |
Phase C
| Tetranatrium-EDTA | 0,2 |
| Natriumhydroxid | 0,1 |
| Caprylylglycol | 0,5 |
| Gereinigtes Wasser | 4,8 |
| Sorbitol | 0,4 |
| Natriumalginat | 0,2 |
| Natriumcarboxymethylcellulose | < 0,1 |
| Polyvinylalkohol | < 0,1 |
| Vitamin E, Natriumphosphat | 0,2 |
| Antioxidantien | 0,2 |
| Gereinigtes Wasser | qs 100 |
-
Die Phasen A und B werden auf 85°C getrennt erhitzt, um zwei homogene Lösungen zu erhalten.
-
Phase B wird anschließend in der öligen Phase A emulgiert.
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Die auf diese Weise erhaltene Öl-in-Wasser-Emulsion (O/W) wird schrittweise unter Rühren abgekühlt, dann werden bei 70°C die Verbindungen der Phase C zugegeben, insbesondere zur Neutralisierung der Polymere.
-
Die unter Beispiel 1 hergestellte Liposomen-Dispersion wird der O/W-Emulsion in ausreichender Menge zugegeben, damit das 4-Decyl-oxazolidin-2-on in der Endzusammensetzung zu 1 Gew.-% vorliegt.
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Die erhaltene Emulsion umfaßt mehrlagige Liposome in der kontinuierlichen wäßrigen Phase. Diese Liposome werden durch die Wirkung der die Emulsion stabilisierenden Tenside nicht zerstört.
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Beispiel 5 – Erfindungsgemäße kosmetische Zusammensetzung in Form eines konzentrierten Serums für die Nacht
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Es wird ein konzentriertes Serum nach folgender Formel (% ausgedrückt in Gewicht der Zusammensetzung) hergestellt.
| Liposomen-Dispersion gemäß Beispiel 1 | 10 |
Phase A
| Glycerin | 1,8 |
| Phenoxyethanol | 0,6 |
| Gereinigtes Wasser | 50 |
Phase B
| Glycerin | 0,3 |
| Xanthangummi | 0,3 |
| Zitronensäure, H2O | < 0,1 |
| Trinatriumcitrat, 2H2O | 0,5 |
| EDTA Pulver | 0,2 |
| Mg-Ascorbylphosphat | 3,3 |
| Speigel® 305 (SEPPIC)* | 1,5 |
| Antioxidantien, Konservierungsmittel, Duftstoffe | qs |
| Gereinigtes Wasser | qs 100% |
*Sepigel
® 305: Gemisch aus Polyacrylamid, C
13-14-Isoparaffin und Laureth-7.
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Es wird eine die Verbindungen der Phase A umfassende wäßrige Lösung hergestellt, der die Verbindungen der Phase B unter Rühren zugegeben werden.
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Die Liposomen-Dispersion wird dann unter Rühren und ohne Einschließen von Luft in die Endzusammensetzung eingebracht.
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Beispiel 6 – Untersuchung der Permeabilität der Haut
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Ziel der Untersuchung:
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Das Stratum corneum, die lipophilere Hautbarriere, ist für die hydrophilen Wirkstoffe schwer zu überwinden; daher ist es von Vorteil, sie zu vektorisieren, um deren Penetration zu begünstigen.
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Das Ziel dieser Untersuchung, die in vitro an der Haut eines ganzen gefrorenen Schweineohrs durchgeführt wird, ist die Auswertung des Vorteils, das 4-Decyl-oxazolidin-2-on einzukapseln, um die Penetration und die Verteilung innerhalb der Hautoberflächenschichten von Wirkstoffen, die ungleichmäßig verteilt sind, insbesondere aufgrund ihrer Hydrophilie, zu verbessern.
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1. Prinzip:
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Die Untersuchung hat zum Ziel, die Diffusion einer Testsubstanz, Coffein, durch die Haut eines aufgetauten Schweineohrs, das an einer Franz-Diffusionszelle angebracht ist, unter okklusiven Bedingungen auszuwerten.
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Coffein wird aufgrund seiner Hydrophilie, die es zum Passieren der Hautbarriere wenig geeignet macht, als Testsubstanz gewählt.
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Eine Franz-Diffusionszelle umfaßt zwei übereinander angeordnete Kompartimente, die durch die für die Untersuchung verwendete Membran hindurch in Verbindung stehen.
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Die als Membran verwendete Haut wird zwischen diesen beiden Kompartimenten, das Stratum corneum nach oben weisend, angeordnet. Die wäßrige Lösung oder die zu testende galenische Zusammensetzung, die Coffein enthält, wird in das obere Kompartiment in Kontakt mit der Haut eingebracht. Eine bestimmte Coffeinmenge, die in der Lösung oder Zusammensetzung gelöst ist, durchdringt die von der Haut gebildete Membran, wird anschließend im Bereich des unteren Kompartiments in einer sogenannten Aufnahmelösung aufgefangen.
