DE19706229A1 - Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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DE19706229A1
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
Ra-A-Het-B-Ar-E (I)
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wert­ volle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen E eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen For­ mel I, in denen E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, sowie de­ ren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharma­ kologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Thrombin-hem­ mende und die Thrombinzeit verlängernde Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Ver­ bindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstel­ lung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthalten­ de Arzneimittel und deren Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe, die entweder mit dem Rest Het oder Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Carbonyl- oder -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe darstellt,
E eine Cyano- oder RbNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Rb ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-3-Al­ kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl­ gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel
in der
X ein Stickstoffatom und
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe sub­ stituiertes Stickstoffatom, wobei zusätzlich eine oder zwei nichtangulare Methingruppen in dem Phenylteil des vorste­ hend erwähnten bicyclischen Heterocyclus jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können,
oder X eine gegebenenfalls durch den Rest R1 substituierte Methingruppe, wobei R1wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Y ein gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cyc­ loalkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellen,
oder Het eine Gruppe der Formeln
oder
wobei
R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
einer der Reste D oder E ein Stickstoffatom und der andere der Reste D oder E eine Methingruppe darstellen,
und Ra eine C1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei die C1-3-Alkylgruppe zusätzlich durch eine Carboxylgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituiert sein kann,
oder eine R2NR3-Gruppe, in der
R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkylgruppe, die durch eine Phenyl-, Carboxy-, C1-6-Alkyloxycarbonyl-, Benzyl­ oxycarbonyl- oder 1H-Tetrazolylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Hydroxygruppe substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei das zum benachbarten Stickstoffatom stehende α-Kohlenstoffatom nicht substituiert sein kann, und
R3 eine C1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, eine C3-6-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht direkt mit dem Stickstoffatom der R2NR3-Gruppe verknüpft sein kann, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alk­ oxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Benzyl-, Oxazo­ lyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Imidazolyl- oder Piperidinylgruppe oder
R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff­ atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxmethyl- oder C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an welche zusätzlich ein Phenyl­ ring ankondensiert sein kann, darstellen.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1-6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen­ falls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl- C1-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-al­ kenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maß­ gabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlen­ stoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen, ein 1,3-Di­ hydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
R4-CO-O-(R5CR6)-OH,
in dem
R4 eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstel­ len,
oder unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo ab­ spaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl­ gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo­ nylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy­ carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar­ bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycar­ bonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-C1-6-alkoxycarbo­ nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C1-3-Alkylsulfonyl- C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxy­ carbonyl- oder R4CO-O-(R5CR6)-O-CO-Gruppe, in der R4 bis R6 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend er­ wähnten gesättigten Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, und ungesättigten Alkylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweig­ te Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Iso­ butylgruppe etc. ein.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe, die entweder mit dem Rest Het oder Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Carbonyl- oder -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe darstellt,
E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Rb ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-3-Al­ kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl­ gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel
in der
X ein Stickstoffatom und
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe sub­ stituiertes Stickstoffatom, wobei zusätzlich eine oder zwei nichtangulare Methingruppen in dem Phenylteil des vorste­ hend erwähnten bicyclischen Heterocyclus jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können,
oder X eine gegebenenfalls durch den Rest R1 substituierte Methingruppe, wobei R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Y ein gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cyc­ loalkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellen,
oder Het eine Gruppe der Formeln
oder
wobei
R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
einer der Reste D oder E ein Stickstoffatom und der andere der Reste D oder E eine Methingruppe darstellen,
und Ra eine C1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei die C1-3-Alkylgruppe zusätzlich durch eine Carboxylgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituiert sein kann,
oder eine R2NR3-Gruppe, in der
R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkylgruppe, die durch eine Phenyl-, Carboxy-, C1-6-Alkyloxycarbonyl-, Benzyl­ oxycarbonyl- oder 1H-Tetrazolylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Hydroxygruppe substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei das zum benachbarten Stickstoffatom stehende α-Kohlenstoffatom nicht substituiert sein kann, und
R3 eine C1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, eine C3-6-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht direkt mit dem Stickstoffatom der R2NR3-Gruppe verknüpft sein kann, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alk­ oxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Benzyl-, Oxazo­ lyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Imidazolyl- oder Piperidinylgruppe oder
R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff­ atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxmethyl- oder C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an welche zusätzlich ein Phenyl­ ring ankondensiert sein kann, darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For­ mel I sind diejenigen, in denen
A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
B eine Ethylengruppe, in der die Methylengruppe, die mit dem Rest Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoffatom oder durch eine -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe dar­ stellt,
E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Rb ein Wasserstoffatom oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substi­ tuierte p-Phenylengruppe oder eine 2,5-Thienylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel
in der
X ein Stickstoffatom und
Y ein Schwefelatom oder ein gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellen,
und Ra eine R2NR3-Gruppe, in der
R2 eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Grup­ pe substituiert ist, und
R3 eine Phenyl- oder Pyridylgruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Carbonylgruppe,
B eine Ethylengruppe, in der die Methylengruppe, die mit dem Rest Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoffatom oder durch eine -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Rb ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C1-12-Alkoxycar­ bonyl-, Benzoyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substi­ tuierte p- Phenylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel
in der
X ein Stickstoffatom und
Y ein Schwefelatom oder ein gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellen,
und Ra eine R2NR3-Gruppe, in der
R2 eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C1-6-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, und
R3 eine Phenyl- oder 2-Pyridylgruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Beispielsweise seien als besonders bevorzugte Verbindungen fol­ gende erwähnt:
  • (a) 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-carbon­ säure-N-phenyl-N-(2-carboxyethyl)-amid,
  • (b) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amid,
  • (c) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amid,
  • (d) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,
  • (e) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,
  • (f) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,
  • (g) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
  • (h) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,
  • (i) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
  • (j) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
  • (k) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
  • (l) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid und
  • (m) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonyl­ ethyl)-amid,
deren C1-6
-Alkylester, deren N-Hydroxy-, N-Benzoyl-, N-(C1-9
-Alkoxycarbonyl)- und N-(Phenyl-C1-3
-alkoxycarbonyl)- amidino-Derivate, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Ver­ fahren herstellen, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe bedeutet, in der Rb ein Was­ serstoffatom, eine Hydroxy- oder C1-3-Alkylgruppe darstellt:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
Ra-A-Het-B-Ar-C(=NH)-Z1 (II)
in der
A, B, Ar, Het und Ra wie eingangs definiert sind und
Z1 eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl­ thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H2N-Rb' (III)
in der
Rb' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder C1-3-Alkylgruppe darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetra­ hydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder mit einem entspre­ chenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat durchgeführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispiels­ weise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe darstellt, mit einem entsprechen­ den Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxonium­ salz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperatu­ ren zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßi­ gerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylform­ amid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschlie­ ßender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entspre­ chenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid.
b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Ra-A-Gruppe und E mit der Maßgabe wie eingangs er­ wähnt definiert sind, daß die Ra-A-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E wie eingangs definiert ist oder die Ra-A-Gruppe wie eingangs erwähnt definiert ist und E eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt oder die Ra-A-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra'-A-Het-B-Ar-C-E' (IV)
in der
A, B, Ar und Het wie eingangs definiert sind und
die Ra'-A-Gruppe und E' die für die Ra-A-Gruppe und E eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß die Ra'-A- Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und E wie eingangs definiert ist oder E' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt und die Ra'-A-Gruppe die für die Ra-A-Gruppe eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder die Ra'-A-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und E' eine durch Hydrolyse, Behan­ deln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo­ lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For­ mel I übergeführt wird, in der die Ra-A-Gruppe und E mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß die Ra-A-Grup­ pe eine Carboxygruppe enthält und E wie eingangs definiert ist oder die Ra-A-Gruppe die eingangs erwähnten Bedeutungen auf­ weist und E eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt oder die Ra-A- Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt.
Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt bei­ spielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl­ gruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti­ tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl­ silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger­ weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt wer­ den,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig­ säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi­ schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri­ umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit­ tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro­ panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/­ Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Tem­ peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Enthält die Ra'-A-Gruppe und/oder E' in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die tert. Butyl- oder tert.Butyloxy­ carbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsul­ fonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Poly­ phosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Te­ trahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwi­ schen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmit­ tel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahy­ drofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer kata­ lytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefel­ säure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.
Enthält die Ra'-A-Gruppe und/oder E' in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die Benzyloxy- oder Benzyloxycarbo­ nylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem ge­ eigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.
c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Ra-A-Gruppe eine der bei der Definition der Ra-A- Gruppe eingangs erwähnten Estergruppen enthält:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra''-A-Het-B-Ar-E (V)
in der
B, E, Ar und Het wie eingangs definiert sind und
Ra''-A-Gruppe die für die Ra-A-Gruppe eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, daß die Ra''-A-Gruppe eine Carboxylgruppe oder eine mittels eines Alkohols in eine entsprechende Estergruppe überführbare Gruppe enthält, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO-R7 (VI)
in der
R7 der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R6-CO-O-(R5CR6)-Gruppe für eine Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren Formamidacetalen
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2-R8 (VII)
in der
R8 der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R6-CO-O-(R5CR6)-Gruppe für eine Carboxylgruppe und
Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.
Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VI wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelge­ misch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra­ hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel VI, gegebenen­ falls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor­ ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon­ säure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexyl­ carbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphe­ nylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azo­ dicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dime­ thylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII wird die Umset­ zung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlo­ rid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform­ amid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbe­ schleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl­ diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.
d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra-A-Het-B-Ar-C(=NH)-NH2 (VIII)
in der
Ra, A, Het, B und Ar wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2-R5 (IX)
in der
R5 einen in vivo abspaltbaren Rest und
Z2 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me­ thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di­ oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie­ detemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der Z2 eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vor­ zugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aceto­ nitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dime­ thylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Na­ triumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl­ diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durch­ geführt.
e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, darstellt:
Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra-A-Het-B'-Ar-E (X)
in der
A, E, Ar, Het und Ra wie eingangs definiert sind und
B' eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Sulfenyl- oder Sulfinylgruppe ersetzt ist, darstellt.
Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Methylenchlorid, Eisessig, Eisessig/Acetanhydrid, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, und je nach dem verwen­ deten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwi­ schen -80 und 100°C durchgeführt.
Zur Herstellung einer entsprechenden Sulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchge­ führt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressig­ säure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoe­ säure in Methylenchlorid, Chloroform oder Dioxan bei -20 bis 80°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base wie Natrium­ acetat, mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert.Butylhypo­ chlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Jodbenzodichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether-Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.
Zur Herstellung einer Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation ausgehend von einer entsprechenden Sulfinylverbindung zweckmäßigerweise mit einem oder mehr Äqui­ valenten des verwendeten Oxidationsmittels oder ausgehend von einer entsprechenden Sulfenylverbindung zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig/Acetan­ hydrid, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Tri­ fluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Tempera­ turen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure oder Kaliumpermanganat in Eisessig, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C. So erhält man beispielsweise bei der Oxidation ausgehend von einer ent­ sprechenden Sulfenylverbindung vorzugsweise in Methylenchlorid durch Behandlung mit einer entsprechenden Menge von m-Chlorper­ benzoesäure bei Temperaturen zwischen 20°C und der Rückflußtem­ peratur des Reaktionsgemisches eine entsprechende Sulfonylver­ bindung der allgemeinen Formel I, welche noch eine geringe Men­ ge an der entsprechenden Sulfinylverbindung enthalten kann.
f. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe und B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe, die entweder mit dem Rest Het oder Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul­ finyl-, Sulfonyl-, Carbonyl- oder -NR1-Gruppe ersetzt ist, darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra-A-Het-U (XI)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
V-Ar-CN (XII)
in denen
Ra, A, Ar und Het wie eingangs erwähnt definiert sind,
einer der Reste U oder V eine HO-, HS-, HOSO-, HOSO2- oder HNR1-Gruppe und der andere der Reste eine Z3CH2-Gruppe dar­ stellen, wobei R1 wie eingangs definiert ist und Z3 eine nuk­ leofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me­ thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di­ oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie­ detemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt.
g. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe und Ra eine R2NR3-Gruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-A-Het-B-Ar-CN (XIII)
in der
A, B, Het und Ar wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel XIII wird ge­ gebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor­ benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel III gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokoh­ lensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Di­ methoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethyl­ chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclo­ hexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuc­ cinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluor­ borat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-te­ trafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenen­ falls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyri­ din, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperatu­ ren zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XIII wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem Amin der allgemeinen Formel XIV wird vor­ zugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gege­ benenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Me­ thylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro­ pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
h. Zur Herstellung einer Benzimidazolyl-, Benzthiazolyl- oder Benzoxazolylverbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine Ethylengruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, A und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO-CO-CH2CH2-Ar-E (XVI)
in der
Ar und E wie eingangs erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylform­ amid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Te­ trahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chloramei­ sensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Ortho­ essigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxy­ silan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclo­ hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcar­ bodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol- 1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy­ benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Te­ trachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XVI wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem Amin der allgemeinen Formel XV wird vor­ zugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ether oder Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart einer ter­ tiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropyl­ amin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig als Lö­ sungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyra­ nylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy­ benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhy­ droxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycar­ bonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla­ dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig­ säureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lö­ sungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/­ Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise je­ doch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl­ restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl­ amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(tri­ phenylphosphin)-palladium (O) vorzugsweise in einem Lösungs­ mittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtempe­ ratur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer kata­ lytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)chlorid in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XVI, welche teilweise literaturbekannt sind, er­ hält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils, welches seinerseits zweckmäßigerweise gemäß den Verfahren f bis h er­ halten wird, mit einem entsprechenden Thio- oder Alkohol in Ge­ genwart von Chlor- oder Bromwasserstoff.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formeln IV, V, VIII und X erhält man zweckmäßigerweise gemäß den Verfahren a und f bis h.
Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XI, in der U eine Halogenmethylgruppe darstellt, erhält man zweckmäßigerweise durch Ringschluß eines entsprechenden Esters, der in o-Stellung durch ein geeignetes Halogenatom und eine Methoxyacetamidogrup­ pe substituiert ist, zu einer entsprechenden bicyclischen 2-Alkoxymethylverbindung, gegebenenfalls anschließende Hydro­ lyse und gegebenenfalls anschließende Amidierung einer so er­ haltenen Carbonsäure mit einem entsprechenden Amin, Überführung der so erhaltenen Alkoxymethylverbindung in die entsprechende Halogenmethylverbindung, welche erforderlichenfalls an­ schließend mittels einer entsprechenden Verbindung in die ge­ wünschte Verbindung übergeführt werden kann. Führt man hierbei den Ringschluß mit einem geeigneten Kohlensäurederivat durch, so erhält man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XI, in der U eine Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe darstellt.
Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XIII erhält man durch Ringschluß eines entsprechenden o-disubstituierten Esters, anschließende Verseifung des so erhaltenen Esters und anschließende Amidierung der so erhaltenen Carbonsäure mit einem entsprechenden Amin.
Ferner kann ein durch Ringschluß erhaltenes in 5-Stellung durch eine Methylgruppe substituiertes Imidazo-pyridin über das ent­ sprechende N-Oxid in die entsprechende Hydroxymethylverbindung übergeführt werden, welche mittels Oxidation in die gewünschte Carbonsäure der allgemeinen Formel XIII überführt wird.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III, VI, VII, IX und XII erhält man nach trivialen Me­ thoden, beispielsweise durch Reduktion eines aromatischen Esters, der in o-Stellung durch eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und eine Nitrogruppe substituiert ist, und gegebe­ nenfalls anschließendem Ringschluß der so erhaltenen o-Diamino­ verbindung mit einer entsprechenden Carbonsäure.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge­ meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato­ men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftren­ nen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentren­ nung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbe­ sondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzge­ misches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Lös­ lichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein­ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispiels­ weise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier­ für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel­ säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch­ tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or­ ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kalium­ hydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Tri­ ethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I dar und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren, deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine thrombinhemmende Wirkung, eine die Thrombinzeit verlängernde Wirkung und eine Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor VIIa, Faktor Xa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII, wobei auch einige Verbindungen wie beispielsweise die Verbindung des Beispiels 16 gleichzeitig auch eine geringe thrombozytenaggregationshemmende Wirkung aufweist.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-carbon­ säure-N-phenyl-N-(2-carboxyethyl)-amid,
B = 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amid,
C = 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,
D = 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
E = 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)- amid und
F = 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid
auf ihre Wirkung auf die Thrombinzeit wie folgt untersucht:
Material: Plasma, aus humanem Citratblut.
Test-Thrombin (Rind), 30 U/ml, Behring Werke, Marburg
Diethylbarbituratacetat-Puffer, ORWH 60/61, Behring Werke, Marburg
Biomatic B10 Koagulometer, Sarstedt.
Durchführung
Die Bestimmung der Thrombinzeit erfolgte mit einem Biomatic B10-Koagulometer der Firma Sarstedt.
Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäße mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml Di­ ethylbarbiturat-Puffer (DBA-Puffer) gegeben. Der Ansatz wurde für eine Minute bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0,3 U Test-Thrombin in 0,1 ml DBA-Puffer wurde die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe von Thrombin die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes. Als Kon­ trolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden.
Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effective Substanzkonzentration ermittelt, bei der die Throm­ binzeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Beispielsweise konnte an Ratten bei der Applikation der Ver­ bindungen A bis F bis zu einer Dosis von 20 mg/kg i.v. oder 100 mg/kg p.o. keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet wer­ den. Diese Verbindungen sind demnach gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo­ tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tie­ fen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen­ embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Pro­ phylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metasta­ sierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß herge­ stellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombina­ tion mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder meh­ reren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs­ mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro­ kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly­ cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap­ seln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er­ läutern:
Vorbemerkungen
Bei der Bestimmung der Rf-Werte wurden, soweit nichts anderes angegeben wurde, immer Polygram-Kieselgelplatten der Firma E. Merck, Darmstadt, verwendet.
Die EKA-Massenspektren (Elektrospray-Massenspektren von Katio­ nen) werden beispielsweise in Chemie unserer Zeit 6, 308-316 (1991) beschrieben.
Beispiel 1 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid a) 6-Methylamino-5-nitro-nicotinsäuremethylester
1.6 g (7.4 mMol) 6-Chlor-5-nitro-nicotinsäuremethylester (siehe Bernie et al. in J. Chem. Soc. 1951, 2590) wurden in 20 ml wäßriger 40%iger Methylaminlösung 30 Minuten bei Raumtempera­ tur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Eis­ wasser verdünnt, der ausgefallene gelbe Niederschlag abfil­ triert und getrocknet.
Ausbeute: 1.2 g (80% der Theorie),
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel Essigester/Ethanol/Eisessig = 90 : 5 : 5).
b) 5-Amino-6-methylamino-nicotinsäuremethylester
Zu einer Lösung von 3.1 g (15 mMol) 6-Methylamino-5-nitro­ nicotinsäuremethylester in 100 ml Ethanol/Dichlormethan (3 : 1) wurde 1 g Palladium auf Kohle (10%ig) gegeben und die resul­ tierende Suspension bei 5 bar Wasserstoffdruck 1.5 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene ölige Rohprodukt wurde direkt weiter umgesetzt.
Ausbeute: 2.4 g (92% der Theorie),
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1).
c) 5-[2-(4-Cyanophenyl)ethylcarbonylamino]-6-methylamino- nicotinsäuremethylester
Eine Lösung von 2.6 g (15 mMol) 3-(4-Cyanophenyl)propionsäure in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde mit 2.4 g (15 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol versetzt und 20 Minuten bei Raumtem­ peratur gerührt. Anschließend versetzte man das Imidazolid mit einer Lösung von 2.3 g (13 mMol) 5-Amino-6-methylamino-nicotin­ säuremethylester in 25 ml Dimethylformamid und erwärmte 3 Stun­ den auf 100°C. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt in Essigester aufgenommen, die organische Phase mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat erneut vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Kiesel­ gel; Gradient: Dichlormethan bis Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1).
