CN103169626A - 外用组合物的稳定化方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种外用组合物中的成分的稳定化方法，其中，在外用组合物中添加离子交换树脂。作为离子交换树脂，如果使用阳离子交换树脂，则能够使由于选自由含氨基的化合物以及胺组成的组中的化合物的存在而变得不稳定的化合物稳定化。作为这样的化合物，可以列举醌等具有羰基的化合物。

Description

外用组合物的稳定化方法

技术领域

本发明涉及作为化妆品或准药品使用的外用组合物以及外用组合物的稳定化方法。

背景技术

吡咯并喹啉醌(以下，有时简称为“PQQ”)，在植物、动物、微生物等生物界中广泛存在，作为能量获得所需要的氧化还原的辅酶发挥作用。

已知PQQ具有许多生理活性，期待作为医药品、准药品、化妆品、营养补充剂的有效成分使用。作为这样的生理活性，已知有除去活性氧和自由基的作用、促进细胞增殖的作用、紫外线吸收作用、促进神经生长因子产生的作用、脑功能改善作用、生发作用、颜色改善作用、抑制黑色素产生以及美白作用、线粒体活化作用、抗疲劳作用等。

另外，也已知来自豆科植物的成分具有各种生理活性。例如，专利文献1公开了豆科四棱豆(Psophocarpus)属植物的提取物具有促进胶原蛋白产生的作用以及促进透明质酸产生的作用。另外，专利文献2公开了大豆粉水解物具有改善皮肤弹力的作用。

但是，报道了PQQ容易与氨基酸、肽以及蛋白质等含氨基的物质反应，在其结构内形成咪唑骨架而成为咪唑并吡咯喹啉(imidazolopyrroloquinoline)化合物(非专利文献1、2)。因此，在并用PQQ与含氨基的物质的外用组合物中，也有时由于PQQ的含量的降低而导致各种效果无法如期待那样发挥。另外，除了PQQ的含量降低之外，还存在外观变化的问题。例如，将PQQ与来自豆科植物的蛋白质分解物质并用时，随着时间推移组合物从粉色向黄色变色。

为了解决该问题，也可以考虑使用二液型容器，但二液型容器成本高，因此，期望能够以一液型容器制品化的技术。

另外，不限于PQQ，在外用组合物中同时含有含羰基的化合物和含氨基的化合物的情况下，该含羰基的化合物容易发生分解、变质。

专利文献1：日本特开2010-24222号

专利文献2：日本特开2004-75572号

非专利文献1：Characterization of imidazopyrroloquinoline compoundssynthesized from coenzyme PQQ and various amino acids.,BioFactors vol.5No.2,P75-81,1995/1996

非专利文献2：Adduct formation of pyrroloquinoline quinone and aminoacids.,BioFactors vol.1No.3,P215-254,1988

发明内容

本发明的第一课题在于提供能够使外用组合物中的成分稳定化的简单的方法。

另外，本发明的第二课题在于，提供尽管含有含氨基的化合物和/或胺，PQQ或其药学上或生理学上可接受的盐(以下，有时简称为“盐”)的稳定性也良好的外用组合物。

本发明人为了解决上述课题反复进行了研究，结果发现，通过使外用组合物含有离子交换树脂，能够有效地抑制成分的含量降低和组合物的外观变化。特别是发现，通过使含有PQQ或其盐、和选自由含氨基的化合物以及胺组成的组中的化合物的外用组合物进一步含有阳离子交换树脂，能够有效地抑制PQQ或其盐的含量降低、和由PQQ或其盐的变色等引起的组合物的外观变化。

本发明是基于上述见解而完成的，提供以下的稳定化方法以及外用组合物。

项1.一种外用组合物中的成分的稳定化方法，其中，在外用组合物中添加离子交换树脂。

项2.如项1所述的方法，其中，离子交换树脂为阳离子交换树脂，并且被稳定化的成分是由于选自由含氨基的化合物以及胺组成的组中的化合物的存在而变得不稳定的化合物。

项3.如项2所述的方法，其中，由于选自由含氨基的化合物以及胺组成的组中的化合物的存在而变得不稳定的化合物是具有羰基的化合物。

项4.如项3所述的方法，其中，具有羰基的化合物为选自由醌、酮、内酯、内酰胺、醛、糖类、抗坏血酸、以及它们的药学上或生理学上可接受的盐、它们的药学上或生理学上可接受的酯、或者它们的药学上或生理学上可接受的醚组成的组中的化合物。

项5.如项2～4中任一项所述的方法，其中，外用组合物还包含选自由含氨基的化合物以及胺组成的组中的至少一种化合物。

项6.如项5所述的方法，其中，选自由含氨基的化合物以及胺组成的组中的化合物为维生素B族、羟乙基尿素、胶原蛋白衍生物、氨基酸、肽或者蛋白质。

项7.如项2～6中任一项所述的方法，其中，阳离子交换树脂含有磺酸基或磺酸基的药学上或生理学上可接受的盐。

项8.如项1～7中任一项所述的方法，其中，离子交换树脂的平均粒径为30μm以下。

项9.如项1～8中任一项所述的方法，其中，离子交换树脂的添加量相对于添加离子交换树脂后的外用组合物的总量为0.001～10重量%。

项9-1.如项1～9中任一项所述的方法，其中，被稳定化的成分的含量相对于添加离子交换树脂后的外用组合物的总量为0.00001~20重量%。

项9-2.如项1~9以及项9-1中任一项所述的方法，其中，有可能损害其他成分的稳定性的化合物的含量相对于添加离子交换树脂后的外用组合物的总量为0.0001~10重量%。

项10.一种外用组合物，其包含：

(A)PQQ或其药学上或生理学上可接受的盐；

(B)选自由分子中具有氨基的化合物以及胺组成的组中的至少一种化合物；以及

(C)阳离子交换树脂。

项11.如项10所述的外用组合物，其中，选自由分子中具有氨基的化合物以及胺组成的组中的化合物为维生素B族、羟乙基尿素、胶原蛋白衍生物、氨基酸、肽或者蛋白质。

项12.如项10或11所述的外用组合物，其中，阳离子交换树脂含有磺酸基或磺酸基的药学上或生理学上可接受的盐。

项13.如项10～12中任一项所述的外用组合物，其中，离子交换树脂的平均粒径为30μm以下。

项14.如项10～13中任一项所述的外用组合物，其中，阳离子交换树脂的含量相对于组合物的总量为0.001～10重量%。

项14-1.如项10~14中任一项所述的外用组合物，其中，PQQ或其药学上或生理学上可接受的盐的含量相对于外用组合物的总量为0.00001~20重量%。

项14-2.如项10~14以及项14-1中任一项所述的外用组合物，其中，选自由分子中具有氨基的化合物以及胺组成的组中的至少一种化合物的含量相对于外用组合物的总量为0.0001~10重量%。

发明效果

根据本发明方法，通过使外用组合物含有离子交换树脂，能够稳定地保持由于阳离子性物质或阴离子性物质的存在而变得不稳定的成分。由此，能够抑制成分的含量降低和由成分的变质引起的组合物的外观变化。这样，根据本发明方法，能够用广泛使用的材料简单地使广泛的外用组合物稳定化。

附图说明

图1是表示作为阳离子交换树脂的聚苯乙烯磺酸钠的市售品抑制大豆肽存在下的PQQ2Na的经时的含量降低的图。

图2是表示作为阳离子交换树脂的聚苯乙烯磺酸钠的浆料抑制大豆肽存在下的PQQ2Na的经时的含量降低的图。

图3是表示作为阳离子交换树脂的聚苯乙烯磺酸钠的市售品抑制凝霜中在大豆肽存在下的PQQ2Na的经时的含量降低的图。

具体实施方式

以下，对本发明详细地进行说明。

(I)稳定化方法

本发明方法是在外用组合物中添加离子交换树脂的外用组合物中的成分的稳定化方法。

离子交换树脂

离子交换树脂是在具有三维的网眼结构的高分子母体中引入官能团(离子交换基团)的合成树脂。在离子交换树脂中，具有：官能团显示酸性的阳离子交换树脂以及官能团显示碱性的阴离子交换树脂，进而，根据所引入的离子交换基团的种类，分为强酸性阳离子交换树脂、弱酸性阳离子交换树脂、强碱性阴离子交换树脂、弱碱性阴离子交换树脂等。另外，作为离子交换树脂，还可以列举对重金属离子等特定的离子具有选择吸附性的螯合树脂。

离子交换树脂可以根据外用组合物中包含的成分进行选择。在外用组合物中含有能生成阳离子的化合物的情况下，可以使用阳离子交换树脂，在外用组合物中含有能生成阴离子的化合物的情况下，可以使用阴离子交换树脂。

离子交换树脂可以使用市售品，也可以通过沉淀聚合和悬浮聚合等公知的方法合成使用。

<阳离子交换树脂>

作为强酸性阳离子交换树脂，例如可以列举：以苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、酚醛树脂等作为基体、具有磺酸基(例如，磺酸钠基)作为离子交换基团的阳离子交换树脂。这些例如以アンバ一ライト64、アンバ一ライト69、アンバ一ライト88、アンバ一ライトIR120B、アンバ一ライトIR124、アンバ一ライト200CT、アンバ一ライト252、ダウエツクス(以上，陶氏化学公司)、Muromac(室町化学公司)、ダイヤイオンSK-1A、ダイヤイオンFMK-10(以上，三菱化学公司)、フレキサンII(阿克苏诺贝尔公司)、Flexan130、Flexan500(以上，National Starch and Chemical公司)等的商品名进行市售。

