CN1119144C - 皮肤外用组合物 - Google Patents

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Abstract

提供经皮吸收性、美白的效果、涂敷时的外观良好的皮肤外用组合物。该皮肤外用组合物含有选自以通式(I)表示的鞣花酸系化合物及其碱金属盐中的至少一种粒子，该粒子的平均粒径在50μm以下、而且粒径在70μm的粒子占70%(重量)以上，(I)(式中，R1-R4表示氢，C1-20的烷基、C1-20的酰基、聚亚氧烷基、糖残基、R5表示氢、羟基、C1-8的烷氧基)。

Description

皮肤外用组合物
本发明是关于具有良好的皮肤美白作用的皮肤外用组合物。
关于皮肤的斑点和省斑等的色素沉积发生机理有许多不清楚之处，但一般认为，激素异常和由紫外线引起的刺激是其原因，使得黑色素过剩生成，在皮肤内异常沉积。
以预防或改善像这样的色素沉积为目的，迄今已尝试使用以过氧化氢、过氧化锌、过氧化镁等过氧化物，或者抗坏血酸，谷胱甘肤，胶态硫，各种天然物质等作为有效成分的美白化妆品。但是，这些有效成分过多，使得安全性和稳定性不充分，或者在增白方面存在问题，关于其效果还不能说一定是足够的。
另一方面，在美国等国家正使用氢醌作为皮肤脱色剂，但是，这种氢醌具有刺激性和过敏反应，从安全性方面看，作为有效成分配合到化妆品有问题。
因此，正在进行开发不伴随上述缺点、却可达到皮肤美白效果的化妆品的各种研究，目前已报导使用曲酸和曲酸衍生物的美白外用剂(特开昭53-358、特公昭56-18569、特公昭58-22151、特公昭60-9722、特公昭61-60801)，以栎精作为有效成分的化妆品(特开昭55-92305)，以栎精的脂肪酸酯作为有效成分的化妆品(特开昭58-131911)，以儿茶酸等作为有效成分的化妆品(特开昭52-44375)等。
但是，这些化妆品在实际使用中，美白成分的稳定性都还不充分，或者存在以细胞水平看到效果，而在人身上不充分发挥其效果等的问题，因而未必能十分令人满意。
因此，本发明人的首要目的是克服先前的以美白为目的的皮肤外用剂所具有的缺点，以提供皮肤美白效果良好、而且稳定性高、稳定性和增白作用等都无问题的皮肤外用剂，对此已建议鞣花酸系化合物及其碱金属盐(专利1839986号)。
本发明人进一步研究的结果表明，在化妆品和医药外用品的基剂中配合上述鞣花酸系化合物及其碱金属盐时，经皮吸收都是不充分的，在通常的外用剂中的配合浓度的效果是不充分的。
本发明的目的在于提供含有以鞣花酸系化合物及其碱金属盐的粒子作为有效成分的经皮吸收性极优良的皮肤外用组合物。
鉴于上述情况，本发明人以提高配合上述鞣花酸及其碱金属盐粒子的制剂的经皮吸收性为目的进行了反复研究，结果发现，将粒子微细化、平均粒径极小、且具有特定粒度的鞣花酸系化合物及其碱金属盐能发挥优良的效果，从而完成了本发明的。
即，按照本发明所提供的是含有选自以下述通式(I)表示的鞣花酸系化合物及其碱金属盐的至少一种粒子的皮肤外用组合物，所述皮肤外用组合物的特征在于，该粒子的平均粒径是50μm、而且径粒在70μm以下的粒子占70％(重量)以上：
〖式中，R1、R2、R3和R4表示为氢原子、1-20个碳原子的烷基、1-20个碳原子的酰基、-(CmH2m-O)n-H(但m是2或3，n是1以上的整数)表示的聚亚氧烷基，或者以下述结构式(II)表示的糖残基，它们可以相同，也可以相互不同，R5表示氢原子、羟基或1-8个碳原子的烷氧基〗。
另外，按照本发明，提供以上述粒子平均粒径是10μm以下、而且粒子径是30μm以下的粒子是70％(重量)以上为特征的皮肤外用组合物。
总的来说，在溶解粒子时，对于溶解速率，溶解量和溶解速度大致正比于表面积。
粒子状的鞣花酸系化合物及其碱金属盐在皮肤上溶解于水分和脂质中后渗透到皮肤中，发挥其效果。
因此，在本发明中，已解释清楚，通过使作为配合在皮肤外用组合物中之成分的鞣花酸系化合物及其碱金属盐的粒子微细化、进而使用特定粒度的粒子，能够发挥以下的作用效果：