Ausbeute: 2.1 g beigefarbiger Feststoff (50% der Theorie),
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1).
d) 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-carbonsäuremethylyester
Eine Lösung aus 2.0 g (5.9 mMol) 5-[2-(4-Cyanophenyl)ethylcar­ bonylamino]-6-methylamino-nicotinsäuremethylester in 50 ml Eis­ essig wurde 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Nach Entfernen des Lö­ sungsmittels wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit Natrium­ hydrogencarbonat -Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und erneut das Lösungsmittel abdestilliert.
Ausbeute: 1.7 g brauner Feststoff (89% der Theorie),
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1).
e) 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-carbonsäure
Eine Lösung von 3.2 g (10 mMol) 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)- ethyl]-imidazo[4.5-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester in 150 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 1.5 g Lithiumhydroxid in 20 ml Wasser versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt. Anschließend wurde mit 50 ml Wasser verdünnt, der Alko­ hol abdestilliert und die wäßrige Phase mit Essigester gewa­ schen. Nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure wurde mehrmals mit Dichlormethan/Methanol (9 : 1) extrahiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ab­ destilliert.
Ausbeute: 2.1 g beigefarbiger Feststoff (70% der Theorie),
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5).
f) 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
Eine Lösung aus 2.0 g (6.5 mMol) 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)- ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäure in 100 ml Dichlor­ methan wurde mit 20 ml Thionylchlorid versetzt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren der flüssigen Komponenten wurde das Rohprodukt noch zweimal in Dichlormethan aufgenommen und jeweils das Lösungsmittel abdestilliert. Das so erhaltene rohe Säurechlorid (2 g) wurde in 100 ml Tetrahydrofuran suspen­ diert und mit 1.2 g (6.5 mMol) N-(2-Ethoxycarbonylethyl)anilin versetzt. Anschließend wurde innerhalb von 5 Minuten 0.73 g (7.2 mMol) Triethylamin zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, die organische Phase mit Wasser ge­ waschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Flash-Chromatographie (Kieselgel; Di­ chlormethan bis Dichlormethan/Ethanol = 49 : 1) isolierte man die gewünschte Verbindung als bräunliches Öl.
Ausbeute: 1.9 g (65% der Theorie),
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1).
g) 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
1.8 g (3.7 mMol) 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo- [4,5-b]pyridin-6-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid wurden in 100 l mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethanol 16 Stunden erst bei 0°C und dann bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangs­ material mehr nachweisbar war. Anschließend wurde das Lösungs­ mittel abdestilliert, der ölige Rückstand in 50 ml absolutem Ethanol aufgenommen und mit 3.6 g (37 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 4 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromato­ graphie (Kieselgel; Gradient: Dichlormethan/Ethanol 19 : 1 bis 4 : 1) gereinigt und erneut eingeengt.
Ausbeute: 1.6 g beigefarbener Feststoff (80% der Theorie),
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 5 : 5).
Beispiel 2 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid
Eine Lösung von 535 mg (1.0 mMol) 3-Methyl-2-[2-(4-amidino­ phenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid in 10 ml Ethanol wurde mit 5 ml 2N Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt. Anschließend wurde mit 10 ml Wasser verdünnt, der Alko­ hol abdestilliert, die wäßrige Phase mit 20 ml Essigester ge­ waschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei die gewünschte Verbindung als weiße Kristalle ausfiel.
Ausbeute: 375 mg (74% der Theorie),
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 5 : 5)
C26H26N6O3 (470.54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 471.
Beispiel 3 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid­ hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophen­ yl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid, methanolischer Salzsäure, Me­ thanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 75% der Theorie,
C26H27N7O3 (485.55)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 486.
Beispiel 4 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophe­ nyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-ethoxycarbonylmethyl-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 84% der Theorie,
C27H28N6O3 (484.56)
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 485.
Beispiel 5 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-hydroxycarbonylmethyl-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-Methyl-2-[2-(4-amidino­ phenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-ethoxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C25H24N6O3 (456.51)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak =50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 457.
Beispiel 6 2-[2-(4-Amidinophenyl)ethyl]-3-methyl-6-(2-methoxycarbonyl- 2,3-dihydroindol-1-yl-carbonyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-[2-(4-Cyanophenyl)ethyl]- 3-methyl-6-(2-methoxycarbonyl-2,3-dihydroindol-1-yl-carbonyl)- imidazo[4,5-b]pyridin, methanolischer Salzsäure, Methanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 20% der Theorie,
C27H26N6O3 (482.54)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 483.
Beispiel 7 2-[2-(4-Amidinophenyl)ethyl]-3-methyl-6-(2-carboxy-2,3-dihydro­ indol-1-yl-carbonyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-[2-(4-Amidinophenyl)ethyl]- 3-methyl-6-(2-methoxycarbonyl-2,3-dihydroindol-1-yl-carbonyl)- imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C26H24N6O3 (468.52)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 469
(M+Na)⁺ = 491.
Beispiel 8 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-imidazo[4,5-c]pyridin- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid a) 2-Amino-3-methylamino-6-methyl-pyridin
8.35 g (50 mMol) 2-Methyl-5-methylamino-6-nitro-pyridin (Hete­ rocycles 38, 529 (1994)) wurden in 300 l Essigester gelöst und mit 1.5 g Raney-Nickel 3,5 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Nach Kristallisation des erhaltenen Rückstandes aus Petrolether erhielt man 5.75 g (84% der Theorie) als olivgrüne Kristalle.
C7H11N3 (137.20)
Schmelzpunkt: 112-113°C.
b) 1,5-Dimethyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-imidazo[4,5-b]­ pyridin
11.4 g (63 mMol) 4-Cyano-phenoxyessigsäure wurden in 200 ml ab­ solutem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit 10.2 g (63 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach 15 Minuten bei 60°C wurden 5.70 g (41.5 mMol) 2-Amino-3-methyl­ amino-6-methyl-pyridin zugesetzt. Nach 2 Stunden bei 60°C wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der kristalline Rückstand mit Wasser versetzt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kri­ stallisation aus Ethanol erhielt man 9.95 g (91% der Theorie) als weiße Kristalle.
C16H14N4O (278.32)
Massenspektrum: M+ = 278.
c) 1,5-Dimethyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-imidazo[4,5-b]­ pyridin-4 -N-oxid
2,62 g (10 mMol) 1,5-Dimethyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]- imidazo[4,5-b]pyridin wurden in 125 ml Dichlormethan suspen­ diert und mit 2,62 g (12,7 mMol) m-Chlor-perbenzoesäure ver­ setzt, wobei eine klare Lösung entstand. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach 30 Minuten wurde das erhaltene weiße kristalline Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrock­ net.
Ausbeute: 2,45 g (83% der Theorie),
C16H14N4O2 (294.30)
Massenspektrum: M⁺ = 294.
d) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-5-hydroxymethyl-imi­ dazo[4.5-b]pyridin
2.40 g (8.2 mMol) 1,5-Dimethyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]- imidazo[4,5-b]pyridin-4-N-oxid wurden in 75 ml Dichlormethan suspendiert und mit 2.4 ml Trifluoressigsäureanhydrid (16.9 mMol) versetzt, wobei eine klare Lösung entstand. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abdestil­ liert, der erhaltene viskose Rückstand in 50 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 50 ml 2M Natriumhydrogencarbonat-Lösung überschichtet. Nach 3-stündigem kräftigem Rühren wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 1.85 g weißes Pulver (78% der Theorie),
C16H14N4O2 (294.30)
Schmelzpunkt: 172°C.
e) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 5-carbaldehyd
3.65 g (12.5 mMol) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]- 5-hydroxymethyl-imidazo[4,5-b]pyridin wurden in 500 ml Di­ chlormethan gelöst und mit 15.0 g Mangandioxyd versetzt. Nach 96 Stunden bei Raumtemperatur wurde über Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das erhaltene Filtrat wur­ de eingeengt, der kristalline Niederschlag mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 3.05 g weißes Pulver (84% der Theorie),
C16H12N4O2 (292.30)
Schmelzpunkt: 231-234°C.
f) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-5-carboxy-imidazo­ [4.5-b]pyridin
1.25 g (4.3 mMol) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-imi­ dazo[4,5-b]pyridin-5-carbaldehyd wurden in 10 ml Ameisensäure gelöst und bei 0°C mit 1.0 ml Wasserstoffperoxid (33%ig) ver­ setzt. Nach 12 Stunden bei 4°C wurde der gebildete weiße Nie­ derschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C ge­ trocknet.
Ausbeute: 0.81 g (61% der Theorie),
C16H12N4O3 (308.7).
g) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-imidazo[4,5-c]pyridin- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid
308 mg (1.0 mMol) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-5-carb­ oxy-imidazo[4.5-b]pyridin wurden in 5 ml Dimethylformamid sus­ pendiert und mit 303 mg (3.0 mMol) N-Methyl-morpholin und 321 mg (1.0 mMol) O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl­ uroniumtetrafluoroborat versetzt. Nach 10 Minuten bei Raumtem­ peratur wurde eine Lösung von 215 mg (1.2 mMol) N-(2-Pyridyl)- 3-amino-propionsäuremethylester in 2 ml Dimethylformamid zuge­ geben, wobei eine klare Lösung entstand. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung in Eiswasser einge­ rührt. Nach dreimaliger Extraktion mit Essigester wurden die vereinigten organischen Extrakte mit einer Kochsalzlösung ge­ waschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde an Kieselgel mit Dichlormethan/Etha­ nol (90 : 1 bis 25 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 165 mg weißes Pulver (35% der Theorie),
C25H12N6O4 (407.50)
Schmelzpunkt 139-140°C.
h) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-imidazo[4.5-c]­ pyridin-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid
Hergestellt durch Umsetzung von 140 mg (0.3 mMol) 1-Methyl- 2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid mit durch Chlorwasserstoff gesättigtem Ethanol und mit Ammoniumcar­ bonat/Ethanol analog Beispiel 1g. Das erhaltene Produkt wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Ethanol (19 : 1 bis 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 48 mg weißes Pulver (36% der Theorie),
C26H27N7O4 (501.57)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 502.