另外，作为弱酸性阳离子交换树脂，可以列举例如：以丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯与二乙烯基苯的共聚物等作为基体、具有羧基、膦酸基等作为离子交换基团的阳离子交换树脂。这些例如以アンバ一ライトFPC3500、アンバ一ライトIRC76(以上，陶氏化学公司)、ダイヤイオンWK-11、ダイヤイオンWK-40L(以上，三菱化学公司)的商品名进行市售。

其中，在成分的稳定化效果大的方面，优选强酸性阳离子交换树脂，更优选具有磺酸基或磺酸基的药学上或生理学上可接受的盐(特别是磺酸钠基)的阳离子交换树脂，进一步优选聚苯乙烯磺酸钠。聚苯乙烯磺酸钠由下述结构式表示，具有不规则混杂的复杂的立体结构。

<阴离子交换树脂>

作为强碱性阴离子交换树脂，可以列举例如：以苯乙烯-二乙烯基苯共聚物等作为基体(即，考来烯胺型)、具有季铵基或叔胺基、例如三甲基铵基、二甲基乙醇氨基、β-羟乙基二甲基铵基等作为离子交换基团的阴离子交换树脂等。这些例如以アンバ一ライトIRA400J、アンバ一ライトIRA402BL、アンバ一ライトIRA404J、アンバ一ライトIRA900J、アンバ一ライトIRA904、アンバ一ライトIRA458RF、アンバ一ライトIRA958、アンバ一ライトIRA410J、アンバ一ライトIRA411、アンバ一ライトIRA910CT(以上，陶氏化学公司)、ダイヤイオンSA-10A、ダイヤイオンSA-12A、ダイヤイオンSA-11A、ダイヤイオンSA-20A、ダイヤイオンSA-21A(以上，三菱化学公司)的商品名进行市售。

另外，作为弱碱性阴离子交换树脂，可以列举例如：以苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯与二乙烯基苯的共聚物等作为基体、具有伯胺基或仲胺基作为离子交换基团的阴离子交换树脂。这些例如以アンバ一ライトIRA478RF、アンバ一ライトIRA67、アンバ一ライトIRA96SB、アンバ一ライトIRA98、アンバ一ライトXE583(以上，陶氏化学公司)、ダイヤイオンWA10、ダイヤイオンWA20、ダイヤイオンWA30(以上，三菱化学公司)的商品名进行市售。

其中，在成分的稳定化效果大的方面，优选强碱性阴离子交换树脂，更优选为具有三甲基铵基或二甲基乙醇氨基的阴离子交换树脂。

<螯合树脂>

作为螯合树脂，市售有选择性吸附铬离子、汞离子、铟离子、铜离子、铅离子、氟离子等的树脂，因此可以任意使用。

<平均粒径>

离子交换树脂的平均粒径优选为30μm以下，更优选为20μm以下，进一步优选为10μm以下。另外，最大粒径优选为50μm以下，更优选为30μm以下。如果在上述范围内，则作为外用组合物使用时，不存在粗糙的异物感，得到良好的使用感。

另外，离子交换树脂的平均粒径，优选为0.01μm以上，更优选为0.1μm以上。另外，最大粒径优选为1μm以上，更优选为10μm以上。如果在上述范围内，则在外用组合物中添加离子交换树脂时，可以避免离子交换树脂飞起而导致制造者吸入或污染制造环境等制剂化过程中的原料的处理性降低。

本发明中，离子交换树脂的平均粒径以及最大粒径是通过激光衍射散射法测定的值，具体而言，是通过在实施例的项目中记载的方法测定的值。

对于这样的粒径的离子交换树脂而言，可以直接使用市售品，也可以通过气流粉碎机、锤式粉碎机、球磨机、销棒粉碎机等公知的粉碎装置进行粉碎而得到。另外，通过沉淀聚合或悬浮聚合等合成离子交换树脂，此时，通过控制原料的配合比率、反应温度、搅拌速度、聚合时间等，可以得到上述范围的粒径。

<使用量>

离子交换树脂的使用量，相对于添加离子交换树脂后的外用组合物的总量优选为0.001重量%以上，更优选为0.01重量%以上，进一步优选为0.1重量%以上。如果在上述范围内，则能够充分得到成分稳定化效果。

另外，离子交换树脂的使用量，相对于添加离子交换树脂后的外用组合物的总量，优选为10重量%以下，更优选为5重量%以下，进一步优选为2重量%以下。如果在上述范围内，则外用组合物中不会出现糊感。

离子交换树脂的使用量，相对于添加离子交换树脂后的外用组合物的总量，优选为约0.001重量%~约10重量%，更优选约0.01重量%~约5重量%，进一步优选约0.1重量%~约2重量%。

被稳定化的化合物

<含有阳离子交换树脂的情况>

本发明的外用组合物含有阳离子交换树脂的情况下，能够使由于阳离子的存在而发生分解、变质、或与阳离子形成键的化合物稳定化。例如，能够使由于氨基和/或胺的存在而发生分解、变质、或与它们形成键的化合物稳定化。作为这样的化合物，可以列举例如：具有羰基、磺酰基的化合物。

作为具有羰基的化合物，可以列举：醌、酮、内酯、内酰胺、醛、糖类、抗坏血酸、它们的药学上或生理学上可接受的盐、或它们的药学上或生理学上可接受的酯或醚等衍生物等。作为药学上或生理学上可接受的盐，可以列举：钠盐、钾盐这样的碱金属盐；钙盐、镁盐这样的碱土金属盐。

醌通常由苯环衍生，是具有两个酮结构的环状有机化合物的总称，也包括七元环结构的化合物等非苯类的醌。

作为醌，可以列举：吡咯并喹啉醌(PQQ)、氢醌、萘醌、作为萘醌类的甲基萘醌(维生素K1)、叶绿醌(维生素K2)、甲萘氢醌二磷酸钠(维生素K4)、质体醌、深红醌、泛醌、蒽醌、茜素、醌蛋白等。

酮是具有与二个烃基键合的羰基的化合物的总称，由通式R-CO-R'(式中，R以及R'表示烃基)表示。在同一分子内具有两个酮的羰基的二酮化合物也包括在酮中。

作为酮，可以列举：链状饱和酮(尿素、羟乙基尿素、丙酮、乙基甲基酮、二乙基酮、甲基丙基酮、异丁基甲基酮等)、链状不饱和酮(甲基乙烯基酮、异丙叉丙酮等)、环状酮(环戊酮、环己酮、环丁酮、环十五烷酮等)、芳香族酮(苯乙酮、苯丙酮、二苯甲酮等)、二酮(丁二酮、乙酰丙酮、苯偶酰等)等。

内酯是在环内包含-C(=O)-O-的杂环式化合物，是在同一分子内-COOH与-OH形成酯的分子内环状酯。内酯可以为α内酯、β内酯、γ内酯、δ内酯等中的任意一种。作为内酯，可以列举：葡糖酸内酯、巯基丁内酯、白芒花籽油-δ-内酯等。

内酰胺是在环内包含-C(=O)-NR-(式中，R表示氢原子或任意的基团)的杂环式化合物，是在同一分子内-COOH与-NH₂形成酰胺的分子内环状酰胺。内酰胺可以为α内酰胺、β内酰胺、γ内酰胺、δ内酰胺等中的任意一种。作为内酰胺，可以列举聚乙烯基己内酰胺等。

醛是分子内具有羰基碳上取代有一个氢原子的结构的有机化合物的总称。由羰基和在其碳原子上键合的氢原子以及任意的基团(-R)构成，因此由通式R-CHO表示。将任意的基团(-R)称为醛基。

作为醛，可以列举：对甲基苯基乙醛、乙醛、苯甲醛等。

作为糖类，可以列举：葡萄糖、果糖、乳糖、黏多糖、低聚果糖、海藻低聚糖等。

被稳定化的成分优选为具有羰基的化合物，其中，优选醌，更优选PQQ或其盐。PQQ或其盐在动物、植物、细菌等多种生物体内存在，因此可以从各种生物中提取。另外，PQQ或其盐能够购入市售品。在PQQ的盐中，优选钠盐、钾盐、钙盐以及镁盐。

<含有阴离子交换树脂的情况>

另外，本发明的外用组合物含有阴离子交换树脂的情况下，能够使由于阴离子的存在而发生分解、变质、或与阴离子形成键的化合物稳定化。例如，能够使由于羧基、磺基的存在而发生分解、变质、或与它们形成键的化合物稳定化。作为这样的化合物，可以列举含氨基的化合物、胺等。具体而言，可以列举氨基酸、肽、蛋白质等。

被稳定化的成分的使用量，只要是发挥该成分本来的作用或药效的量即可，没有限定。例如，相对于添加离子交换树脂后的外用组合物的总量为0.00001重量%以上即可，其中，也可以设为0.001重量%以上。另外，相对于添加离子交换树脂后的外用组合物的总量为20重量%以下即可，其中，也可以设为5重量%以下。另外，相对于添加离子交换树脂后的外用组合物的总量约0.00001~20重量%即可，其中，也可以设为约0.001~5重量%。