(1)粒子的表面积增大，溶解度、溶解速度增大。
(2)与皮肤的接触面积增大。
(3)向皮肤的渗透速度和每单位时间的渗透量增大。
(4)经皮吸收性增大。
(5)皮肤外用组合物的长期稳定性提高。
(6)使用感良好、而且外观提高。
如果是非常微细化的物质，像这样的作用被认为是由于其粒子的表面能的影响，溶解度反比于粒径等引起的。
具体说明是本发明的皮肤外作组合物的有效成分、以上述通式(I)表示的鞣花酸系化合物及其碱金属盐。
在该通式(I)中，R1、R2、R3、R4是1-20个碳原子的烷基时，作为其具体例子可举出甲基、乙基、丙基等，尤其以甲基、乙基为佳。
另外，R1、R2、R3、R4是1-20个碳原子的酰基时，作为其具体例子可举出乙酰基、丙酰基等。
另外，R1、R2、R3、R4是-(CmH2m-O)n-H时，作为具体例子是聚氧乙烯基、聚氧丙烯基，n是1以上的整数，尤其以5-40为佳。
而且，R1、R2、R3、R4是相互相同，也可以不同的。
再者，R5是1-8个碳原子的烷氧基时，作为其具体例子可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基等，尤其以甲氧基为佳。
此外，作为这些鞣花酸系化合物的碱金属盐，例如可举钠盐和钾盐等。
作为本发明的鞣花酸系化合物，例如优选使用在上述通式(I)中的R1、R2、R3、R4和R5全都是氢原子的鞣花酸，以及R1、R2、R3和R4是氢原子、甲基或乙基，R5是氢原子、羟基或甲氧基的鞣花酸。另外，从溶解性良好的观点看，以鞣花酸的酚性羟基的一部分成为钠盐和钾盐者为佳。
上述鞣花酸系化合物及其碱金属盐，在调制皮肤作用组合物时，为了调制其亲油性和亲水油，进而上述通式(I)中的R1、R2、R3和R4中的几个也可以被从多至20个碳原子的长链烷基、至20个碳原子的长链酰基、式-(Cm-H2m-O)n-H(但m是2或3，n是1以上的整数)表示的聚亚氧烷基和以上述结构式(II)表示的糖残基中选择的任意基取代，R5也可以被多至8个碳原子的长链烷氧基取代。
作为上述鞣花酸系化合物及其碱金属盐的具体例子，可举出鞣花酸、3，4-二邻甲基鞣花酸、3，3’-二邻甲基鞣花酸、3，3’，4-三邻甲基鞣花酸、3，3’，4，4’-四邻甲基-5-甲氧基鞣花酸、3-邻乙基-4-邻甲基-5-羟基鞣花酸、Amritoside(R1：上述结构式II，R2：氢原子，R3：氢原子，R4：氢原子，R5：氢原子)等以及这些化合物的碱金属盐。
这些鞣花酸系化合物从草霉、苏木(Caesalupinia Spinosa)、桉树材、苹果、熊果、辐射松(ラジアタ松)、曼萨利塔树、石榴、橡树、Granati cortex、余甘子、乌桕叶、盐肤木、儿茶、化香树、Ternunalia chebula cortex、旱莲木、拳蓼、南紫微、山乌桕、重阳木、千屈菜、草原老鹳草、飞扬草、叶下珠、柠檬桉、大蕺(Euphorbia royieana)、番石榴、忙果、Cynips gallae tinctoriae、蒲桃籽、蒲桃皮、余甘子茎、余甘子皮、余甘子叶、龙芽草、番石榴叶、乌桕皮、紫微和老鹳草等天然物中，以下述那样的方法能容易得到(参照特公昭53-14605)。
即，利用通常的酸性亚硫酸盐法将含有鞣花酸系化合物的上述天然物质的干燥粉碎物进行蒸煮后，浸渍在氢氧化钠和碳酸钠的碱水溶液(pH10-13)中。分离浸渍液后，在浸渍液中加入硫酸和乙酸等酸将pH调整至2-8，得到以鞣花酸系化合物作为主要成分的沉淀物。用离心分离等收集该沉淀物，进而用水洗除去杂质，可以得到纯度高的鞣花酸系化合物。
在本发明的皮肤外用组合物中使用的鞣花酸系化合物，是在如上所述的天然物中广泛存在的，认为安全性极高，但为了慎重起见，当已确认安全性时，在急性毒性、皮肤刺激性、皮肤过敏反应性、变异原性等方面，尤其在实用上未看到问题，认为安全性高。
在本发明中，上述鞣花酸系化合物及其碱金属盐，任意选择一种或二种以上使用。
另外，其在皮肤外用组合物中的含量，较好是0.001-30％(重量)、最好是0.05-10％(重量)。