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Das Entnahmegerät entnimmt in gleichmäßigen Zeitabständen eine Probe der Aufnahmelösung.
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Die Proben werden mittels HPLC quantitativ bestimmt, um die Coffeinmenge, welche die Haut passiert hat, zu bestimmen. Die Verarbeitung der Daten ermöglicht die Berechnung der Coffeinströme, der Penetrationskinetiken über 40 Stunden sowie der Absorptionsausbeuten in 24 Stunden.
-
Mittels dieser Technik werden unterschiedliche Formulierungen mit dem Ziel ausgewertet, diejenigen zu identifizieren, welche die Penetration des Coffeins in die Haut begünstigen.
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2. Parameter der Untersuchung:
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- – Getestete Produkte:
Für die Untersuchung der Hautpenetration wird eine Liposomen-Dispersion nach Beispiel 1 hergestellt, außer daß das Coffein der Phase C in einem Prozentsatz von 8,4 Gew.-% der Dispersion zugegeben wird.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, gemäß Beispiel 2 oder 3, umfassen eine Menge an Liposomen, die derart ist, daß das Coffein in der Endzusammensetzung zu 1 Gew.-% der Endzusammensetzung vorliegt.
- – Franz-Zelle „Lara Spiral”:
Expositionsfläche 3,8 cm2
Aufnahmevolumen 6,5 ml
- – Aufnahmelösung:
Phosphatpuffer 10 mmol
NaCl 120 mmol
KCl 2,7 mmol
0,1%iges Natriumazid
Tensid: 0,5%iges Tween 80®
- – Qualität der Häute:
Schweineohrenhäute, weder abgebrüht, noch tätowiert, noch gezeichnet, die in 3 cm × 3 cm große Stücke geschnitten und an der Oberfläche des unteren Kompartiments der Franz-Zellen gespannt sind.
- – Applikationsbedingungen:
Zufallsauftrag von 1 g der Formulierung, also 10 mg Coffein, auf jedes Explantat.
- – Anzahl der Replikate:
4 Franz-Zellen für die coffeinhaltigen Formulierungen.
1 Franz-Zelle für die Kontrollformulierung ohne Coffein.
- – Temperatur und Rühren:
Durchschnittliche Temperatur des auf 34,2°C temperierten Bades
Durchschnittliches Rühren mit 210 rpm
- – Entnahmegerät Gilson®
Probeninjektor 232 XL + Bediengerät + Dilutor 401C + Entnahmenadel Gilson®.
- – Standardreihe für die quantitative Bestimmung des Coffeins
- – Lösen von Coffein, zwischen 0,1 und 500 ppm, in einem Wasser/Ethanol-Gemisch (50/50).
-
3. Darstellung der Ergebnisse:
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Die aufgefangene Coffeinmenge wird in μg/ml ausgedrückt.
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Für jedes untersuchte Kompartiment wird der absorbierte Coffeinanteil anhand der applizierten Mengen und der aufgefangenen Mengen berechnet.
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Der Prozentsatz des in Abhängigkeit von der Zeit absorbierten Coffeins wird in dem unteren Kompartiment und in der Haut, durch die es diffundiert ist, bestimmt.
-
4. Vorgehensweise:
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Am Ende der 40-stündigen Untersuchung wird der nicht absorbierte Überschuß der Zusammensetzungen in dem oberen Kompartiment abgenommen und die Hautoberfläche mit der Aufnahmelösung gewaschen. Die abgenommene überschüssige Formel, die Waschflüssigkeiten und der obere Teil der Zelle werden unter Rühren für 1 Stunde in Ethanol/Wasser (50/50) getaucht, um den Wirkstoff in dem Lösungsmittel zu solubilisieren.
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Die Lösung wird in Ethanol/Wasser (50/50) 1/10 verdünnt, dann vor der quantitativen Bestimmung auf 0,45 μm filtriert.
-
Nachdem sie mit Hilfe eines Skalpells getrennt wurden, werden die Epidermis und die Dermis getrennt für 24 Stunden in eine Ethanol/Wasser-Lösung (50/50) getaucht, anschließend für einen halben Tag bewegt, um den Wirkstoff zu extrahieren.
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Die dermalen und epidermalen Suspensionen werden vor der quantitativen Bestimmung mittels HPLC für 2 Stunden gerührt und auf 0,45 μm filtriert.
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5. Ergebnisse:
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1) Löslichkeitsgrenze des Coffeins
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Um jedwedes Risiko einer Unterschätzung der kutanen Absorption zu vermeiden, werden die Durchführungsbedingungen derart festgelegt, daß die Coffeinkonzentration in der Flüssigkeit des Aufnahmekompartiments 10% der Löslichkeitsgrenzkonzentration (16 mg/ml), also 1,6 mg/ml nicht überschreitet.
-
2) Ergebnisse
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2.1) Versuch 1
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Die getesteten Zusammensetzungen sind Seren.