有可能损害其他成分的稳定性的化合物

<使用阳离子交换树脂的情况>

在使用阳离子交换树脂的情况下，外用组合物可以包含作为有可能损害其他成分的稳定性的化合物的、在外用组合物的pH下能够具有阳离子的化合物，例如含氨基的化合物、胺等。作为含有氨基的化合物，可以列举氨基酸、肽、蛋白质等。

含有氨基的化合物

(a)氨基酸

对于氨基酸而言，如果在氨基酸的分子中存在的氨基和/或胺在外用组合物中形成正电荷，则能够使其键合于阳离子交换树脂。例如，如果氨基酸的等电点为外用组合物的pH值以下，和/或外用组合物的pH小于氨基的解离常数(pKa值)，则氨基酸的分子中的氨基和/或胺形成正电荷，因此能够得到本发明的效果。

本发明的外用组合物的pH通常可以为约4~约8、优选为约5~约7。作为在这样的pH下能够具有阳离子的氨基酸，可以列举：分子中具有两个以上氨基的碱性氨基酸(赖氨酸、精氨酸、组氨酸等)、分子中具有一个氨基的中性氨基酸(丙氨酸、胱氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸等)、酸性氨基酸(天冬氨酸、谷氨酸等)等。其中，优选中性氨基酸、碱性氨基酸，进一步优选碱性氨基酸。

(b)肽

对于肽而言，如果肽的分子中存在的氨基和/或胺在外用组合物中形成正电荷，则能够使其键合于阳离子交换树脂。

肽的正电荷依赖于外用组合物的pH。因此，通过降低外用组合物的pH以使肽的分子中存在的氨基和/或胺带正电荷，能够使其键合于阳离子交换树脂。例如，对于中性的肽而言，通过使外用组合物为弱酸性或酸性，能够得到本发明的效果。

肽可以无限制地使用化妆品、准药品中配合的天然或合成的公知的肽。作为这样的肽，可以列举例如：豆科植物蛋白质水解物；丝蛋白分解物；珍珠蛋白质分解物；胶原蛋白水解物(水溶性胶原蛋白)、低分子胶原蛋白、胶原蛋白肽、水解胶原蛋白、缺端胶原蛋白、琥珀酰缺端胶原蛋白等胶原蛋白衍生物；(精氨酸/赖氨酸)多肽等多肽类；寡肽-6、十肽-2、四肽-21、三肽-3、二氨基羟基丁酸、棕榈酰二肽-5二氨基丁酰羟基苏氨酸、棕榈酰三肽-5、六肽-2、六肽-3、六肽-9、七肽-8、乙酸己酰二肽-3正亮氨酸等寡肽类；二肽-4、二乙酸二肽二氨基丁酰基苯偶酰胺、棕榈酰二肽-5等二肽类等。

其中，优选为：豆科植物蛋白质水解物；丝蛋白分解物；珍珠蛋白质分解物；胶原蛋白水解物(水溶性胶原蛋白)、低分子胶原蛋白、胶原蛋白肽、水解胶原蛋白等胶原蛋白衍生物；寡肽-6、十肽-2、四肽-21、三肽-3、二氨基羟基丁酸、棕榈酰二肽-5二氨基丁酰羟基苏氨酸、棕榈酰三肽-5、六肽-2、六肽-3、六肽-9、七肽-8、乙酸己酰二肽-3正亮氨酸等寡肽类；二肽-4、二乙酸二肽二氨基丁酰基苯偶酰胺、棕榈酰二肽-的寡肽类，更优选为：豆科植物蛋白质水解物；胶原蛋白水解物(水溶性胶原蛋白)、低分子胶原蛋白、胶原蛋白肽、水解胶原蛋白等胶原蛋白衍生物；寡肽-6、十肽-2、四肽-21、三肽-3、二氨基羟基丁酸、棕榈酰二肽-5二氨基丁酰羟基苏氨酸、棕榈酰三肽-5、六肽-2、六肽-3、六肽-9、七肽-8、乙酸己酰二肽-3正亮氨酸等寡肽类。

以下，对豆科植物蛋白质水解物详细进行说明。

在豆科植物蛋白质水解物中，除了豆科植物(Leguminosase)整体的蛋白水解物之外，还包含根、根茎、叶、种子以及茎、它们的破损物或粉碎物等的蛋白质水解物。其中，优选为种子蛋白质的水解物。另外，蛋白质可以为总蛋白，也可以为部分蛋白质。

分解可以通过酸、碱、或酶等进行。其中，在上述本发明的效果变显著、并且能够安全地进行处理的方面，优选为酶水解物，更优选为蛋白酶水解物。

作为蛋白酶，可以列举：丝氨酸蛋白酶、嗜热菌蛋白酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、胰岛素、糜蛋白酶、胰酶、スブリチン等。蛋白酶可以仅使用一种，也可以组合使用两种以上。其中，在显著显示上述本发明的效果的方面，优选为嗜热菌蛋白酶。

嗜热菌蛋白酶(EC3.4.24.4)是耐热菌Bacillus thermoproteolytics产生的耐热性蛋白酶，由大和化成公司等市售。已知：嗜热菌蛋白酶通常切断具有大侧链的疏水性氨基酸残基(例如，异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苯基丙氨酸、蛋氨酸、丙氨酸等)的氨基侧的肽键。

作为豆科植物，可以列举：海滨山黧豆(L.japonicus)、香豌豆(L.odoratus)等山黧豆属植物(Lathyrus)；豌豆(P.sativum)等豌豆属植物(Pisum)；窄叶野碗豆(箭舌豌豆、V.angustifolia)、蚕豆(Vicia faba)、野豌豆(V.hirsuta)、四籽野豌豆(V.tetrasperma)、阿尔泰野豌豆(Vicia cracca)、毛筴苕子(Viciadasycarpa)、歪头菜(Vicia unijuga)等蚕豆属植物(Vicia)；大豆(Glycine maxsubsp.max)、野大豆(Glycine max subsp.soja)等大豆属植物、马棘等木蓝属植物。

其中，优选为山黧豆属植物(Lathyrus)、豌豆属植物(Pisum)、大豆属植物、木蓝属植物，其中，优选为海滨山黧豆(L.japonicus)、豌豆(P.sativum)、大豆(Glycine max subsp.max)、野大豆(Glycine max subsp.soja)、马棘(Indigofera pseudotinctoria))，更优选为海滨山黧豆、豌豆、大豆、野大豆。

以下，对大豆肽进行详细说明。本发明中，大豆肽为大豆属植物的肽。其中，优选为大豆肽。

关于部位，优选使用大豆属植物的种子。关于种子，除了种子整体之外，还包括脱皮大豆种子、脱脂大豆种子、由种子整体得到的雪花菜(豆腐渣)等。

用蛋白酶分解大豆蛋白质时的反应条件，设定为该蛋白酶的最佳条件即可。关于蛋白酶的最佳条件，本领域技术人员可以基于技术常识适当选择。例如，在使用市售的蛋白酶的情况下，可以采用其使用说明书中记载的条件。作为具体例，可以列举如下方式：在水等溶剂中以大豆蛋白质浓度达到通常约0.1%~约30%(w/v)、优选约1%~约10%(w/v)的方式混悬大豆蛋白质或包含大豆蛋白质的原料，在该混悬液中以达到通常约0.001%~约3%(w/v)、优选约0.01%~约0.125%(w/v)的方式加入蛋白酶，进行水解反应。反应时间可以设定为通常约30℃~约80℃、优选约40℃~约70℃、更优选约50℃~约60℃。另外，反应时间可以设定为通常约2~约30小时、优选约3~约24小时、更优选约10~约20小时、进一步优选约12~约18小时。反应液的pH优选为所使用的蛋白酶的最佳pH附近，例如，使用嗜热菌蛋白酶时的pH优选为约7~8.5。

大豆肽由日清奥利友公司、ADM远东公司、昭和产业公司、不二制油公司等市售。

肽的峰值平均分子量，优选约300以上，更优选约400以上，进一步优选约500以上。另外，肽的重均分子量，优选约10000以下，更优选约5000以下，进一步优选约3000以下。如果在上述范围内，则从皮肤的浸透性或吸收性良好。

本发明中，肽的峰值平均分子量，是通过凝胶渗透色谱(GPC)法测定的值，具体而言，是通过实施例中记载的方法测定的值。

(c)蛋白质

对于蛋白质而言，如果蛋白质的分子中存在的氨基和/或胺在外用组合物中形成正电荷，则能够使其键合于阳离子交换树脂。

蛋白质的正电荷依赖于外用组合物的pH。因此，通过降低外用组合物的pH以使蛋白质的分子中存在的氨基和/或胺带正电荷，能够使其键合于阳离子交换树脂。例如，对于中性的蛋白质而言，通过使外用组合物为弱酸性、或酸性，能够得到本发明的效果。