下面，说明在本发明的皮肤外用剂中使用的鞣花酸及其碱金属盐的粒径和粒度。
该平均粒径是50μm以下、而且粒径在70μm以下的粒子占70％(重量)以上，较好平均粒径是10μm以下，而且粒径30μm以下的粒子占70％(重量)以上。最好平均粒径是1μm以下、而且粒径3μm以下的粒子占70％(重量)以上。
为了使该鞣花酸系化合物及其碱金属盐形成上述特定的平均粒径及特定的粒度，可以使用通常使用的粉碎方法。即，若是干式，可以使用胶态磨机、球磨机、喷射式磨机等粉碎机，另外总是湿式，可以使用超声波粉碎机和高速混合器、CLEARMIX(クレアミツクス)(M.Technique Co.，Ltd(エムテクニツク株式会社)制)、MILDER(マイルダ-)(荏原制作所制)等高速剪切装置等。
下面记载使鞣花酸微细化的具体方法。
使鞣花酸在室温分散在水(水溶液)或液体的溶剂(也可以含有特定的溶质)中，用超声波、CLEARMIX、胶态磨机、MILDER等进行一定时间的粉碎处理。利用处理时间调整粒径。
例如，为了形成平均粒径在50μm以下、而且粒径70μm以下的粒子占70％(重量)以上，用胶态磨机进行1-5分钟的处理。为了形成平均粒径在10μm、而且粒径30μm以下的粒子占70(重量)以上，用超声波进行5-10分钟处理。
进而为了形成平均粒径是1μm、而且粒径在3μm以下的粒子占70％(重量)以上，用CLEARMIX进行20-30分钟的处理。该时间根据处理量也进行适当调整。
另外，利用结晶也能够使鞣花酸系化合物及其碱金属盐形成上述特定的平均粒径以及特定的粒度。即，使鞣花酸系化合物及其碱金属盐溶解在pH12-14的碱金属氢氧化物的特定浓度的水溶液中后，在以酸(可以是无机酸或有机酸的任一种，但根据处理后的关系，以硫酸为宜)将pH调整到2-8时，通过激烈搅拌，可以使鞣花酸系化合物及其碱金属盐形成上述特定的平均粒径和特定的粒度。
在本发明的皮肤外用组合物中，根据必要，在不损害本发明效果的范围内，可以配合在通常皮肤外用组合物中使用的各种成分，例如油性组分、水、表面活性剂以及保湿剂、醇、增粘剂、抗氧化剂、金属离子封锁剂、pH调节剂、防腐剂、香料、色素、紫外线吸收剂、紫外线散射剂、维生素、氨基酸等。
以下，根据实施例具体地说明本发明。
附图的简单说明
图1是表示在实施例1-3、实施例1-4、实施例1-5和比较例1-3中使用的鞣花酸钠及鞣花酸的粒度分布的曲线图。
微细的鞣花酸系化合物及其碱金属盐的制造方法
制造例1-6(超声波，CLEARMIX、胶态磨机、MILDER、高速混合器、结晶)1、超声波法
用超声波粉碎器将相对于蒸馏水浓度为2.5％的鞣花酸分散液1kg处理1分钟，得到平均粒径是60μm、70μm以下的粒子占75％(重量)的粒子。另外，同样进行，分别处理3分钟、8分钟、20分钟，各自得到平均粒径50μm、70μm以下的粒子占62％(重量)的粒子，平均粒径8μm、30μm以下的粒子占75％(重量)的粒子，平均粒径0.5μm、3μm以下的粒子占74％(重量)的粒子。2、CLEARMIX法
用CLEARMIX将相对于蒸馏水浓度为2.5％的鞣花酸钠盐分散液1kg处理0.5分钟，得到平均粒径60μm、70μm以下的粒子是75％(重量)的粒子。另外，同样进行，分别处理1分钟、3分钟、5分钟、20分钟、60分钟，各自得到平均粒径50μm、70μm以下的粒子占58％(重量)的粒子，平均粒径40μm、70μm以下的粒子占92％(重量)的粒子，平均粒径0.7μm、30μm以下的粒子占95％(重量)的粒子，平均粒径0.5μm、3μm以下的粒子占70％(重量)的粒子，平均粒径0.2μm、3μm以下的粒子是99％(重量)的粒子。3、胶态磨机法
用胶态磨机将相对于蒸馏水浓度为2.5％的3，3’-二邻甲基鞣花酸分散液1kg处理0.3分钟，得到平均粒径60μm、70μm以下的粒子占75％(重量)的粒子。另外，同样进行，分别处理0.5分钟、3分钟、40分钟，各自得到平均粒径40μm、70μm以下的粒子占67％(重量)的粒子，平均粒径8μm、30μm的粒子占75％(重量)的粒子，平均粒径0.6μm、1μm粒子占75％(重量)的粒子。4、MILDER法