Beispiel 9 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid a) 4-Fluor-3-methoxyacetamido-benzoesäureethylester
Eine Lösung aus 2.8 g (15.3 mMol) 3-Amino-4-fluor-benzoe­ säureethylester (siehe L.S. Fosdick, A.F. Dodds in J. Amer. Chem. Soc. 65, 2305 (1943)) und 1.56 ml (1.85 g = 17.0 mMol) Methoxyacetylchlorid in 50 ml Chlorbenzol wurde 1 Stunde bei 50°C und anschließend 15 Minuten bei Rückfluß gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das er­ haltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 100 : 1) gereinigt. Die zunächst ölig anfallende gewünschte Verbindung erstarrte innerhalb einiger Tage.
Ausbeute: 3.8 g (98% der Theorie),
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol =19 : 1).
b) 2-Methoxymethyl-benzthiazol-5-carbonsäureethylester
Ein Gemisch aus 3.0 g (11.7 mMol) 4-Fluor-3-methoxyacetamido­ benzoesäure und 2.1 g (5.2 mMol) Lawessons Reagenz wurde 6 Stunden in 90 ml Toluol unter Rückfluß erhitzt, erneut mit 1.0 g Lawessons Reagenz versetzt und weitere 6 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach Ersetzen des Lösungsmittels durch Xylol wurde weitere 8 Stunden in einem Druckgefäß auf 180°C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kiesel­ gel; Essigester/Petrolether = 5 : 95) gereinigt und erneut ein­ geengt.
Ausbeute: 2.1 g gelbe Kristalle (72% der Theorie),
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7).
c) 2-Methoxymethyl-benzthiazol-5-carbonsäure
Ein Gemisch aus 2.1 g (8.36 mMol) 2-Methoxymethyl-benzthiazol- 5-carbonsäureethylester und 16 ml 2N Natronlauge wurde in 60 ml Ethanol 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der Alkohol abdestilliert, das Rohprodukt in 20 ml Wasser aufge­ nommen, mit 50 ml Diethylether gewaschen und die wäßrige Phase mit konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung angesäuert. Die daraufhin ausgefallene beige-rosa-farbige Verbindung wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1.6 g (86% der Theorie),
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 29 : 1).
d) 2-Methoxymethyl-benzthiazol-5-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid
Eine Suspension aus 1.6 g (7.2 mMol) 2-Methoxymethyl-benzthia­ zol-5-carbonsäure in 60 ml Dichlormethan wurde mit 1.6 ml (22 mMol) Thionylchlorid versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Dabei löste sich der Feststoff nach 20 Minuten auf.
Nach Abdestillieren der flüssigen Komponenten wurde das Roh­ produkt noch zweimal in Dichlormethan aufgenommen und jeweils das Lösungsmittel abdestilliert. Das so erhaltene rohe Säure­ chlorid wurde in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, zu einem Gemisch aus 1.4 g (7.2 mMol) N-(2-Ethoxycarbonylethyl)anilin und 3.0 ml (21 mMol) Triethylamin in 50 ml Tetrahydrofuran ge­ tropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 30 ml Dichlormethan aufgenommen, diese Lösung mit Wasser ge­ waschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Flash-Chromatographie (Kieselgel; Gradi­ ent: Dichlormethan/Ethanol 98.5 : 1.5 bis 80 : 20) isolierte man die gewünschte Verbindung als bräunliches Öl.
Ausbeute: 2.05 (72% der Theorie),
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 1).
e) 2-[N-(4-Cyanophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
Ein Gemisch aus 2.05 g (5.14 mMol) 2-Methoxymethyl-benzthiazol- 5-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und 5.7 ml (5.7 mMol) einer 1M Lösung aus Bortribromid in Dichlor­ methan wurde in weiteren 60 ml Dichlormethan gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 40 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungs­ mittel abdestilliert. Das so erhaltene rohe 2-Brommethyl­ benzthiazol-5-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid (2.4 g) wurde in 5.0 ml N,N-Diisopropyl-ethylamin aufge­ nommen und mit 0.64 g (5.4 mMol) 4-Amino-benzonitril versetzt. Nach 1-stündigem Erhitzen auf 130°C wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das erhaltene Rohprodukt durch Flash- Chromatographie (Kieselgel; Gradient: Essigester/Petrolether = 1 : 3 bis 1 : 1) gereinigt, wobei beim Einengen der Eluate ein orangefarbiger Schaum erhalten wurde.
Ausbeute: 1.1 g (44% der Theorie),
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 7 : 3).
f) 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-carbon­ säure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
1.1 g (2.27 mMol) 2-[N-(4-Cyanophenyl)-aminomethyl]-benzthia­ zol-5-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid wurden in 100 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethanol 5 Stunden erst bei 0°C und dann bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar war. Anschließend wurde das Lösungsmittel bei maximal 30°C Badtemperatur abdestilliert, der ölige Rückstand in 100 ml absolutem Ethanol aufgenommen und mit 1.6 g (22 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 18-stündigem Rühren bei Raum­ temperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Gra­ dient: Wasser/Methanol = 19 : 1 bis 4 : 1) gereinigt. Bei 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019706229 00004 99880m Einengen der Eluate erhält man die gewünschte Verbindung als weißen Schaum.
Ausbeute: 0.77 g (63% der Theorie),
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 7)
C27H27N5O3S (501.60)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 502.
Beispiel 10 2-[N-(4-Amidinopheny1)-aminomethyl]-benzthiazol-5-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-carboxyethyl)-amid
0.45 g (0.84 mMol) 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benz­ thiazol-5-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid wurden in 15 ml Ethanol gelöst, mit 2 ml 2N Natronlauge ver­ setzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 3 ml 2N Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde in 5 ml Dichlor­ methan/Ethanol (2 : 1) aufgenommen und vom unlöslichen Natrium­ chlorid abfiltriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man die gewünschte Verbindung als gelben Schaum.
Ausbeute: 0.26 g (67% der Theorie),
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methanol/5% wäßriges Natrium­ chlorid = 6 : 4)
C25H23N5O3S (473.55)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 474.
Beispiel 11 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]benzthiazol-5-yl-carbon­ säure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-dihydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[N-(4-Cyanophenyl)-amino­ methyl]benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxy­ carbonylethyl)-amid, methanolischer Salzsäure, Methanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C25H24N6O3S (488.57)
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum : (M+H)⁺ = 489.
Beispiel 12 2-[2-(4-Amidinophenyl)ethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[2-(4-Cyanophenyl)ethyl]­ benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonyl­ methyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 95% der Theorie,
C26H25N5O3S (487.58)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 488.
Beispiel 13 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbon­ säure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[N-(4-Cyanophenyl)-amino­ methyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxy­ carbonylmethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C25H24N6O3S (488.57)
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 489.
Beispiel 14 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbon­ säure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-dihydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-[N-(4-Amidinophenyl)- aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(eth­ oxycarbonylmethyl)-amid-dihydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C23H20N6O3S (460.52)
Rf-Wert:
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 461
(M+Na)⁺ = 483
(M+2Na)⁺⁺ = 253.
Beispiel 15 2-[N-(4-Amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid a) 2-[N-(4-Cyanophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 9e aus 4-Cyano-N-methyl-anilin und 2-Methoxymethyl-benzthiazol-5-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid.
Ausbeute: 57% der Theorie,
Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1).
b) 2-[N-(4-Amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzthiazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[N-(4-Cyanophenyl)-N-me­ thyl-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 73% der Theorie,
C28H29N5O3S (515.64)
Rf-Wert:0.29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 516.
Beispiel 16 2-[N-(4-Amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-[N-(4-Amidinophenyl)-N-me­ thyl-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 96% der Theorie,
C26H25N5O3S (487.58)
Rf-Wert: 0.48 (Merck RP-8, Methanol/5%ige-NaCl-Lösung = 6 : 4)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 488
(M+2Na)⁺⁺ = 266.5.
Beispiel 17 2-[(4-Amidinophenyl)thiomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[(4-Cyanophenyl)thiome­ thyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycar­ bonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo­ niumcarbonat.
Ausbeute: 61% der Theorie,
C27H26N4O3S2 (518.66)
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 519.
Beispiel 18 2-[(4-Amidinophenyl)thiomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-[(4-Amidinophenyl)thio48- methyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycar­ bonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 95% der Theorie,
C25H22N4O3S2 (490.61)
Rf-Wert: 0.25 (Merck RP-8, Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6 : 4)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 491
(M+Na)⁺ = 513.
Beispiel 19 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbon­ säure-N-phenyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[N-(4-Cyanophenyl)-amino­ methyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(ethoxycarbo­ nylmethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo­ niumcarbonat.
Ausbeute: 82% der Theorie,
C26H25N5O3S (487.58)
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 488
Beispiel 20 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbon­ säure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-[N-(4-Amidinophenyl)- aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(ethoxy­ carbonylmethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 75% der Theorie,
C24H21N5O3S (459.53)
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 460
(M+Na)⁺ = 482.
Beispiel 21 2-[2-(4-Amidinophenyl)ethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[2-(4-Cyanophenyl)ethyl]- benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammonium­ carbonat.
Ausbeute: 80% der Theorie,
C28H28N4O3S (500.62)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 501
Beispiel 22 2-[2-(4-Amidinophenyl)ethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-[2-(4-Amidinophenyl)- ethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbo­ nylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 77% der Theorie,
C26H24N4O3S (472.57)
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 473
(M+Na)⁺ = 495
(M+H+Na)⁺⁺ = 259
Beispiel 23 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbon­ säure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[N-(4-Cyanophenyl)-amino­ methyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxy­ carbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo­ niumcarbonat.
Ausbeute: 83% der Theorie,
C24H29N5O3 (467.59)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 468
(2M+H)⁺ = 935
Beispiel 24 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbon­ säure-N-(n-propyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-[N-(4-Amidinophenyl)-ami­ nomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 75% der Theorie,
C22H25N5O3S (439.54)
Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 440
(M+H+Na)⁺⁺ = 231.6.