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Hier wird ein gemäß Beispiel 2 zubereitetes liposomenhaltiges Serum (C1) mit einer Kontrolle, bestehend aus einer wäßrigen Lösung mit 1 Gew.-% Coffein (A1), und mit dem gleichen Serum ohne Liposome, aber mit 2% 4-Decyl-oxazolidin-2-on, das in der wäßrigen Phase dispergiert ist (B1), verglichen.
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Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt (% ausgedrückt in Bezug auf die in das obere Kompartiment der Franz-Zelle eingebrachte Coffeinausgangsmenge): TABELLE 1
| | A1 (Kontrolllösung) | B1 (Kontrollserum) | C1 (erfindungsgemäßes Serum |
| 4-Decyl-oxazolidin-2-on | – | + | + |
| Liposome | – | – | + |
| | | | |
| % bei 40 Std. | 10,7 | 23,8 | 33,2 |
-
Aus Tabelle 1 geht hervor, daß die Einkapselung des 4-Decyl-oxazolidin-2-on in Liposome ermöglicht, eine Passage des Coffeins durch die Haut zu erzielen, die deutlich über der für die Kontrollformulierungen A1 und B1 gemessenen liegt.
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2.2) Versuch 2
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Die getesteten Zusammensetzungen sind Emulsionen.
-
Die ölige Phase (Phase B) ist dazu bestimmt, das 4-Decyl-oxazolidin-2-on zu solubilisieren. Die gemäß Beispiel 3 zubereitete liposomenhaltige Emulsion (B2) wird mit der gleichen Emulsion ohne Liposome, in der das 4-Decyl-oxazolidin-2-on einfach in der öligen Phase solubilisiert ist (A2), verglichen.
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Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt (% ausgedrückt in Bezug auf die in das obere Kompartiment der Franz-Zelle eingebrachte Coffeinausgangsmenge): TABELLE 2
| | A2 (Kontrolle) | B2 (erfindungsgemäße Emulsion) |
| 4-Decyl-oxazolidin-2-on | + | + |
| Liposome | – | + |
| % bei 40 Std. | 14,2 | 28,3 |
| % in der Haut (Dermis und Epidermis) | 3,5 | 3,9 |
-
Aus Tabelle 2 geht hervor, daß die Einkapselung des 4-Decyl-oxazolidin-2-on in Liposome eine Passage des Coffeins durch die Haut ermöglicht, die deutlich über der für die Kontrollzusammensetzung (A2) gemessenen liegt, bei der das 4-Decyl-oxazolidin-2-on in der dispergierten öligen Phase solubilisiert ist.
-
2.3) Versuch 3
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Es wird ein Serum gemäß Beispiel 2 zubereitet, bei dem der Gehalt an 4-Decyl-oxazolidin-2-on von 0 (Kontrolle) auf 2% geändert wird.
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Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 3 aufgeführt (% ausgedrückt in Bezug auf die in das obere Kompartiment der Franz-Zelle eingebrachte Coffeinausgangsmenge): TABELLE 3
| | Kontrolle | Serum gemäß Beispiel 2 |
| 4-Decyl-oxazolidin-2-on | – | 0,5 | 2% |
| Liposome | + | + | + |
| | | | |
| % bei 40 Std. | 18,6 | 34,5 | 42,7 |
| % in der Haut (Dermis und Epidermis) | 5,0 | 6,3 | 6,5 |
-
Der vorstehende Versuch wird unter deutlicher Verringerung der Gehalte an 4-Decyl-oxazolidin-2-on gegenüber der gleichen Kontrolle wiederholt.
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Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 4 aufgeführt (% ausgedrückt in Bezug auf die in das obere Kompartiment der Franz-Zelle eingebrachte Coffeinausgangsmenge): TABELLE 4
| | Kontrolle | Serum gemäß Beispiel 2 |
| 4-Decyl-oxazolidin-2-on | – | 0,05 | 0,1% |
| Liposome | + | + | + |
| | | | |
| % bei 40 Std. | 11,1 | 18,0 | 16,6 |
| % in der Haut (Dermis und Epidermis) | 3,9 | 4,5 | 2,6 |
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Aus den Tabellen 3 und 4 geht hervor, daß die Einkapselung des 4-Decyl-oxazolidin-2-on die Hautpenetration des Coffeins bei 4-Decyl-oxazolidin-2-on-Konzentrationen, die um einen Faktor 40 variieren können, deutlich verbessert, was für den Fachmann vollkommen unerwartet ist.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
-
- US 4960771 [0005]
- FR 2908653 [0009]
- FR 2828810 [0054]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- Foglia et al.; J. Org. Chem., 1967, 32 (1), 75–78 [0003]
- J. Colloids Interface Science, 2002, 249, 404, untersucht Tranchant et al. [0006]
- Tranchant et al. [0007]
- «Liposomes as Tools in Basic Research and Industry», Philippot J. et Schubert F., CRC Press Inc, 1995 [0021]
worin der Substituent R eine gesättigte oder ungesättigte, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 4 bis 30 Kohlenstoffatomen darstellt. 