用MILDER将相对于蒸馏水浓度为2.5％的鞣花酸分散液1kg处理2分钟，得到平均粒径60μm、70μm以下的粒子占75％(重量)的粒子。另外，同样进行，分别处理5分钟、10分钟、40分钟，各自得到平均粒径30μm、70μm以下的粒子占62％(重量)粒子，平均粒径9μm、30μm以下的粒子占75％(重量)粒子，平均粒径0.8μm、30μm粒子占97％(重量)的粒子。5.高速混合器法
用高速混合器将相对于蒸馏水浓度为2.5％的鞣花酸分散液1kg处理20分钟，得到平均粒度8μm、30μm的粒子占75％(重量)的粒子。6、结晶法
将20g市售的鞣花酸(东京化成工业株式会社制，平均粒径约150μm)搅拌分散在500g蒸馏水中后，加入1N的氢氧化钠水溶液500g，并溶解。用搅拌器边剧烈搅拌该溶液，边慢慢滴入6N硫酸(1ml/min)，直至pH成为2。离心分离生成的沉淀物，再用水洗净2次后，进行干燥，得到18.2g平均粒径0.2μm、而且粒径1μm以下的粒子占98％(重量)的鞣花酸。
实施例1
与药效成分的生物学利用有关的性能因素包括经皮吸收性。
在该实施例中，按照以下的方法测定各种粒径的鞣花酸系化合物及其碱金属盐在体外的经皮吸收量，进行比较并研究了由粒径不同而引起的效果提高。
即，切取豚鼠(Std：Hartley系，雄性)的背部皮肤，将其固定在经皮吸收试验用的细胞施主和受体之间。接着，用杀菌生理食盐水填满受体侧后，将细胞放入水槽中，边搅拌，边在32℃下进行培养。接着在施主侧的皮肤上添加50mg表1表示的各种组合物。再者，向各鞣花酸系化合物及其碱金属盐中均匀地混合10％的以C14示踪该化合物的放射性同位素，将其原封不动地或以表1所示的条件(在上述制造例中已详细记载)进行粉碎，使用已微粒化的鞣花酸系化合物及其碱金属盐。
此外，实施例1-3、1-4、1-5及比较例1-3中使用的鞣花酸钠和鞣花酸的粒度分布示于图1中。
在24小时的培养后，取样1ml受体液，加入3ml皮可夫罗(ピユフロ-)(PackardJapan Co.，Ltd.(パツカ-ドジヤパン社)制)，用液体闪烁计数器测定放射活性，以此来测定渗透皮肤的各种鞣花酸系化合物及其碱金属盐的量。接着充分洗净药剂的未吸收部分后，以直径1cm的穿孔采取一定面积的皮肤，用剪刀以容易溶解那样剪碎后，放入浸液测定用的小玻璃瓶中，加入2ml Soluene-350(Packard Japan Co.，Ltd.制)，在60℃加热溶解。溶解后，加入20ml Hionic-Fluor(Packard Japan Co.，Ltd.制)，用液体闪烁计数器测定皮肤内的鞣花酸系化合物及其碱金属盐的量。如以上那样进行，将测定的渗透皮肤的量和皮肤内的量合计，作为经皮吸收量，评价各种组合物中的鞣花酸系化合物及其碱金属盐的经皮吸收性。测定结果示于表1中。
再者，结果是以未处理品(粉碎前的鞣花酸系化合物及其碱金属盐)的经皮吸收量作为1，以其相对值表示。另外，组合物中的配合量以％(重量)表示。各种组合物的配方
   A成分                   使用表1中所示的成分、量及平均粒径
   1，3-丁二醇                        5.0
   丙三醇                             5.0
   乙醇                               8.0
   占吨树胶                           0.3
   蒸馏水                            余量
                                          表1
   A成分  配合量(％)    平均粒径(μm)(粒度)   粉碎方法  处理时间(分钟)    经皮吸收量的相对值
比较例1-1 鞣花酸   0.5 100     未处理     0     1
比较例1-2   0.5 60(70μm以下为75重量％)     超声波    1     1.5