Beispiel 25 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid a) 4-Methylamino-3-nitro-benzoesäure-N-phenyl-N-(2-ethoxy­ carbonylethyl)-amid
Zu einer Lösung von 24.7 g (0.115 Mol) 4-Methylamino-3-nitro­ benzoesäurechlorid und 22.3 g (0.115 Mol) N-(2-Ethoxycarbon­ ylethyl)-anilin in 300 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 13.1 g (0.13 Mol) Triethylamin innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren wurde das Lö­ sungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der Rück­ stand unter Rühren mit 700 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert, der or­ ganische Extrakt mit 200 ml 2N Salzsäure und zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert und das so erhaltene ölige Produkt durch Säulenchromatographie (1 kg Kieselgel; Laufmittel: Petrolether/Essigester = 2 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 35.0 g (82% der Theorie),
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50 : 1).
b) 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-phenyl-N-(2-ethoxy­ carbonylethyl)-amid
12.1 g (0.0326 Mol) 4-Methylamino-3-nitro-benzoesäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid wurden in 300 ml Ethanol und 150 ml Dichlormethan nach Zugabe von ca. 4 g Palladium/Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 5 bar hydriert. Danach wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 10.6 g (95% der Theorie),
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50 : 1).
c) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
6.17 g (0.035 Mol) N-(4-Cyanophenyl)glycin und 5.68 g (0.035 Mol) N,N'-Carbonyldiimidazol wurden in 300 ml Tetrahy­ drofuran 30 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt, dann 10.6 g (0.032 Mol) 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-amid hinzugefügt und weitere fünf Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 150 ml Eisessig gelöst und eine Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde der Eisessig im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in ca. 300 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung zweimal mit je ca. 150 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das so er­ haltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (800 g Kiesel­ gel; Laufmittel: Dichlormethan mit 1-2% Ethanol) gereinigt.
Ausbeute: 8.5 g (57% der Theorie),
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1).
d) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid
1.2 g (2.49 mMol) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]­ benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid wurden in 100 ml gesättigter ethanolischer Salz­ säure 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde im Vakuum bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 100 ml Ethanol gelöst, mit 2.5 g (26 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ab­ destillieren des Lösungsmittel s wurde das so erhaltene Roh­ produkt durch Säulenchromatographie (100 g Kieselgel; Lauf­ mittel: Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) gereinigt. Beim Einengen der Eluate erhielt man die gewünschte Verbindung als weißen, amorphen Feststoff.
Ausbeute: 1.10 g (83% der Theorie),
Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C28H30N6O3 × HCl (498.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 499
(M+2H)⁺⁺ = 250
(M+H+Na)⁺⁺ = 261.
Beispiel 26 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid
Eine Mischung aus 300 mg (0.56 mMol) 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid, 15 ml Ethanol, 4 ml Wasser und 120 mg (3.0 mMol) Natriumhydroxid wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit ca. 20 ml Wasser verdünnt und mit Eisessig schwach sauer ge­ stellt. Das dabei auskristallisierte Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 250 mg (95% der Theorie),
C26H26N6O3 (470.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 471
(M+H+Na)⁺⁺ = 247
(M+2Na)⁺⁺ = 258.
Beispiel 27 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid a) 4-Methylamino-3-chloracetamido-benzoesäure-N-(n-propyl)- N-2-ethoxycarbonylethyl)-amid
Eine Lösung aus 1.8 g (5.9 mMol) 3-Amino-4-methylamino-benzoe­ säure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid [Die Herstel­ lung erfolgt analog zu 3-Amino-4-ethylamino-benzoesäure-N-phe­ nyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid], 1.1 g (6.8 mMol) N,N'-Car­ bonyldiimidazol und 0.65 g (6.9 mMol) Chloressigsäure in 75 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. An­ schließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 49 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.7 g (77% der Theorie) gelbes Öl,
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1).
b) 2-Chlormethyl-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
1.6 g (4.3 mMol) 4-Methylamino-3-chloracetamido-benzoesäure- N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid wurden in 25 ml Essigsäure 30 Minuten auf 100°C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, das Rohprodukt wurde in 40 ml Methylenchlorid/Ethanol (9 : 1) aufgenommen und mit 20 ml ge­ sättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die orga­ nische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 1.5 g (100% der Theorie) braunes Öl,
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1).
c) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
Ein Gemisch aus 1.5 g (4.1 mMol) 2-Chlormethyl-1-methyl-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid und 0.65 g (4.8 mMol) p-Cyanothiophenol wurde in 10 ml Dimethylformamid und 10 ml Diisopropylethylamin 1 Stunde lang auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum ab­ destilliert, das Rohprodukt wurde in 30 ml Essigester gelöst, mit 30 ml Wasser gewaschen, und nach Aufkonzentrierung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol (49 : 1 bis 19 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.5 g (79% der Theorie) braunes Öl,
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1).
d) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid
1.4 g (3.01 mMol) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)thiomethyl]-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid wurden in 50 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethanol 5 Stunden erst bei 0°C, später bei Raumtemperatur ge­ rührt, bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar war. Anschließend wurde das Lösungsmittel bei maximal 30°C Badtemperatur abdestilliert, der ölige Rückstand in 40 ml absolutem Ethanol aufgenommen und mit 2.8 g Ammonium­ carbonat versetzt. Nach 18 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt durch Flash-Chromato­ graphie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1 bis 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.3 g (83% der Theorie) als hellbeiger Feststoff,
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C25H31N6O3S (481.62)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 482.
Beispiel 28 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid
0.52 g (1.0 mMol) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid-hydrochlorid wurden in 15 ml Ethanol gelöst, mit 5 ml 2N Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 5 ml Wasser zugegeben, der Alkohol wurde abdestilliert, und es wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Wasser wurde im Vakuum abdestilliert, und das Rohprodukt wurde in 5 ml Ethanol aufgenommen und vom unlös­ lichen Natriumchlorid abfiltriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels fiel die Titelverbindung als weißer Feststoff an.
Ausbeute: 0.43 g (88% der Theorie),
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C23H27N5O3S (453.57)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 454
(M+Na)⁺ = 476
Beispiel 29 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-(2-methylpropyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 27 aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophen­ yl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-(2-methylpro­ pyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 83% der Theorie,
C25H31N6O3S (495.65)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 496.
Beispiel 30 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 27 aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)- thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid, und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C28H29N5O3S (515.64)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 516
(M+H+Na)⁺⁺ = 269.7.
Beispiel 31 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 28 aus 1-Methyl-2-[(4-amidinophen­ yl)thiomethyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 76% der Theorie,
C26H25N5O3S (487.58)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 488
(M+Na)⁺ = 510.
Beispiel 32 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sul­ fonsäure-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-N-methyl-amid-hydrochlorid a) 4-Chlor-3-nitrobenzolsulfonsäure-N-(1-methyl-piperidin- 4-yl)-N-methyl-amid
Zu einer Lösung von 2.2 ml (15 mMol) 1-Methyl-4-methylamino-pi­ peridin in 60 ml Pyridin wurden unter Eiskühlung 3.8 g (15 mMol) 4-Chlor-3-nitro-benzolsulfonsäurechlorid portionswei­ se zugegeben. Danach wurde noch zwei Stunden lang unter Kühlung gerührt, anschließend zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit ca. 50 ml Wasser versetzt und unter heftigem Rühren mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt. Das ausgefallene Rohprodukt wurde abgesaugt und durch Säulenchromatographie (250 g Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan mit 1.5% Ethanol) gereinigt.
Ausbeute: 1.6 g (31% der Theorie),
C13H18ClN3O4S (347.8)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1).
b) 4-Methylamino-3-nitrobenzolsulfonsäure-N-methyl-N-(1-methyl- piperidin-4-yl)-amid
1.6 g (4.6 mMol) 4-Chlor-3-nitrobenzolsulfonsäure-N-methyl- N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amid wurden mit 30 ml 40%iger Methylaminlösung versetzt und im geschlossenen Kolben vier Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit ca. 40 ml Wasser verdünnt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1.5 g (95% der Theorie),
C14H22N4O4S (343.4)
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1).
c) 3-Amino-4-methylaminobenzolsulfonsäure-N-methyl-N-(1-methyl- piperidin-4-yl)-amid
1.5 g (4.4 mMol) 4-Methylamino-3-nitrobenzolsulfonsäure-N-me­ thyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amid wurden in 100 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur und 5 bar Wasserstoffdruck kata­ lytisch hydriert (10% Palladium auf Kohle). Dann wurde der Ka­ talysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhal­ tene ölige Produkt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1.4 g (100% der Theorie),
C14H24N4O2S (312.4)
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1).
d) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sul­ fonsäure-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amid
532 mg (3.0 mMol) 4-Cyanophenyloxyessigsäure und 486 mg (3.0 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol wurden in 40 ml Tetrahydro­ furan gelöst und 15 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Dann wurden 700 mg (2.24 mMol) 3-Amino-4-methylaminobenzolsulfon­ säure-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amid hinzugefügt und weitere acht Stunden gekocht. Danach wurde eingedampft und der so erhaltene ölige Rückstand in 30 ml Eisessig eine Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Der Eisessig wurde abdestilliert, der Rückstand mit ca. 30 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, und die Lösung dreimal mit je ca. 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 400 mg (39% der Theorie),
C23H27N5O3S (453.6)
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1).
e) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- sulfonsäure-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 400 mg 1-Methyl-2-[(4-cy­ anophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsäure-N-methyl- N-(1-methylpiperidin-4-yl)-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 370 mg (83% der Theorie),
C23H30N6O3S (470.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 471
(M+2H)⁺⁺ = 236.
Beispiel 33 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sul­ fonsäure-N-methyl-N-phenyl-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 32 aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)- oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsäure-N-methyl-N-phenyl-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 46% der Theorie,
C23H23N5O3S (449.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 450
(M+H+Methanol)⁺ = 482
(M+2H)⁺⁺ = 223.