蛋白质可以无限制地使用化妆品、准药品中配合的天然或合成的公知的蛋白质。作为这样的蛋白质，例如可以列举：大豆、小麦、燕麦、米糠、大麦、杏仁、芝麻、欧亚槭叶、豌豆、玉米等植物性蛋白质；乳蛋白质、乳清蛋白、ゲリジウムプルクルム蛋白质(Gelidium Pulchrum Protein)、珍珠母蛋白质、胶原蛋白、角蛋白、明胶等动物性蛋白质等。另外，也可以使用将植物性蛋白质、动物性蛋白质水解而得到的蛋白质以及蛋白质衍生物。作为蛋白质衍生物，可以列举：胶原蛋白水解物(水溶性胶原蛋白)、低分子胶原蛋白、胶原蛋白肽、水解胶原蛋白等胶原蛋白衍生物。

含有胺的化合物

(d)胺

对于胺而言，如果胺的分子中存在的氨基和/或胺在外用组合物中形成正电荷，则能够使其键合于阳离子交换树脂。

作为胺，可以列举：硫胺素、核黄素、烟酸、烟酰胺、泛酸、泛醇、生物素、氰钴胺素等维生素B族、羟乙基尿素、尿素、三甲基胺、三乙基胺、三乙醇胺、二乙醇胺、单乙醇胺、吡啶盐。其中，优选为维生素B族、羟乙基尿素、尿素、三甲基胺、三乙基胺、三乙醇胺，更优选维生素B族、羟乙基尿素。

使用阳离子交换树脂时有可能损害其他成分的稳定性的化合物，优选为：维生素B族；羟乙基尿素；三乙醇胺；豆科植物蛋白质水解物；胶原蛋白水解物(水溶性胶原蛋白)、低分子胶原蛋白、胶原蛋白肽、水解胶原蛋白等胶原蛋白衍生物；氨基酸；肽。

<使用阴离子交换树脂的情况>

对于与阴离子交换树脂键合的氨基酸、肽以及蛋白质而言，在外用组合物中，如果分子中存在的羧基成为负电荷，则能够使其键合于阴离子交换树脂。

氨基酸、肽以及蛋白质的负电荷依赖于外用组合物的pH。因此，通过提高外用组合物的pH以使分子中具有的羧基带负电荷，能够使其键合于阴离子交换树脂。例如，对于中性的氨基酸、肽以及蛋白质而言，通过使外用组合物为弱碱性或碱性，能够得到本发明的效果。

在使用阴离子交换树脂的情况下，外用组合物可以含有作为有可能损害其他成分的稳定性的化合物的、在外用组合物的pH下能够具有阴离子的化合物，例如含有羧基、磺基的成分。

作为含有羧基的成分，可以列举：氨基酸、肽、蛋白质等。另外，作为含有磺基的成分，可以列举：磺酸、氨基磺酸、磺胺剂(偶氮磺胺、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺地索辛、磺胺醋酰、磺胺多辛、磺胺、磺胺索嘧啶、磺胺异

唑、磺胺甲唑等)等。其中，优选为磺酸、氨基磺酸，更优选为磺酸。

有可能损害其他成分的稳定性的化合物的含量，通常，只要是能发挥该化合物本来的作用或药效的量即可，没有限定。相对于添加离子交换树脂后的外用组合物的总量例如设定为0.0001重量%以上即可，其中，也可以为0.01重量%以上。另外，相对于添加离子交换树脂后的外用组合物的总量例如设定为10重量%以下即可，其中，也可以为5重量%以下。另外，相对于添加离子交换树脂后的外用组合物的总量例如设定为约0.0001重量%~约10重量%即可，其中，也可以设定为约0.01重量%~约5重量%。

成分的比率

对于离子交换树脂相对于有可能损害其他成分的稳定性的化合物的含量的比率(有可能损害其他成分的稳定性的成分的含量:离子交换树脂的含量)而言，与有可能损害其他成分的稳定性的成分相比，离子交换树脂的重量更多即可。

被稳定化的化合物与有可能损害稳定性的化合物的使用比率根据各化合物的种类而不同。

基质或载体

本发明方法中，在不损害本发明的效果的范围内，外用组合物可以包含化妆品和准药品中使用的公知的基质或载体。

基质或载体可以单独使用一种，或者也可以组合使用两种以上。

作为基质或载体，可以列举：石蜡、液体石蜡、角鲨烷、白蜡、凝胶化烃(液体石腊和聚乙烯的复合软膏基质(Plastibase)等)、地蜡、纯地蜡、凡士林、硬脂、微晶蜡、α-烯烃低聚物、轻质液体石蜡这样的烃；正十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、硬脂酸、二十二烷酸、异硬脂酸这样的脂肪酸；三(2-乙基己酸)甘油酯(三辛酸甘油酯)、三(辛酸/癸酸)甘油酯这样的三脂肪酸甘油酯；十六醇、硬脂醇、二十二醇这样的高级醇；甲基聚硅氧烷、高聚合甲基聚硅氧烷、二甲基硅氧烷-甲基(聚氧乙烯)硅氧烷-甲基(聚氧丙烯)硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷-甲基(聚氧乙烯)硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷-甲基(聚氧丙烯)硅氧烷共聚物、聚氧乙烯-甲基聚硅氧烷共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯-甲基聚硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷-甲基十六烷氧基硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷-甲基十八烷氧基硅氧烷共聚物、丙烯酸烷基酯共聚物甲基聚硅氧烷酯、交联型甲基聚硅氧烷、交联型甲基苯基聚硅氧烷、交联型聚醚改性有机硅、交联型烷基聚醚改性有机硅、交联型烷基改性有机硅、十甲基环五硅氧烷、乙基三硅氧烷、甲基聚三甲基硅氧烷、甲基硅氧烷网状聚合物、聚氧乙烯-甲基聚硅氧烷共聚物、甲基氢聚硅氧烷、三乙氧基甲硅烷基乙基聚二甲基硅烷氧基乙基己基聚二甲基硅氧烷、二甲基聚硅氧烷这样的硅油；乙二醇单乙酸酯、乙二醇二乙酸酯、三乙二醇二乙酸酯、己二醇二乙酸酯以及2-甲基-2-丙烯-1,1-二醇二乙酸酯这样的二醇乙酸酯；三乙二醇二戊酸酯、2,2,4-三甲基-1,3-戊烷二醇单异丁酸酯、2,2,4-三甲基-1,3-戊烷二醇二异丁酸酯这样的二醇酯；乙二醇二丙烯酸酯、二乙二醇二丙烯酸酯、丙二醇单丙烯酸酯、2,2-二甲基-丙二醇二丙烯酸酯以及1,3-丁二醇二丙烯酸酯这样的二醇丙烯酸酯；乙二醇二硝酸酯、二乙二醇二硝酸酯、三乙二醇二硝酸酯以及丙二醇二硝酸酯这样的二醇二硝酸酯；2,2′-[1,4-苯撑二氧]二乙醇；乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素这样的纤维素衍生物；聚乙烯基吡咯烷酮；角叉菜胶；聚乙烯基丁酸酯；聚乙二醇；二氧六环；聚丁二醇己二酸酯；十四烷酸异丙酯、十四烷酸辛基十二烷酯、十六烷酸异丙酯、十六烷酸十六烷酯、异壬酸异壬酯、季戊四醇四(2-乙基己酸)酯这样的酯类；糊精、麦芽糊精这样的多糖类；乙醇、异丙醇这样的低级醇；乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单丙基醚、二乙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚、二乙二醇单丙基醚、二乙二醇单丁基醚、丙二醇单乙基醚、丙二醇单丙基醚、二丙二醇单乙基醚、二丙二醇单丙基醚这样的二醇醚；水等水系基质等。

其中，优选为烃(特别是α-烯烃低聚物、角鲨烷、轻质液体石蜡、液体石蜡)、三脂肪酸甘油酯(特别是三(2-乙基己酸)甘油酯、三(辛酸/癸酸)甘油酯)、高级醇(特别是十六醇、硬脂醇、二十二醇)、硅油(特别是甲基聚硅氧烷、丙烯酸烷基酯共聚物甲基聚硅氧烷酯、交联型甲基聚硅氧烷、十甲基环五硅氧烷、乙基三硅氧烷、甲基聚三甲基硅氧烷、甲基硅氧烷网状聚合物、聚氧乙烯-甲基聚硅氧烷共聚物、甲基氢聚硅氧烷、三乙氧基甲硅烷基乙基聚二甲基硅烷氧基乙基己基聚二甲基硅氧烷、二甲基聚硅氧烷)、酯类(特别是异壬酸异壬酯、季戊四醇四2-乙基己酸酯)、多糖类(特别是糊精、麦芽糊精)、二醇醚(特别是二乙二醇单乙基醚)、水。

添加剂

本发明方法中，在不损害本发明的效果的范围内，可以在外用组合物中添加化妆品和准药品中添加的公知的添加剂、例如增稠剂、表面活性剂、保存剂、pH调节剂、螯合剂、稳定化剂、刺激减轻剂、防腐剂、着色剂、分散剂、香料、珠光赋予剂等。