比较例1-3   0.5 50(70μm以下为62重量％)     超声波    2     1.8
实施例1-1   0.5 8(30μm以下为75重量％)     超声波    8     5
实施例1-2   0.5 0.5(3μm以下为74重量％)     超声波    20     10
比较例1-4 鞣花酸钠盐   0.3 60     未处理    0     1
比较例1-5   0.3 60(70μm以下为75重量％)   CLEARMIX    0.5     1.8
比较例1-6   0.3 50(70μm以下为58重量％)   CLEARMIX    1     2.5
实施例1-3   0.3 40(70μm以下为92重量％)   CLEARMIX    3     3
实施例1-4   0.3 0.7(30μm以下为95重量％)   CLEARMIX    5     7
实施例1-5   0.3 0.5(3μm以下为70重量％)   CLEARMIX    20     10
实施例1-6   0.3 0.2(3μm以下为99重量％)   CLEARMIX    60     15
比较例1-7 3，3’-二邻甲基鞣花酸   0.2 80     未处理    0     1
比较例1-8   0.2 60(70μm以下为75重量％)   胶态磨机    0.3     1.5
比较例1-9   0.2 40(70μm以下为57重量％)   胶态磨机    0.5     2.7
实施例1-7   0.2 8(30μm以下为75重量％)   胶态磨机    3     5
实施例1-8   0.2 0.6(1μm以下为75重量％)   胶态磨机    40     8
比较例1-10 鞣花酸   3.0 120     未处理    0     1
比较例1-11   3.0 60(70μm以下为75重量％)   MILDER    2     1.8
比较例1-12   3.0 30(70μm以下为62重量％)   MILDER    5     2.8
实施例1-9   3.0 9(30μm以下为75重量％)   MILDER    10     4
实施例1-10   3.0 0.8(30μm以下为97重量％)   MILDER    40     5
从表1的结果可知，通过使平均粒径达到50μm以下、粒径70μm以下粒子占70％(重量)以上的鞣花酸系化合物及其碱金属盐的经皮吸收性，进而使平均粒径达到10μm以下、粒径30μm以下的粒子占70％(重量)以上的鞣花酸系化合物及其碱金属盐的经皮吸收性，再有平均粒径1μm、3μm以下的粒子占70％(重量)以上的鞣花酸系化合物及其碱金属盐的经皮吸收性大大改善。
实施例2
将表2所示的油相成分和水相成分在70℃分别溶解后，边搅拌溶液，边混合而乳化，冷却到室温，调制成表2所示的乳油。配合量以％(重量)表示。
                              表2
    成分         实施例                     比较例
   2-1    2-2    2-1    2-2    2-3    2-4
鞣花酸(CLEARMIX粉碎处理：3分钟，平均粒径40μm，70μm以下为92重量％)     0.3     -     -     -      -     -
鞣花酸(超声波处理：3分钟，平均粒径50μm，70μm以下为62重量％) - - - - 0.3 -
鞣花酸(未处理，平均粒径100μm)     -     -     0.3     -      -     -
鞣花酸钠(MILDER处理：40分钟，平均粒径0.8μm，30μm以下为97重量％)     -     1.0     -     -      -     -
鞣花酸钾(未处理，平均粒径80μm)     -     -     -     1.0      -     -