Beispiel 34 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sul­ fonsäure-N-(3-ethoxycarbonyl-n-propyl)-N-phenyl-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 32 aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)- oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsäure-N-(3-ethoxycarbonyl- n-propyl)-N-phenyl-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 57% der Theorie,
C28H31N5O5S (549.7)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 550
Beispiel 35 1-Methyl-2-[(3-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sul­ fonsäure-pyrrolidid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 32 aus 1-Methyl-2-[(3-cyanophenyl)- oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsäure-pyrrolidid, ethano­ lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 71% der Theorie,
C20H23N5O3S (413.5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 414.
Beispiel 36 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-phenyl-N-(3-methoxycarbonylpropyl)-amid-dihydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyano­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(3-tert.butyloxycarbonylpropyl)-amid und methanolischer Salzsäure, Methanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 83.5% der Theorie,
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C29H31N5O3 (497.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 498
(M+H+Na)⁺⁺ = 260.7.
Beispiel 37 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-phenyl-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[(4-amidinophe­ nyl)aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(3-methoxycarbonylpropyl)-amid-dihydrochlorid und Natron­ lauge.
Ausbeute: 92% der Theorie,
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C28H29N5O3 (483.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 484
(M+Na)⁺ = 506
(M+H+Na)⁺⁺ = 253.7.
Beispiel 38 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(3-ethoxycarbonylpropyl)-amid-dihydro­ chlorid a) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(3-tert.butyloxycarbonylpropyl)- amid
Hergestellt analog Beispiel 25c aus N-(4-Cyanophenyl)-glycin und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-phenyl-N-(3-tert.butyl­ oxycarbonylpropyl)-amid.
Ausbeute: 65% der Theorie,
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19 : 1)
b) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(3-ethoxycarbonylpropyl)-amid- dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(3-tert.butyloxycarbonylpropyl)-amid und ethanolischer Salz­ säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C29H32N6O3 (512.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 513
(M+H+Na)⁺⁺ = 268.
Beispiel 39 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(3-ethoxycarbonylpropyl)-amid-dihydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 73.5% der Theorie,
C27H28N6O3 (484.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 485
(M+2H)⁺⁺ = 243
(M+H+Na)⁺⁺ = 254.
Beispiel 40 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyano­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(eth­ oxycarbonylmethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 73% der Theorie,
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C28H29N5O3 (483.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 484
(M+H+Na)⁺⁺ = 253.7.
Beispiel 41 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino­ phenyl)ethyl] benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(eth­ oxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 97% der Theorie,
C26H25N5O3 (455.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 456
(M+Na)⁺ = 478
(M+2Na)⁺⁺ = 250.6.
Beispiel 42 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophen­ yl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(eth­ oxycarbonylmethyl-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 76% der Theorie,
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C27H27N5O4 (485.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 486
(M+H+Na)⁺⁺ = 254.7.
Beispiel 43 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[(4-amidinophen­ yl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(eth­ oxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 58% der Theorie,
C25H23N5O4 (457.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 458
(M+Na)⁺ = 480
(M+2Na)⁺⁺ = 251.6.
Beispiel 44 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 74% der Theorie,
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C27H28N6O3 (484.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 485
(M+H+Na)⁺⁺ = 254.
Beispiel 45 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlo­ rid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 84% der Theorie,
C25H24N6O3 (456.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 457
(M+Na)⁺ = 479
(M+2Na)⁺⁺ = 251.
Beispiel 46 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-(4-pyrimidyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophe­ nyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(4-pyrimidyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 14% der Theorie,
C26H27N7O4 (501.6)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 502.
Beispiel 47 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophe­ nyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 44% der Theorie,
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C26H26N6O4 (486.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 487
(M+2H)⁺⁺ = 244
(M+H+Na)⁺⁺ = 255.
Beispiel 48 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[(4-amidinophen­ yl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C24H22N6O4 (458.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 459
(M+Na)⁺ = 481
(M+2Na)⁺⁺ = 252.
Beispiel 49 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihy­ drochlorid a) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 25c aus N-(4-Cyanophenyl)-glycin und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-(2-pyridyl)-N-ethoxy­ carbonylmethyl-amid.
Ausbeute: 24% der Theorie,
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1)
b) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid- dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 70% der Theorie,
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C26H27N7O3 (485.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 486
(M+2H)⁺⁺ = 243.7
(M+H-Na)⁺⁺ = 254.6.
Beispiel 50 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 91% der Theorie,
C24H23N7O3 (457.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 458
(M+Na)⁺ = 480
(M+2Na)⁺⁺ = 251.7.
Beispiel 51 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyano­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 90% der Theorie,
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C27H28N6O3 (484.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 485
(M+2H)⁺⁺ = 243
(M+H+Na)⁺⁺ = 254.
Beispiel 52 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N(2-pyridyl)- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 89% der Theorie,
C25H24N6O3 (456.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 457
(M+Na)⁺ = 479.
Beispiel 53 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxyarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und methanolischer Salzsäure, Methanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 87% der Theorie,
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C27H28N6O3 (484.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 485
(M+2H)⁺⁺ = 243
(M+H+Na)⁺⁺ = 254.
Beispiel 54 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophe­ nyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 79.5% der Theorie,
C28H29N5O4 (499.6)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 500.0
(M+H+Na)⁺⁺ = 261.7.
Beispiel 55 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[(4-amidinophe­ nyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 82% der Theorie,
C26H25N5O4 (471.5)
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 472
(M+H+Na)⁺⁺ = 247.6
(M+Na)⁺ = 494
(M+2Na)⁺⁺ = 258.6.
Beispiel 56 1-Methyl-2-[2-(2-amidinothiophen-5-yl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid a) 1-Methyl-2-[2-(2-cyanothiophen-5-yl)-ethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 25c aus 3-(2-Cyanothiophen-5-yl)- propionsäure und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-(2-pyri­ dyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)amid.
Ausbeute: 18% der Theorie,
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
b) 1-Methyl-2-[2-(2-amidinothiophen-5-yl)ethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(2-cyanothio­ phen-5-yl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Etha­ nol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 53% der Theorie,
C26H28N6O3S (504.6)
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 505
(M+H+Na)⁺⁺ = 264.
Beispiel 57 1-Methyl-2-[2-(2-amidinothiophen-5-yl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[2-(2-amidino­ thiophen-5-yl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri­ dyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natron­ lauge:
Ausbeute: 98% der Theorie,
C24H24N6O3S (476.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 477
(M+Na)⁺ = 499
(M+2H)⁺⁺ = 239.
Beispiel 58 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid a) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 25c aus N-(4-Cyanophenyl)-glycin und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid.
Ausbeute: 61% der Theorie,
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19 : 1)
b) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid­ hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 71% der Theorie,
C27H29N7O3 (499.6)
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 500
(M+H+Na)⁺⁺ = 261.8
(M+2H)⁺⁺ = 250.8.
Beispiel 59 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri­ dyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natron­ lauge.
Ausbeute: 91% der Theorie,
C25H25N7O3 (471.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 472
(M+H+Na)⁺⁺ = 247.6
(M+2H)⁺⁺ = 236.7
(M+2Na)⁺⁺ = 258.6.
Beispiel 60 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbon­ säure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid a) 1-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)-ethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 149a aus 3-(4-Cyanophenyl)-propion­ säure und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid.
Ausbeute: 22% der Theorie,
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19 : 1)
b) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyanophen­ yl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C28H30N6O3 (498.6)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 499
(M+H+Na)⁺⁺ = 261.
Beispiel 61 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]benzimidazol-5-yl-carbon­ säure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 97% der Theorie,
C26H26N6O3 (470.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 471
(M+H+Na)⁺⁺ = 247
(M+Na)⁺ = 493.
Beispiel 62 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyanophen­ yl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxy­ carbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 86% der Theorie,
C29H31N5O3 (497.6)
Rf-Wert: 0.11 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 498
(M+2H)⁺⁺ = 249.8.
Beispiel 63 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbon­ säure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 71% der Theorie,
C27H27N5O3 (469.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 470
(M+H+Na)⁺⁺ = 246.6
(M+Na)⁺ = 492
(M+2H)⁺⁺ = 235.6.
Beispiel 64 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(methoxycarbonylmethyl)-amid-dihy­ drochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(methoxycarbonylmethyl)-amid und methanolischer Salzsäure, Methanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 73% der Theorie,
C25H25N7O3 (471.5)
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 472
(M+H+Na)⁺⁺ = 247.8.
Beispiel 65 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hy­ drochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid und methanolischer Salzsäure, Methanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C26H27N7O3 (485.6)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 486
(M+H+Na)⁺⁺ = 254.8.
Beispiel 66 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid-hydro­ chlorid a) 1-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 25c aus 3-(4-Cyanophenyl)-propion­ säure und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-phenyl-N-[2-(1H- tetrazol-5-yl)ethyl]-amid.
Ausbeute: 67% der Theorie,
IR-Massenspektrum (KBr): charakteristische Banden bei
3439.5 cm-1 (N-H); 2235.5 cm-1 (C∼N);
1631.6 cm-1 (C=O).
b) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyano­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-[2-(IH-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 92% der Theorie,
C27H27N9O (493.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 494
(M+Na)⁺ = 516
(M+2H)⁺⁺ = 258.7.
Beispiel 67 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 29% der Theorie,
C26H26N10O (494.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 495.
Beispiel 68 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-n-hexyloxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid
In ca. 30 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem n-Hexanol wurden 0.60 g (1.1 mMol) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbo­ nylethyl)-amid-hydrochlorid gegeben und 19 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde im Vakuum das Hexanol ab­ destilliert, der Rückstand mit ca. 5 ml 1N Ammoniaklösung unter Rühren versetzt und erneut eingedampft. Das so erhaltene Roh­ produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 5 : 1).
Ausbeute: 53% der Theorie,
C31H37N7O3 (555.7)
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 556.
Beispiel 69 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid a) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid
Hergestellt analog Beispiel 25c aus N-(4-Cyanophenyl)-N-methyl­ glycin und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid.
Ausbeute: 71% der Theorie,
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19 : 1)
b) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophen­ yl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 77% der Theorie,
C28H31N7O3 (513.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 514
(M+H+Na)⁺⁺ = 268.7.