添加剂可以单独使用一种，或者也可以组合使用两种以上。

作为增稠剂，例如可以列举：甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素这样的纤维素类增稠剂、瓜尔豆胶、槐豆胶、角叉菜胶、黄原胶这样的增稠多糖类、右旋糖酐、聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、羧基乙烯基聚合物、丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物、葡聚糖脂肪酸酯、果胶、(丙烯酸羟乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠)共聚物、二硬脂二甲铵锂蒙脱石、(丙烯酰基二甲基牛磺酸铵/乙烯基吡咯烷酮)共聚物、二硬脂酸聚乙二醇酯、三异硬脂酸乙二醇酯、聚氧乙烯(20)甲基糖酐三异硬脂酸酯、聚乙二醇(polyethyleneglycol)、膨润土、藻酸、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、聚乙二醇(macrogol)、软骨素硫酸钠、透明质酸以及它们的盐、透明质酸衍生物以及它们的盐等水溶性高分子。

其中，特别是在使用感变好的方面，优选为甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素这样的纤维素类增稠剂、瓜尔豆胶、槐豆胶、角叉菜胶、黄原胶这样的增稠多糖类、右旋糖酐、聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、羧基乙烯基聚合物、丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物、葡聚糖脂肪酸酯、果胶、(丙烯酸羟乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠)共聚物、二硬脂二甲铵锂蒙脱石、(丙烯酰基二甲基牛磺酸铵/乙烯基吡咯烷酮)共聚物，更优选为甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、黄原胶、丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物、(丙烯酸羟乙酯/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠)共聚物、(丙烯酰基二甲基牛磺酸铵/乙烯基吡咯烷酮)共聚物。

作为表面活性剂，可以列举例如：脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇五-2-乙基己酸二甘油酯、脱水山梨糖醇四-2-乙基己酸二甘油酯这样的脱水山梨糖醇脂肪酸酯类；单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油苹果酸酯这样的甘油脂肪酸酯类；单硬脂酸聚甘油酯、单异硬脂酸聚甘油酯、二异硬脂酸聚甘油酯这样的聚甘油脂肪酸酯类；单硬脂酸丙二醇酯这样的丙二醇脂肪酸酯类；聚氧乙烯氢化蓖麻油40(HCO-40)、聚氧乙烯氢化蓖麻油50(HCO-50)、聚氧乙烯氢化蓖麻油60(HCO-60)、聚氧乙烯氢化蓖麻油80等氢化蓖麻油衍生物；聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯(聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(聚山梨醇酯60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇异硬脂酸酯这样的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类；聚氧乙烯单椰子油脂肪酸甘油酯；甘油烷基醚；烷基糖酐；聚氧乙烯十六烷基醚这样的聚氧亚烷基烷基醚；硬脂胺、油胺这样的胺类；聚氧乙烯-甲基聚硅氧烷共聚物、月桂基PEG-9聚二甲基硅烷氧基乙基二甲基硅油、PEG-9聚二甲基硅烷氧基乙基二甲基硅油这样的有机硅类表面活性剂等。

其中，优选为甘油脂肪酸脂类(特别是单硬脂酸甘油酯)、聚甘油脂肪酸酯类(特别是单硬脂酸聚甘油酯)、氢化蓖麻油衍生物(特别是聚氧乙烯氢化蓖麻油50(HCO-50)、聚氧乙烯氢化蓖麻油60(HCO-60))、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类(特别是聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇异硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(聚山梨醇酯60))、聚氧亚烷基烷基醚(特别是聚氧乙烯十六烷基醚)、有机硅类表面活性剂(特别是聚氧乙烯-甲基聚硅氧烷共聚物、月桂基PEG-9聚二甲基硅烷氧基乙基二甲基硅油、PEG-9聚二甲基硅烷氧基乙基二甲基硅油)。

作为保存剂、防腐剂，可以列举：苯甲酸、苯甲酸钠、脱氢乙酸、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇等。其中，优选为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇。

作为pH调节剂，可以列举：无机酸(盐酸、硫酸、磷酸、多磷酸、硼酸等)、有机酸(乳酸、乙酸、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、琥珀酸钠、草酸、葡萄糖酸、富马酸、丙酸、乙酸、天冬氨酸、ε-氨基己酸、谷氨酸、氨基乙磺酸等)、葡糖酸内酯、乙酸铵、无机碱(碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁等)、有机碱(单乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、赖氨酸等)等。其中，优选为琥珀酸、琥珀酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、三乙醇胺、氢氧化钾、氢氧化钠。

作为螯合剂，可以列举：乙二胺四乙酸(依地酸)、乙二胺四乙酸盐(钠盐(依地酸钠：日本药局方、EDTA-2Na等)、钾盐等)、肌醇六磷酸、葡萄糖酸、多磷酸、偏磷酸等。其中，优选为依地酸钠。

作为稳定化剂，可以列举：聚丙烯酸钠、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚等。

作为刺激减轻剂，可以列举：甘草提取物、藻酸钠、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱等。

作为着色剂，可以列举：无机颜料、天然色素等。

作为珠光赋予剂，可以列举：二硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸乙二醇酯、二硬脂酸三乙二醇酯等。其中，优选为二硬脂酸乙二醇酯。

其他活性成分

本发明方法中，在不损害本发明的效果的范围内，可以在外用组合物中配合抗氧化成分、防老化成分、抗炎症成分、美白成分、角质柔软成分、细胞赋活成分、维生素类、血液循环促进活性成分、保湿成分、具有DNA损伤的预防和/或修复作用的成分、紫外线吸收成分、紫外线散射成分、清洗成分、抗菌成分、收敛成分等能够在化妆品和准药品中添加的其他活性成分。

其他活性成分可以单独使用一种，或者也可以组合使用两种以上。

作为抗氧化成分，可以列举：植物(例如，葡萄、人参、紫草科植物等)来源的成分；原花色素、生育酚及其衍生物、抗坏血酸及其衍生物、橘皮苷、葡萄糖基橘皮苷、麦角硫因、亚硫酸氢钠、异抗坏血酸及其盐、类黄酮、谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽-S-转移酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、硫氧还蛋白、牛磺酸、硫代牛磺酸、亚牛磺酸等。其中，优选为葡萄种子提取物、葡萄叶提取物、人参提取物、紫草科植物叶提取物、原花色素、生育酚及其衍生物(特别是δ-生育酚、α-生育酚)、抗坏血酸及其衍生物(特别是抗坏血酸、抗坏血酸磷酸酯钠、抗坏血酸磷酸酯镁、抗坏血酸四异棕榈酸酯(抗坏血酸四(2-己基癸酸)酯))、橘皮苷、葡萄糖基橘皮苷、麦角硫因。

作为防老化成分，可以列举：水解大豆蛋白质、类维生素A(视黄醇及其衍生物、视黄酸、视黄醛等)、潘氨酸、激动素、乌索酸、姜黄提取物、鞘氨醇衍生物、硅、硅酸、N-甲基-L-丝氨酸、甲瓦龙酸内酯等。其中，优选为卤虫提取物、水解大豆蛋白质、视黄醇、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯。

作为抗炎症成分，可以列举：植物(例如，紫草科植物)来源的成分；尿囊素、炉甘石、甘草酸或其衍生物、甘草次酸或其衍生物、氧化锌、愈创蓝油烃、盐酸吡哆醇、薄荷醇、樟脑、松节油、吲哚美辛、水杨酸或其衍生物等。其中，优选为紫草科植物叶提取物、尿囊素、甘草酸二钾、甘草次酸十八酯。

作为美白成分，例如可以列举：熊果苷；对苯二酚；曲酸；鞣花酸；肌醇六磷酸；地衣酚(orcinol，オルシノ一ル)；洋甘菊ET；抗坏血酸或其衍生物；维生素E或其衍生物；泛酸或其衍生物；凝血酸等具有美白作用的植物成分(例如，植物提取物或精油)。其中，优选为熊果苷、对苯二酚、曲酸、抗坏血酸、抗坏血酸磷酸酯钠、抗坏血酸磷酸酯镁、抗坏血酸四异棕榈酸酯(抗坏血酸四(2-己基癸酸)酯)、凝血酸。

作为角质柔软成分，可以列举：羊毛脂、尿素、肌醇六磷酸、乳酸、乳酸盐、二醇酸、水杨酸、苹果酸、柠檬酸等。其中，优选为乳酸、乳酸钠、二醇酸、水杨酸、肌醇六磷酸。

作为细胞赋活成分，可以列举：植物(例如，越桔)来源的成分；γ-氨基丁酸、ε-氨基己酸等氨基酸类；视黄醇及其衍生物、硫胺素、核黄素、盐酸吡哆醇、泛酸类等维生素类；二醇酸、乳酸等α-羟基酸类；鞣酸、类黄酮、皂角苷、尿囊素、感光素301号等。其中，优选为越桔叶提取物、视黄醇、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯。