羊毛脂     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0
单硬脂酸脱水山梨醇酯     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0
单棕榈酸聚氧乙烯山梨醇酯     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0     2.0
蜜蜡     5.0     5.0     5.0     5.0     5.0     5.0
鲨烯    10.0    10.0    10.0    10.0    10.0    10.0
液体石蜡    15.0    15.0    15.0    15.0    15.0    15.0
丙二醇     3.0     3.0     3.0     3.0     3.0     3.0
对甲氧基桂皮酸(2-乙基己)酯     0.8     0.8     0.8     0.8     0.8     0.8
4-叔丁基-4’-甲氧基苯甲酰基甲烷     0.3     0.3     0.3     0.3     0.3     0.3
二丙二醇     7 0     7.0     7.0     7.0     7.0     7.0
对羟苯甲酸甲酯     0.2     0.2     0.2     0.2     0.2     0.2
蒸馏水                               余量
按照下述那样评价如此调制的乳油的有效性。
即，将有色豚鼠(每组6只)的背部剪毛，1日1次、4日照射1/2MED量的UV-B(紫外线)，使色素沉积后，在约4cm2范围，1日1次、4周每日涂敷0.25g乳油，用色差计测定皮肤颜色的变化，求出L值(亮度)。该L值越大，表示皮肤越白。另外，关于涂敷时的外观，按以下的方法和标准进行评价。结果示于表3中。
在10cm×10cm(100cm2)黑粗面厚纸上涂敷0.08g乳油，使其广泛延展，断定在表面上是否观察到鞣花酸或鞣花酸钾的粒子。
完全未看到粒子：O
少许看到粒子：△
显著看到粒子：X
                         表3
   L值(n＝6的平均值) 涂覆时的外观
    试验前     试验后
    实施例     2-12-2     35.535.5     49.048.5 ○○
比较例     2-12-2     35.735.8     41.540.9 ××
    2-32-4     35.635.5     38.536.1 △-
从表3的结果可知，鞣花酸及其碱金属盐的平均粒径达到50μm以下、而且粒径70μm以下的粒子占92％(重量)的本发明品，与未处理的和粉碎不充分的比较例相比，在有色豚鼠上已形成的色素沉积的退色中看到效果，显示明显的美白效果。
另外，本发明品与比较例相比，涂敷时的外观是良好的。实施例3
在70℃将表4所示的油相成分和水相成分分别加热熔融后，进行混合乳化，边冷却，边在中途加入香料，再冷却到室温，调制成乳液。配合量以％(重量)表示。
                           表4
                成分  实施例3  比较例3-1  比较例3-2
鞣花酸(CLEARMIX粉碎处理：20分钟，平均粒径0.5μm，3μm以下为70重量％)     1.0     -     -
鞣花酸(胶态磨机粉碎处理：0.5分钟，平均粒径40μm，70μm以下为62重量％) - 1.0 -
鞣花酸(未处理，平均粒径120μm)      -     -     1.0
鲨烯     5.0     5.0     5.0
棕榈酸异丙酯     2.0     2.0     2.0
十八醇十六醇混合物     1.2     1.2     1.2
单硬脂酸甘油酯     1.3     1.3     1.3