Beispiel 70 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonyl­ ethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 66% der Theorie,
C26H27N7O3 (485.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 486
(M+Na)⁺ = 508
(M+2Na)⁺⁺ = 265.6.
Beispiel 71 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-cyclopentyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyano­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-cyclopentyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 65% der Theorie,
C28H35N5O3 (489.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 490.
Beispiel 72 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-cyclopentyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-cyclopentyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 89% der Theorie,
C26H31N5O3 (461.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 462
(M+H+Na)⁺⁺ = 242.6
(M+Na)⁺ = 484
(M+2H)⁺⁺ = 231.6.
Beispiel 73 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-cyclopentyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-cyclopentyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 60% der Theorie,
C27H34N6O3 (490.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 491.
Beispiel 74 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-cyclopentyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-cyclopentyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 45% der Theorie,
C25H30N3O4 (462.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 463
(M+H+Na)⁺⁺ = 243
(M+Na)⁺ = 485
(M+2Na)⁺⁺ = 254.
Beispiel 75 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)- amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 54% der Theorie,
C27H29N7O3 (499.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 500
(M+2H )⁺⁺ = 250.7.
Beispiel 76 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)- amid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C25H25N7O3 (471.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 472
(M+Na)⁺ = 494
(M+2Na)⁺⁺ = 258.6.
Beispiel 77 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyanophe­ nyl)-ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 91% der Theorie,
C28H30N6O3 (498.6)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 499.
Beispiel 78 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-dihy­ drochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 86% der Theorie,
C27H29N7O3 (499.6)
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1 )
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 500.
Beispiel 79 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyri­ dyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-dihydrochlorid und Natron­ lauge.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C25H25N7O3 (471.5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 472
(M+2H)⁺⁺ = 236.6
(M+2Na)⁺⁺ = 258.6.
Beispiel 80 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 64% der Theorie,
C28H31N7O3 (513.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 514.
Beispiel 81 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonyl­ ethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 70% der Theorie,
C26H27N7O3 (485.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 486
(M+Na)⁺ = 508
(M+2Na)⁺⁺ = 265.6.
Beispiel 82 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid a) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzi­ midazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxy­ carbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 25c aus N-(4-Cyanophenyl)-N-methyl­ glycin und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-phenyl-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid.
Ausbeute: 71% der Theorie,
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19 : 1)
b) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phe­ nyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 74% der Theorie,
C29H32N6O3 (512.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 513
(M+H+Na)⁺⁺ = 268
(M+2H)⁺⁺ = 257.
Beispiel 83 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 80% der Theorie,
C27H28N6O3 (484.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 485
(M+H+Na)⁺⁺ = 254
(M+Na)⁺ = 507
(M+2Na)⁺ = 265.
Beispiel 84 1-Ethyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Ethyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C28H31N7O3 (513.6)
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 514
(M+H+Na)⁺⁺ = 268.6
(M+2H)⁺⁺ = 257.7.
Beispiel 85 1-Ethyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Ethyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und 2N Natronlauge.
Ausbeute: 49% der Theorie,
C26H27N7O3 (485.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 486
(M+H+Na)⁺⁺ = 254.6
(M+2H)⁺⁺ = 243.6
(M+2Na)⁺⁺ = 265.7.
Beispiel 86 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-fluorphenyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-fluorphe­ nyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salz­ säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 88% der Theorie,
C28H29FN6O3 (516.6)
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 517
(M+H+Na)⁺⁺ = 270
(M+2H)⁺⁺ = 259.
Beispiel 87 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-fluorphenyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-fluorphe­ nyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natron­ lauge.
Ausbeute: 45% der Theorie,
C26H25FN6O3 (488.5)
Rf-Wert: 0.05 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 489
(M+H+Na)⁺⁺ = 267
(M+2H)⁺⁺ = 256.
Beispiel 88 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(3-methylphenyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-methylphe­ nyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salz­ säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 79% der Theorie,
C29H32N6O3 (512.6)
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 513
(M+H+Na)⁺⁺ = 268.
Beispiel 89 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(3-methylphenyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-methylphe­ nyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natron­ lauge.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C27H28N6O3 (484.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 485
(M+H+Na)⁺⁺ = 254
(M+Na)⁺ = 507
(M+2Na)⁺⁺ = 265.
Beispiel 90 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome­ thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbo­ nylethyl)-amid
1.1 g (2.06 mMol) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid-hydrochlorid wurden in einem Gemisch aus 40 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser gelöst, anschließend 570 mg (4.12 mMol) Kaliumcarbonat und 362 mg (2.2 mMol) Chlorameisen­ säure-n-hexylester zugesetzt und zwei Stunden lang bei Raumtem­ peratur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert, der Rückstand mit ca. 50 ml gesättigter Kochsalzlösung versetzt und die so erhaltene Lösung dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulen­ chromatographie (100 g Kieselgel; Dichlormethan + 5% Ethanol) gereinigt.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C35H42N6O5 (626.8)
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 627
(M+H+Na)⁺⁺ = 325
(M+2H)⁺⁺ = 314.
Beispiel 91 1-Methyl-2-[N-[4-(N-methoxycarbonylamidino)phenyl]-aminome­ thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycar­ bonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säuremethylester.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C30H32N605 (556.6)
Rf-Wert: 0.85 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 557
(M+H+Na)⁺⁺ = 290
(M+Na)⁺ = 579.
Beispiel 92 1-Methyl-2-[N-[4-(N-ethoxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonyl­ ethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säureethylester.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C30H32N6O5 (556.6)
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 557
(M+H+Na)⁺⁺ = 290
(M+2H)⁺⁺ = 279.
Beispiel 93 1-Methyl-2-[N-[4-(N-cyclohexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino­ methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycar­ bonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säurecyclohexylester.
Ausbeute: 25% der Theorie,
C34H38N6O5 (610.7)
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 611
(M+2H)⁺⁺ = 306.
Beispiel 94 1-Methyl-2-[N-[4-[N-[2-(methylsulfonyl)ethyloxycarbonyl]-ami­ dino]phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phen­ yl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-2-(methylsulfonyl)-ethylester.
Ausbeute: 66% der Theorie,
C32H36N6O7S (648.8)
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 649
(M+H+Na)⁺⁺ = 336
(M+2H)⁺⁺ = 325.
Beispiel 95 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome­ thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycar­ bonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-octylester.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C36H44N6O5 (640.8)
Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 641
(M+Na)⁺ = 663.
Beispiel 96 1-Methyl-2-[N-[4-(N-hydroxylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid
1.44 g (3.0 mMol) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid, 0.625 g (9.0 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid und 0.425 g (4.0 mMol) Natriumcarbonat wurden in 80 ml Ethanol gelöst und 7 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Es wurden dann weitere 210 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 170 mg Natriumcar­ bonat hinzugefügt, weitere 5 Stunden gekocht und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in ca. 30 ml Dichlor­ methan gelöst, die erhaltene Lösung mit 20 ml Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (200 g Kie­ selgel, Dichlormethan + 4% Ethanol).
Ausbeute: 39% der Theorie,
C28H30N6O4 (514.6)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 515
(M+Na)⁺ = 537
(2M+H)⁺ = 1029
(2M+Na)⁺ = 1051.
Beispiel 97 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-heptyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome­ thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbo­ nylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-heptylester.
Ausbeute: 43% der Theorie,
C35H42N6O5 (626.8)
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 627
(M+H+Na)⁺⁺ = 325
(M+Na)⁺ = 649.
Beispiel 98 1-Methyl-2-[N-[4-(N-benzoylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)- amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Benzoylchlo­ rid.
Ausbeute: 88% der Theorie,
C34H32N6O4 (588.7)
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
1H-NMR-Spektrum (D6-DMSO): 2.61 (t,2H), 3.54 (s,3H), 3.76 (s,3H), 4.10 (t,2H), 4.61 (d,2H), 6.83 (d,2H), 7.05 bis 7.55 (m,12H),8.03 (d,2H), 8.25 (dd,2H), 8.98 (s,1H), 10.48 (s,1H).
Beispiel 99 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino­ methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxy­ carbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-hexylester.
Ausbeute: 54% der Theorie,
C34H40N6O5 (612.7)
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 613.
Beispiel 100 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome­ thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-n-propyloxy­ carbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-n-propyloxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlor­ ameisensäure-n-hexylester.
Ausbeute: 31% der Theorie,
C36H44N6O5 (640.8)
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 641
(M+H+Na)⁺⁺ = 332
(M+Na)⁺ = 663.
Beispiel 101 1-Methyl-2-[N-[4-(N-ethoxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycar­ bonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säureethylester.
Ausbeute: 72% der Theorie,
C29H31N7O5 (557.6)
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 558
(M+H+Na)⁺⁺ = 290.8
(M+Na)⁺ = 580.
Beispiel 102 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome­ thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxy­ carbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-octylester.
Ausbeute: 57% der Theorie,
C35H43N7O5 (641.8)
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 642
(M+H+Na)⁺⁺ = 332.8
(M+Na)⁺ = 664.
Beispiel 103 1-Methyl-2-[N-[4-(N-methoxycarbonylamidino)phenyl]-amino-me­ thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säuremethylester.
Ausbeute: 48% der Theorie,
C29H31N7O5 (557.6)
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 558
(M+H+Na)⁺⁺ = 290.7
(M+Na)⁺ = 580.
Beispiel 104 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome­ thyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxy­ carbonylethyl)-amid
0.7 g (1.1 mMol) 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonylamidi­ no)-phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-py­ ridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid wurde in einer Mischung aus 0.12 g (3.0 mMol) Natriumhydroxid, 5 ml Wasser und 10 ml Methanol eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Eisessig auf pH 6 gestellt. Es wurden dann ca. 5 ml Diethylether zugesetzt und eine Stunde lang heftig gerührt. Das dabei ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit wenig Wasser, dann mit Diethylether ge­ waschen und getrocknet.