作为维生素类，可以列举：视黄醇、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯等视黄醇衍生物、视黄醛、视黄酸、视黄酸甲酯、视黄酸乙酯、视黄酸视黄醇酯、d-δ-生育酚视黄醇酯、α-生育酚视黄醇酯、β-生育酚视黄醇酯等维生素A类；β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、δ-胡萝卜素、番茄红素、玉米黄质、隐黄质、海胆酮等原维生素A类；δ-生育酚、α-生育酚、β-生育酚、琥珀酸dl-α-生育酚、琥珀酸dl-α-生育酚钙、δ-生育酚、烟酸生育酚等维生素E类；核黄素、黄素单核苷酸、黄素腺嘌呤二核苷酸、核黄素丁酸酯、核黄素四丁酸酯、核黄素5’-磷酸酯钠、核黄素四烟酸酯等维生素B2类；烟酸甲酯、烟酸、烟酸酰胺等烟酸类；抗坏血酸硬脂酸酯、L-抗坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸四异棕榈酸酯(抗坏血酸四(2-己基癸酸)酯)、抗坏血酸、抗坏血酸钠、脱氢抗坏血酸、抗坏血酸磷酸酯钠、抗坏血酸磷酸酯镁、抗坏血酸葡糖苷等维生素C类；甲基橘皮苷、钙化醇、胆钙化醇等维生素D类；叶绿醌、金合欢醌等维生素K类；二苯甲酰硫胺素、二苯甲酰硫胺素盐酸盐、硫胺素盐酸盐、硫胺素十六烷基盐酸盐、硫胺素硫氰酸盐、硫胺素月桂基盐酸盐、硫胺素硝酸盐、硫胺素单磷酸盐、硫胺素赖氨酸盐、硫胺素三磷酸盐、硫胺素单磷酸酯磷酸盐、硫胺素单磷酸酯、硫胺素二磷酸酯、硫胺素二磷酸酯盐酸盐、硫胺素三磷酸酯、硫胺素三磷酸酯单磷酸盐等维生素B1类；盐酸吡哆醇、乙酸吡哆醇、盐酸吡哆醛、5’-磷酸吡哆醛、盐酸吡哆胺等维生素B6类；氰钴胺素、羟钴胺素、脱氧腺苷钴胺素等维生素B12类；叶酸、蝶酰谷氨酸等叶酸类；泛酸、泛酸钙、右旋泛酰醇(泛酰醇)、D-泛酰巯基乙胺、D-泛硫乙胺、辅酶A、泛酸醇乙基醚等泛酸类；生物素、生物胞素等生物素类；以及肉毒碱、阿魏酸、α-硫辛酸、乳清酸、γ-谷维素等维生素样活性因子等。

其中，优选为视黄醇、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯等维生素A类；抗坏血酸、抗坏血酸磷酸酯钠、抗坏血酸磷酸酯镁、抗坏血酸四异棕榈酸酯(抗坏血酸四(2-己基癸酸)酯)等维生素C类；δ-生育酚、烟酸生育酚等维生素E类；烟酸酰胺等烟酸类。

作为血液循环促进活性成分，可以列举：植物(例如，人参、明日叶、山金车、银杏树、茴香、延龄草、水芹、甘菊、罗马甘菊、胡萝卜、龙胆、牛蒡、大米、山楂、香菇、英国山楂、刺柏、川芎、当药、百里香、丁香、陈皮、当归、桃仁、桧树、胡萝卜、蒜、假叶树、葡萄、牡丹、七叶树、蜜蜂花、香橙、薏苡仁、迷迭香、玫瑰果、陈皮、当归、桧树、桃、杏、胡桃、玉米)来源的成分；烟酸生育酚、葡萄糖基橘皮苷、橘皮苷。其中，优选为人参提取物、烟酸生育酚、葡萄糖基橘皮苷、橘皮苷。

作为保湿成分，可以列举：植物(例如，白茅)来源的成分；丙氨酸、丝氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、甘氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、葡萄糖胺、茶氨酸这样的氨基酸及其衍生物；胶原蛋白、明胶、弹性蛋白这样的蛋白质或肽、其水解物；甘油、1,3-丁二醇、丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、双甘油等多元醇；山梨糖醇这样的糖醇；卵磷脂、氢化卵磷脂这样的磷脂质；透明质酸、透明质酸钠、乙酰基透明质酸、乙酰基透明质酸钠、肝素、软骨素这样的黏多糖；乳酸、吡咯烷酮羧酸钠、尿素这样的来自NMF的成分；聚谷氨酸；MPC聚合物(例如，LIPIDURE(注册商标)等)等具有磷脂质极性基团的聚合物；聚氧丙烯甲基葡糖苷；三甲基甘氨酸(甜菜碱)；羟乙基尿素；丙烯酸-丙烯酰胺-氯化二甲基二烯丙基铵共聚物；山梨糖醇等。其中，优选为白茅根提取物、水解胶原蛋白、水解弹性蛋白、MPC聚合物甘油、1,3-丁二醇、聚乙二醇、二丙二醇、双甘油、聚氧丙烯甲基葡糖苷、三甲基甘氨酸(甜菜碱)、羟乙基尿素、丙烯酸-丙烯酰胺-氯化二甲基二烯丙基铵共聚物、氢化卵磷脂、透明质酸、透明质酸钠、乙酰基透明质酸、乙酰基透明质酸钠、山梨糖醇。

作为具有DNA损伤的预防和/或修复作用的成分，可以列举：动物(例如，卤虫)来源的成分；植物(例如，绒毛钩藤)来源的成分；DNA、DNA盐、RNA、RNA盐等核酸成分。其中，优选为卤虫提取物、DNA-Na。

作为紫外线吸收成分，可以列举：对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、2-[4-(二乙基氨基)-2-羟基苯甲酰]苯甲酸己酯、2,4,6-三[4-(2-乙基己氧羰基)苯胺基]-1,3,5-三嗪、二甲氧基苯亚甲基氧代咪唑啉丙酸2-乙基己酯、2,4-双[{4-(2-乙基己氧基)-2-羟基}-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪等。其中，优选为对甲氧基肉桂酸2-乙基己酯、2-[4-(二乙基氨基)-2-羟基苯甲酰]苯甲酸己酯、2,4,6-三[4-(2-乙基己氧羰基)苯胺基]-1,3,5-三嗪。

作为紫外线散射成分，可以列举：氧化锌、氧化钛、氧化铁、氧化铈、氧化锆、硅酸钛、硅酸锌、无水硅酸、硅酸铈、含水硅酸等无机化合物、或者将这些无机化合物用含水硅酸、氢氧化铝、云母或滑石等的无机粉体包覆、或与聚酰胺、聚乙烯、聚酯、聚苯乙烯、尼龙等的树脂粉体复合化而成的物质、进一步用硅油或脂肪酸铝盐等进行处理后的物质等。其中，优选为氧化锌、氧化钛、氧化铁等无机化合物、将这些无机化合物用氢氧化铝、含水硅酸、云母或滑石等的无机粉体或硅油包覆而成的物质。

作为清洗成分，可以列举：聚氧烷撑烷基(或烯基)醚硫酸盐、烷基(或烯基)硫酸盐、高级脂肪酸盐、醚碳酸盐、酰胺醚碳酸盐、烷基磷酸酯盐、N-酰基氨基酸盐、聚氧烷撑脂肪酸酰胺醚硫酸盐、酰基化羟乙磺酸盐、酰基化タウレ一ト(taurate)等阴离子表面活性剂；氧化胺、甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、烷基糖类、聚氧烷撑烷基醚、脂肪酸烷醇酰胺、聚氧烷撑氢化蓖麻油等非离子表面活性剂；可以加成环氧烷烃的、具有直链或支链的长链烷基的单或二长链烷基季铵盐等阳离子表面活性剂；羧基甜菜碱、磺基甜菜碱、咪唑啉甜菜碱、酰胺甜菜碱等两性表面活性剂。

其中，优选为阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂。阴离子表面活性剂中，优选为高级脂肪酸盐(特别是十六烷酸、十二烷酸、十四烷酸、硬脂酸等高级脂肪酸的盐)、N-酰基氨基酸盐(特别是N-月桂酰基天冬氨酸钠、氢氧化钾/N-椰子油脂肪酸酰基谷氨酸钾、椰子油脂肪酸酰基甘氨酸钠、肉豆蔻酰基谷氨酸)。非离子表面活性剂中，优选为脂肪酸烷醇酰胺(特别是椰子油脂肪酸二乙醇酰胺、椰子油脂肪酸单乙醇酰胺)、氧化胺(特别是椰子油烷基二甲基氧化胺、月桂基二甲基氧化胺)。两性表面活性剂中，优选为咪唑啉甜菜碱(特别是2-烷基-N-羧甲基-N-羟乙基咪唑甜菜碱、N-椰子油脂肪酸酰基-N-羧基甲氧基乙基-N-羧甲基乙二胺二钠)。

作为抗菌成分，可以列举：双氯苯双胍己烷、水杨酸、苯扎氯铵、利凡诺、乙醇、苄索氯铵、甲酚、葡萄糖酸及其衍生物、聚维酮碘、碘化钾、碘、异丙基甲基苯酚、三氯卡班、三氯生、感光素101号、感光素201号、对羟基苯甲酸酯、苯氧乙醇、1,2-戊烷二醇、盐酸烷基二氨基甘氨酸等。其中，优选为苯扎氯铵、苄索氯铵、葡萄糖酸及其衍生物、异丙基甲基苯酚、三氯卡班、三氯生、感光素101号、感光素201号、对羟基苯甲酸酯、苯氧乙醇、1,2-戊烷二醇、盐酸烷基二氨基甘氨酸，更优选为苯扎氯铵、葡萄糖酸及其衍生物、苄索氯铵、异丙基甲基苯酚。