单硬脂酸聚乙二醇酯     1.5     1.5     1.5
丙二醇     5.0     5.0     5.0
羧乙烯聚合物     0.1     0.1     0.1
三异丙醇胺     0.1     0.1     0.1
甘草酸硬脂酰酯     0.2     0.2     0.2
乙酸生育酚     0.2     0.2     0.2
对羟苯甲酸甲酯     0.2     0.2     0.2
蒸馏水   余量   余量   余量
香料   微量   微量   微量
按照下述那样评价如此调制成的乳液的有效性。
即，在有色素斑(斑点)的15名男女的色素斑部位上，1日2次、5周涂敷本发明制品和比较例制品后，在5周后调查美白效果。结果示于表5中。
按照下述的判定基准进行美白效果评价。
显著有效：色素沉积几乎不明显。
有效：色素沉积变得非常薄。
稍微有效：色素沉积稍变薄。
无效：无变化。
另外，与实施例2相同地也评价涂敷时的外观。
                               表5
  调查结果                 美白效果  涂覆时的外观
显著有效   有效 稍微有效   无效
实施例3     5     5     4     1     ○
比较例3-1     0     54     7     3     △
比较例3-2     0     6     5     ×
从表5的结果可知，是本发明制品的鞣花酸的平均粒径是0.5μm、而且粒径是5μm以下的粒子占70％(重量)以上的乳液，与未处理和处理不充分的比较例相比，美白效果显著优良。再者，上述本发明的乳液即使在5周的使用中及使用后，也未看到皮肤状态的异常。
另外，本发明的制品与比较例相比，涂敷的外观是良好的。
实施例4
混合表6所示的成分，调制成美容液。配合量以％(重量)表示。
                           表6
                 成分   实施例4   比较例4
鞣花酸钠盐(超声波粉碎处理：8分钟，平均粒径8μm，30μm以下为75重量％)鞣花酸(处理pH5，未处理，平均粒径100μm)     1.5-     -1.5
丙三醇乙醇羧乙烯聚合物三乙醇胺蒸馏水     4.08.00.20.12余量     4.08.00.20.12余量
与实施例3相同地(但试验周期是6周)评价是如此调制成的本发明制品的美容液的有效性，另外，与实施例2相同地分别评价涂敷时的外观。结果示于表7中。
                            表7
 调查结果                  美白效果 涂覆时的外观
显著有效    有效  稍微有效   无效
  实施例4     5     5     4     1     ○
  比较例4     1     3     6     5     ×
从表7的结果可知，本发明制品的鞣花酸钠的平均粒径是8μm、粒径30μm以下的粒子占75％(重量)以上的美容液，与未处理的比较例相比，美白效果明显优良。
另外，即使上述本发明的美容液在6周的使用中及使用后，也未看到皮肤状态的异常。
此外，本发明制品涂敷时的外观比比较例良好。
实施例5
混合表8所示的成分，调制成表8所示的美容化妆品剂。配合量以％(重量)表示。另外，使用以以下所示的结晶方法调制成的鞣花酸。鞣花酸的调制方法
在500g蒸馏水中搅拌分散20g市售的鞣花酸(东京化成工业株式会社制，平均粒径约150μm)，然后加入500g的1N氢氧化钠水溶液，并进行溶解。边用搅拌器激烈搅拌该溶液，边滴入6N硫酸(1ml/min)，直至pH达到2。离心分离生成的沉淀物，再用水进行2次洗净后，进行干燥，得到平均粒径0.2μm、而且粒径1μm以下的粒子占98％(重量)的鞣花酸18.2g。
                             表8
               成分   实施例5    比较例5