作为收敛成分，可以列举：明矾、氯化羟铝、氯化铝、尿囊素铝盐、硫酸锌、硫酸铝钾等金属盐；鞣酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸等有机酸。其中，优选为明矾、氯化羟铝、氯化铝、尿囊素铝盐、硫酸铝钾、鞣酸。

本发明方法中的外用组合物，可以根据常规方法通过将各成分进行混合搅拌来制备。

制剂形式

本发明方法中，外用组合物的形式没有特别限定，可以采用作为化妆品或准药品的形式公知的形式。作为这样的公知的形式，可以列举例如：溶液剂、混悬剂、乳剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂、搽剂、洗剂、气溶胶剂、粉剂、糊剂、使无纺布等片材上浸渗药液而成的片材剂、唇膏这样的棒状剂等。其中，在使用感良好的方面，优选为溶液剂、混悬剂、乳剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂，更优选为溶液剂、乳剂、霜剂、凝胶剂、洗剂。

另外，化妆品组合物的具体的用途没有特别限定，可以列举：化妆水、乳液、乳霜、美容液、防晒用化妆品、面膜、护手霜、身体乳液、身体乳霜这样的基础化妆品；洁面乳、卸妆水、沐浴液、洗发水、护发素这样的清洗用化妆品；粉底霜、隔离霜、唇膏、口红、腮红这样的彩妆化妆品；入浴剂等。

(II)外用组合物

本发明的外用组合物，包含：

(A)PQQ或其药学上或生理学上可接受的盐；

(B)选自由分子中具有氨基的化合物以及胺组成的组中的至少一种化合物；以及

(C)阳离子交换树脂。

本发明的外用组合物，通过包含阳离子交换树脂，PQQ或其盐的分解或变质得以抑制。因此，组合物中的PQQ或其盐的含量降低受到抑制，能够长期维持PQQ或其盐的作用。此外，伴随PQQ或其盐的分解或变质的组合物的外观变化受到抑制。

PQQ或其盐((A)成分)的含量，相对于组合物的总量优选为0.00001重量%以上，更优选0.0001重量%以上，进一步优选0.001重量%以上。如果在上述范围内，则能够充分得到PQQ或其盐的作用。

另外，(A)成分的含量，相对于组合物的总量优选为1重量%以下，更优选0.3重量%以下，进一步优选0.1重量%以下。如果在上述范围内，则在制剂中的溶解性良好。

(A)成分的含量，相对于组合物的总量优选为约0.00001重量%~约1重量%，更优选约0.0001重量%~约0.3重量%，进一步优选约0.001重量%~约0.1重量%。

分子中具有氨基的化合物和/或胺((B)成分)的含量，相对于组合物的总量优选为0.0001重量%以上，更优选0.005重量%以上，进一步优选0.001重量%以上。如果在上述范围内，则通常能够充分得到其作用。

另外，(B)成分的含量，相对于组合物优选为5重量%以下，更优选1重量%以下，进一步优选0.5重量%以下。如果在上述范围内，则(B)成分的溶解性良好，能够使其在制剂中均匀地混合。特别是在分子中具有氨基的化合物和/或胺为肽时，如果在上述范围内，则能够抑制外用组合物发出肽的气味，并且能够抑制外用组合物中的肽的沉淀。

(B)成分的含量，相对于组合物的总量优选为约0.0001重量%~约5重量%，更优选约0.005重量%~约1重量%以上，进一步优选约0.001重量%~约0.5重量%以上。

另外，关于(B)成分相对于(A)成分的含有比率，相对于(A)成分1重量份优选使(B)成分为0.001重量份以上，更优选为0.01重量份以上，进一步优选为1重量份以上。如果在上述范围内，则得到避免或抑制(A)成分的分解或变质的组合物。

另外，相对于(A)成分的1重量份，优选使(B)成分为1000重量份以下，更优选300重量份以下，进一步优选50重量份以下。如果在上述范围内，则(B)成分的溶解性良好，能够使其在制剂中均匀地混合。

关于(B)成分相对于(A)成分的含有比率，相对于(A)成分的1重量份优选使(B)成分为约0.001重量份~约1000重量份，更优选约0.01重量份~约300重量份，进一步优选约1重量份~约50重量份。

各成分的种类、优选的成分、阳离子交换树脂((C)成分)的含量、(C)成分相对于(B)成分的含有比率、其他成分、组合物的性状、制造方法等，如前关于本发明方法所述。

使用方法

本发明的外用组合物的使用方法，根据(B)成分的种类、使用对象的皮肤状态、年龄、性别等不同，例如可以采用以下的方法。即，可以在皮肤上一日数次(例如，约1~5次、优选1~3次)涂布适量(例如，约0.05~5g)。另外，以使PQQ或其盐的一日使用量例如为约0.0005g~约0.05g、优选0.001g~0.02g、更优选约0.002g~约0.01g的方式涂布组合物即可。

另外，涂布期间可以设定为例如约2周~6个月、优选约1~6个月间。

本发明的外用组合物，期待PQQ或其盐的生理活性，能够适当用于具有各种皮肤疾病和皮肤问题的人。特别是由于毛孔大或毛孔深而毛孔显眼的人、具有皱纹、皮肤松弛的人、皮肤肌理乱的人、敏感皮肤的人为适合的对象。另外，为了预防皮肤问题，具有正常肌肤的人也是适合的使用对象。

实施例

以下，列举实施例，对本发明更详细地进行说明，本发明并不限定于这些实施例。

大豆蛋白水解物的制备

将粉末状分离大豆蛋白质(制品名“PR-800”、大和化成株式会社制)50g在2L的蒸馏水中分散，用0.1N NaOH调节至pH8.0。添加500mg的嗜热菌蛋白酶(来自Bacillus thermoproteolyticus、制品名“サモア一ゼPC10F”、大和化成株式会社制)，在60℃下进行15小时的分解。反应后，在100℃下煮沸10分钟，使嗜热菌蛋白酶失活。自然冷却后，添加25g的过滤助剂(ラジオライト500、昭和化学工业株式会社)，搅拌后，进行过滤。将所得到的滤液减压浓缩至500mL，之后，进行冷冻干燥，最终得到26g的嗜热菌蛋白酶水解物。

大豆蛋白水解物的峰值平均分子量测定

通过GPC法测定这样得到的水解物的峰值平均分子量。

将大豆肽在25mM Tris-HCl缓冲液(含有150mM NaCl、pH7.5)中溶解，制备1mg/mL的受试溶液。用相同的缓冲液使HPLC色谱柱Superdex peptideHR(10mm I.D.×30cm,Amersham Biosciences公司制)平衡，向该色谱柱中注入受试溶液100μL。色谱柱的流速为0.5mL/分钟，色谱柱温度为室温，肽的检出在214nm下进行，由溶出时间推算分子量分布以及峰值平均分子量。需要说明的是，作为分子量已知的肽标准品，使用细胞色素C(CytochromeC)(Sigma公司制、分子量12327)、抑蛋白酶肽(Aprotinin)(Sigma公司制、分子量6518)、六甘胺酸(Hexaglycine)(Sigma公司制、分子量360)、三甘氨酸(Triglycine)(Sigma公司制、分子量189)以及甘氨酸(Glycine)(Sigma公司制、分子量75)。

在214nm下检测肽，由溶出时间推算分子量分布以及峰值平均分子量。其结果，通过本实施例得到的大豆蛋白质的嗜热菌蛋白酶水解物的峰值平均分子量为711。

本说明书中，“峰值平均分子量”是通过上述条件的GPC法测定的平均分子量，是指与色谱图的峰顶(最强强度的峰)的溶出时间对应的分子量。

在以下的试验中使用如上所述制备的大豆蛋白水解物。

试验例1PQQ2Na的稳定性试验

使下述表1中示出组成的成分在蒸馏水中溶解或混悬，制备各试验液。将这些试验液向各玻璃制的安瓿瓶中填充10mL，密封后在60℃下保存3周。将保存前与保存后的PQQ-2Na含量通过HPLC进行定量，求出保存后的成分残留率(%)。将结果示于图1。

表1

单位：w/w%

	比较例1	比较例2	实施例1	实施例2
					PQQ2Na	0.01	0.01	0.01	0.01
大豆蛋白分解物	-	0.1	0.1	0.1
					阳离子交换树脂IRP69	-	-	2.0	1.0
蒸馏水	余量	余量	余量	余量
					合计	100.0	100.0	100.0	100.0

阳离子交换树脂IRP69：アンバ一ライトIRP69(陶氏化学公司)

由图1可知，PQQ2Na单独的溶液(比较例1)3周稳定，但由于与大豆蛋白分解物并用，PQQ2Na的含量减少至约30%(比较例2)。另外，通过配合阳离子交换树脂，PQQ2Na的含量恢复至约70%。

试验例2PQQ2Na的稳定性试验

<阳离子交换树脂的合成>

在带回流冷却器以及机械搅拌器的300mL三口烧瓶中，加入对苯乙烯磺酸钠(8.24g、40mmol)、苯乙烯(8.34g、80mmol)、偶氮二异丁腈(100mg)以及甲醇(300mL)，均匀溶解后，在氮气气流下搅拌，在75℃下聚合7小时。反应后，在减压下蒸馏除去约1/2甲醇，加入乙醚(100mL)并搅拌，在冰箱中放置一夜。次日，过滤所产生的沉淀，收集生成物。在烧杯中加入以上收集的沉淀(生成物)、二乙烯基苯(23.4g：180mmol)以及搅拌子，用磁力搅拌器搅拌一夜。最后，再加入V-65(200mg)并进行搅拌。在500mL烧杯中加入水(156g)、10%聚乙烯水溶液(20.4g)、以及在搅拌了一夜的混悬液中预先加入了V-65后的制备液，用自动混合机依次以5000rpm搅拌5分钟、以7000rpm搅拌7分钟、以10000rpm搅拌10分钟，制备混悬液。投入具有回流冷却器以及机械搅拌器的500mL三口烧瓶中，在氮气气流下，60℃下聚合6小时。聚合后，溶液放置一夜，进行倾析，得到浆料约200g。

这样，得到具有磺酸钠基的阳离子交换树脂的浆料。将该浆料用于以下的试验。

对于所得到的浆料，使用日机装公司制激光衍射散射装置(MICROTRAC HRA)，测定粒径分布，结果为0.4~11.6μm。另外，平均粒径为2.9μm。需要说明的是，最大粒径也可以使用该装置测定。

使下述表2中示出组成的成分在蒸馏水中溶解或混悬，制备各试验液。将这些试验液向各玻璃制的安瓿瓶中填充10mL，密封后在60℃下保存3周。将保存前与保存后的PQQ-2Na含量通过HPLC进行定量，求出保存后的成分残留率(%)。将结果示于图2。

表2

单位：w/w%

由图2可知，PQQ2Na单独的溶液(比较例1)3周稳定，但由于与大豆蛋白分解物并用，PQQ2Na的含量减少至约35%(比较例2)。另外，通过配合阳离子交换树脂，PQQ2Na的含量恢复至约75%。

试验例3凝霜中的PQQ2Na的稳定性试验

通过常规方法，制备具有下述表3所示的组成的凝霜。将这些试验霜密封于玻璃制的安瓿瓶后，在60℃下保存3周。将保存前与保存后的PQQ-2Na含量通过HPLC进行定量，求出保存后的成分残留率(%)。将结果示于图3。

表3

单位：w/w%

	比较例5	比较例6	实施例5
				PQQ2Na	0.01	0.02	0.02
大豆蛋白分解物	-	0.1	0.1
				阳离子交换树脂IRP69	-	-	2.0
对羟基苯甲酸甲酯	0.2	0.2	0.2
				1.3-丁二醇	5.0	5.0	5.0
浓甘油	3.0	3.0	3.0
				HCO60	0.5	0.5	0.5
聚乙烯基醇	1.0	1.0	1.0
				蒸馏水	余量	余量	余量
合计	100.0	100.0	100.0

阳离子交换树脂IRP69：アンバ一ライトIRP69(陶氏化学公司)

由图3可确认，由阳离子交换树脂产生的PQQ2Na的稳定化效果在外用组合物中也得到发挥。

试验例4PQQ2Na的稳定性试验

使下述表4中示出组成的成分在蒸馏水中溶解或混悬，制备各试验液。将这些试验液向各玻璃制的安瓿瓶中填充10mL，密封后在60℃下保存3周。将保存前与保存后的PQQ-2Na含量通过HPLC进行定量，求出保存后的成分残留率(%)。将结果示于表4。

表4

单位：w/w%

	比较例7	比较例8	实施例6	比较例9	实施例7	比较例10	实施例8
								PQQ2Na	0.02	0.02	0.02	0.02	0.02	0.02	0.02
大豆蛋白水解物	-	0.1	0.1	-	-	-	-
								羟乙基尿素	-	-	-	1.0	1.0	-	-
胶原蛋白三肽	-	-	-	-	-	0.01	0.01
								阳离子交换树脂	-	-	1.0	-	1.0	-	1.0
蒸馏水	余量	余量	余量	余量	余量	余量	余量
								合计	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0
PQQ残留率(%)	99.4	55.5	85.9	34.0	64.1	52.6	88.2

阳离子交换树脂：フレキサンII(阿克苏诺贝尔公司)

由表4可知，羟乙基尿素以及胶原蛋白三肽也使PQQ2Na的含量降低，但通过进一步配合阳离子交换树脂，PQQ2Na的含量显著恢复。

试验例5PQQ2Na的稳定性试验

使下述表5中示出组成的成分在蒸馏水中溶解或混悬，制备各试验液。将这些试验液向各玻璃制的安瓿瓶中填充10mL，密封后在60℃下保存3周。将保存前与保存后的PQQ-2Na含量通过HPLC进行定量，求出保存后的成分残留率(%)。将结果示于表5。

表5

单位：w/w%

	比较例11	比较例12	实施例9	比较例13	实施例10
						PQQ2Na	0.02	0.02	0.02	0.02	0.02
甘氨酸	-	0.2	0.2	-	-
						烟酰胺	-	-	-	0.2	0.2
阳离子交换树脂	-	-	1.0	-	1.0
						蒸馏水	余量	余量	余量	余量	余量
合计	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0
						PQQ残留率(%)	99.4	11.0	14.2	93.5	97.1
pH	-	4.50	4.50	5.35	5.35

阳离子交换树脂：フレキサンII(阿克苏诺贝尔公司)

由表5可知，甘氨酸以及烟酰胺也使PQQ2Na的含量降低，但通过进一步配合阳离子交换树脂，PQQ2Na的含量恢复。PQQ2Na为生理活性强的物质，因此，即使是残留率的略微提高，对生物学效果带来的影响也大，本结果的意义大。

试验例6PQQ2Na的稳定性试验

使下述表6中示出组成的成分在蒸馏水中溶解或混悬，制备各试验液。将这些试验液向各玻璃制的安瓿瓶中填充10mL，密封后在60℃下保存3周。将保存前与保存后的PQQ-2Na含量通过HPLC进行定量，求出保存后的成分残留率(%)。将结果示于表6。

表6

单位：w/w%

	比较例14	比较例15	比较例16	实施例11	比较例17	实施例12
							PQQ2Na	0.02	0.02	0.02	0.02	0.02	0.02
大豆蛋白水解物	-	-	0.1	0.1	0.5	0.5
							阳离子交换树脂	-	2.0	-	2.0	-	2.0
蒸馏水	余量	余量	余量	余量	余量	余量
							合计	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0
PQQ残留率(%)	98.3	99.5	46.7	77.3	12.0	33.0

阳离子交换树脂：フレキサンII(阿克苏诺贝尔公司)

由表6可知，即使大豆蛋白水解物的含量高达0.5重量%，阳离子交换树脂也大幅提高PQQ2Na的残留率。

产业上的可利用性

根据本发明方法，能够用广泛使用的材料简单地使广泛的外用组合物稳定化。

Claims (14)

1.一种外用组合物中的成分的稳定化方法，其中，在外用组合物中添加离子交换树脂。

2.如权利要求1所述的方法，其中，离子交换树脂为阳离子交换树脂，并且被稳定化的成分是由于选自由含氨基的化合物以及胺组成的组中的化合物的存在而变得不稳定的化合物。

3.如权利要求2所述的方法，其中，由于选自由含氨基的化合物以及胺组成的组中的化合物的存在而变得不稳定的化合物是具有羰基的化合物。

4.如权利要求3所述的方法，其中，具有羰基的化合物为选自由醌、酮、内酯、内酰胺、醛、糖类、抗坏血酸、以及它们的药学上或生理学上可接受的盐、它们的药学上或生理学上可接受的酯、或者它们的药学上或生理学上可接受的醚组成的组中的化合物。

5.如权利要求2～4中任一项所述的方法，其中，外用组合物还包含选自由含氨基的化合物以及胺组成的组中的至少一种化合物。

6.如权利要求5所述的方法，其中，选自由含氨基的化合物以及胺组成的组中的化合物为维生素B族、羟乙基尿素、胶原蛋白衍生物、氨基酸、肽或者蛋白质。

7.如权利要求2～6中任一项所述的方法，其中，阳离子交换树脂含有磺酸基或磺酸基的药学上或生理学上可接受的盐。

8.如权利要求1～7中任一项所述的方法，其中，离子交换树脂的平均粒径为30μm以下。

9.如权利要求1～8中任一项所述的方法，其中，离子交换树脂的添加量相对于添加离子交换树脂后的外用组合物的总量为0.001～10重量%。

10.一种外用组合物，其包含：

(A)PQQ或其药学上或生理学上可接受的盐；

(B)选自由分子中具有氨基的化合物以及胺组成的组中的至少一种化合物；以及

(C)阳离子交换树脂。

11.如权利要求10所述的外用组合物，其中，选自由分子中具有氨基的化合物以及胺组成的组中的化合物为维生素B族、羟乙基尿素、胶原蛋白衍生物、氨基酸、肽或者蛋白质。

12.如权利要求10或11所述的外用组合物，其中，阳离子交换树脂含有磺酸基或磺酸基的药学上或生理学上可接受的盐。

13.如权利要求10～12中任一项所述的外用组合物，其中，离子交换树脂的平均粒径为30μm以下。

14.如权利要求10～13中任一项所述的外用组合物，其中，阳离子交换树脂的含量相对于组合物的总量为0.001～10重量%。

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