  乙醇相部分乙醇聚乙烯醇丙三醇对羟苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸丁酯甘草酸二钾 10.015.02.50.150.050.2 10.015.02.50.150.050.2
水相部分鞣花酸(结晶处理，平均粒径0.2，1以下为98重量％)鞣花酸(未处理，平均粒径150) 0.2- -0.2
羧甲基纤维素钠POE(15)油醚蒸馏水香料     3.01.0余量适量     3.01.0余量适量
按照下述那样评价如此调制成的美容化妆品剂的有效性。
即，将有色素斑(斑点)的10名男女的色素斑部位、在中心以3日1次地涂敷，调查6个月后的美白效果。美白效果的评价按照实施例3进行。与实施例2相同地评价涂敷时的外观。结果示于表9中。
                                表9
调查结果                 美白效果 涂覆时的外观
显著有效   有效 稍微有效   无效
  实施例5     1     4     4     1     ○
  比较例5     0     2     3     5     ×
从表9的结果可知，本发明制品的鞣花酸系组合物的平均粒径是0.2μm、而且粒径是1μm以下的粒子占98％(重量)的美容液，与未处理的比较例相比，美白效果明显优良。
再者，上述本发明的化妆品即使在6个月的使用中及使用后，也未看到皮肤状态的异常。
另外，与比较例相比，涂敷时的外观是良好的。
发明的效果
本发明的皮肤外用剂，作为美白剂使用有用的鞣花酸系化合物及其碱金属盐的粒子，而且由于使用的是平均粒径在50μm以下、且粒径70μm以下的粒子占70％(重量)以上的粒子，是经皮吸收性极良好的美白效果高的组合物。
而且，作为该粒子，在使用平均粒径10μm以下、粒径30μm以下的粒子占70％(重量)以上的粒子时，更提高上述作用效果，作为该粒子，在使用平均粒径1μm以下、粒径3μm以下的粒子占70％(重量)以上的粒子时，更进一步提高上述作用效果。
另外，本发明的皮肤外用组合物，涂敷时的外观是极良好的。
配合上述本发明的鞣花酸系化合物及其碱金属盐的皮肤外用组合物，作为水溶液、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水-油二层系、水-油-粉末三层系等广泛范围的基剂是有用的，其用途也能以各种形态广泛适用于乳油、乳液、化妆水、美容液、色料剂等基础化妆品、口红、粉底等化妆用化妆品，胶体剂、软膏等医药品和医药外用品等。

Claims (8)

1、皮肤外用组合物，其特征在于，该组合物含有选自以下述通式(I)表示的鞣花酸系化合物及其碱金属盐中的至少一种粒子，该粒子的平均粒径在50μm以下、而且粒径在70μm以下的粒子占70重量％以上，式中，R1、R2、R3和R4表示氢原子、1-20个碳原子的烷基、1-20个碳原子的酰基、-(CmH2m-O)n-H表示的聚亚氧烷基，但m是2或3，n是1以上的整数，或者以下述结构式(II)表示的糖残基，它们可以相同，也可以相互不同，
Figure C9711501700022
R5表示氢原子、羟基或1-8个碳原子的烷氧基；以及
至少一种选自于以下组中的醇：乙醇、丙二醇、二丙二醇、甘油和聚乙烯醇。
2、权利要求1所述的皮肤外用组合物，其特征在于，上述粒子的平均粒径为10μm、而且粒径在30μm以下的粒子占70重量％以上。
3、权利要求1所述的皮肤外用组合物，其还包括水。
4、权利要求1所述的皮肤外用组合物，其特征在于，所述粒子占组合物总重量的0.001-30重量％。
5、权利要求4所述的皮肤外用组合物，其还包括作为组合物绝大部分的水。
6、权利要求1所述的皮肤外用组合物，其特征在于，所述粒子占组合物总重量的0.05-10重量％。
7、权利要求6所述的皮肤外用组合物，其还包括作为组合物绝大部分的水。
8、权利要求1所述的皮肤外用组合物，其特征在于，所述粒子是鞣花酸及其碱金属盐。
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