Ausbeute: 80% der Theorie,
C34H41N7O5 (627.8)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 628
(M+H+Na)⁺⁺ = 325.7
(M+Na)⁺ = 650
(M+2Na)⁺⁺ = 337.7.
Beispiel 105 1-Methyl-2-[N-[4-[N-(2-methylsulfonyl-ethyloxycarbonyl)amidi­ no]-phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-py­ ridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-py­ ridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisensäure-2-(methylsulfonyl)-ethylester.
Ausbeute: 65% der Theorie,
C31H35N7O7S (649.7)
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 650
(M+H+Na)⁺⁺ = 336.6
(M+Na)⁺ = 672
(M+2Na)⁺⁺ = 347.6.
Beispiel 106 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-butyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome­ thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-meth­ oxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-butylester.
Ausbeute: 30% der Theorie,
C31H35N7O5 (585.7)
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 586
(M+H+Na)⁺⁺ = 304.7
(M+2H)⁺⁺ = 293.7.
Beispiel 107 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino­ methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-meth­ oxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-hexylester.
Ausbeute: 51% der Theorie,
C33H39N7O5 (613.7)
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 614
(M+H+Na)⁺⁺ = 318.7
(M+2H)⁺⁺ = 307.6.
Beispiel 108 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-heptyloxycarbonylamidino)-phenyl]-amino­ methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-meth­ oxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-heptylester.
Ausbeute: 21% der Theorie,
C34H41N7O5 (627.8)
Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 628
(M+H+Na)⁺⁺ = 325.7
(M+2H)⁺⁺ = 314.7.
Beispiel 109 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-pentyloxycarbonylamidino)-phenyl]-amino­ methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-meth­ oxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-pentylester.
Ausbeute: 66% der Theorie,
C32H37N7O5 (599.7)
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 600
(M+H+Na)⁺⁺ = 311.7
(M+Na)⁺ = 622.
Beispiel 110 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-nonyloxycarbonylamidino) phenyl]-amino­ methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-meth­ oxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-nonylester.
Ausbeute: 60% der Theorie,
C36H45N7O5 (655.8)
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 656
(M+H+Na)⁺⁺ = 339.8
(M+Na)⁺ = 678.
Beispiel 111 1-Methyl-2-[N-[4-(N-benzoylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonyl­ ethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Benzoylchlo­ rid.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C33H31N7O4 (589.7)
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 590
(M+Na)⁺ = 612.
Beispiel 112 1-Methyl-2-[N-[4-(N-nicotinoylamidino)phenyl]aminomethyl]-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonyl­ ethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Nicotin­ säurechlorid.
Ausbeute: 40% der Theorie,
C32H30N8O4 (590.7)
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 591
(M+H+Na)⁺⁺ = 307
(M+Na)⁺ = 613.
Beispiel 113 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino­ methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-hexylester.
Ausbeute: 51% der Theorie,
C34H41N7O5 (627.8)
Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 628
(M+H+Na)⁺⁺ = 325.7
(M+2H)⁺⁺ = 314.7.
Beispiel 114 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino­ methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri­ dyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlor­ ameisensäure-n-octylester.
Ausbeute: 57% der Theorie,
C36H45N7O5 (655.8)
Rf-Wert: 0.46 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 656
(M+H+Na)⁺⁺ = 339.7
(M+2H)⁺⁺ = 328.7.
Beispiel 115 1-Methyl-2-[N-[4-[N-(2-methylsulfonyl-ethyloxycarbonyl)amidi­ no]-phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-py­ ridyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri­ dyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid und Chloramei­ sensäure-2-(methylsulfonyl)-ethylester.
Ausbeute: 72% der Theorie,
C30H33N7O7S (635.7)
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 636
(M+H+Na)⁺⁺ = 329.8.
Beispiel 116 1-Methyl-2-[N-[4-(N-cyclohexyloxycarbonylamidino)-phenyl]amino­ methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-methoxy­ carbonylmethyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri­ dyl)-N-methoxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid und Chloramei­ sensäure-cyclohexylester.
Ausbeute: 40% der Theorie,
C32H35N7O5 (597.7)
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 598
(M+Na)⁺ = 620.
Beispiel 117 1-Methyl-2-[N-[4-(N-methoxycarbonylamidino)-phenyl]-aminome­ thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-ethoxy­ carbonylmethyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri­ dyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid und Chloramei­ sensäuremethylester.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C28H29N7O5 (543.6)
Rf-Wert: .0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 544
(M+H+Na)⁺⁺ = 283.8
(M+Na)⁺ = 566.
Beispiel 118 1-Methyl-2-[N-[4-(N-ethoxycarbonylamidino)-phenyl]-aminome­ thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-methoxy­ carbonylmethyl-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri­ dyl)-N-methoxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid und Chloramei­ sensäureethylester.
Ausbeute: 42% der Theorie,
C28H29N7O5 (543.6)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 544.
Beispiel 119 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonyl-amidino)-phenyl]amino­ methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyridyl)-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyri­ dyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chloramei­ sensäure-n-octylester.
Ausbeute: 35% der Theorie,
C36H45N7O5 (655.8)
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 656
(M+2H)⁺⁺ = 328.7.
Beispiel 120 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)-phenyl]-N-me­ thyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisensäure-n-hexylester.
Ausbeute: 58% der Theorie,
C35H43N7O5 (641.2)
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 642
(M+H+Na)⁺⁺ = 332.7.
Beispiel 121 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonylamidino)-phenyl]-N-me­ thyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisensäure-n-octylester.
Ausbeute: 36% der Theorie,
C37H47N7O5 (669.8)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 670
(M+H+Na)⁺⁺ = 346.8
(M+2H)⁺⁺ = 335.6.
Beispiel 122 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-butyloxycarbonylamidino)-phenyl]-N-me­ thyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisensäure-n-butylester.
Ausbeute: 34% der Theorie,
C33H39N7O5 (613.7)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 614
(M+H+Na)⁺⁺ = 318.7
(M+Na)⁺ = 636.
Beispiel 123 1-Methyl-2-[N-[4-(N-benzoylamidino)phenyl]-N-methyl-amino­ methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Benzoylchlorid.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C35H35N7O4 (617.7)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 618
(M+H+Na)⁺⁺ = 320.7
(M+Na)⁺ = 640.
Beispiel 124 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- (1-ethoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-keton-hydrochlorid a) 4-Chlorphenyl-(1-hydroxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-keton
8.4 g (40 mMol) 3-(4-Chlorbenzoyl)-propionsäure wurden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und portionsweise 5.8 g (120 mMol) Natriumhydrid (50-60%ige Suspension in Paraffinöl) zugesetzt. Dann wurde 1.5 Stunden lang unter Rühren zum Rück­ fluß erhitzt, dann 8.9 ml (60 mMol) 1,5-Dijodpentan zugetropft und weitere drei Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung in 200 ml Eiswasser eingerührt, dann das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert, die so erhaltene wäßrige Lösung mit 2n Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und einge­ engt, das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (500 g Kieselgel; Laufmittel: Dichlormethan mit 1-2% Ethanol) gereinigt.
Ausbeute: 6.2 g (55% der Theorie) öliges Produkt,
C15H17ClO3 (280.8)
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
b) 4-Chlor-3-nitrophenyl-(1-hydroxycarbonylmethyl-cyclohex- 1-yl)-keton
7.0 g (25 mMol) 4-Chlorphenyl-(1-hydroxycarbonylmethyl-cyclo­ hex-1-yl)-keton wurden unter Rühren bei -5 bis -10°C portions­ weise in 80 ml rauchende Salpetersäure eingetragen. Anschlie­ ßend wurde noch 10 Minuten lang nachgerührt, dann die Lösung in 200 ml Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt mit Was­ ser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 7.8 g (96% der Theorie),
C15H16ClNO5 (325.8)
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4 : 6)
c) 4-Methylamino-3-nitrophenyl-(1-hydroxycarbonylmethyl-cyclo­ hex-1-yl)-keton
7.8 g ( 23.9 mMol) 4-Chlor-3-nitrophenyl-(1-hydroxycarbonyl­ methyl-cyclohex-1-yl)-keton wurden in 100 ml einer 40%igen wäßrigen Methylaminlösung bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt, dann mit ca. 150 ml Wasser verdünnt und mit Eisessig schwach sauer gestellt. Das ausgefallene Produkt wurde abge­ saugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 7.1 g (93% der Theorie),
C16H20N2O5 (320.4)
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
d) 4-Methylamino-3-nitrophenyl-(1-methoxycarbonylmethyl-cyclo­ hex-1-yl)-keton
4.9 g (15 mMol) 4-Methylamino-3-nitrophenyl-(1-hydroxycarbonyl­ methyl-cyclohex-1-yl)-keton wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, 2.4 g (15 mMol) 1,1'-Carbonyl-diimidazol zugegeben und 15 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Lösungs­ mittel abgedampft, 30 ml Methanol hinzugefügt und unter Rühren drei Stunden lang gekocht. Nach Abdestillieren des Methanols wurde das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (250 g Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan mit 1 bis 5% Etha­ nol) gereinigt.
Ausbeute: 2.4 g (48% der Theorie),
C17H22N2O5 (334.4)
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
e) 3-Amino-4-methylaminophenyl-(1-methoxycarbonylmethyl-cyclo­ hex-1-yl)-keton
2.4 g (7.2 mMol) 4-Methylamino-3-nitrophenyl-(1-methoxycarbo­ nylmethyl-cyclohex-1-yl)-keton wurden in 100 ml Methanol bei Raumtemperatur und 5 bar Wasserstoffdruck katalytisch hydriert (10% Palladium auf Kohle). Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 2.1 g (96% der Theorie),
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
f) 3-(4-Cyanophenyloxyacetylamino)-4-methylaminophenyl- (1-methoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-keton
620 mg (3.5 mMol) 4-Cyanophenyloxyessigsäure und 570 mg (3.5 mMol) 1,1'-Carbonyl-diimidazol wurden in 50 ml Tetrahy­ drofuran 15 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde 1.0 g (3.28 mMol) 3-Amino-4-methylaminophenyl-(1-methoxycarbonylme­ thyl-cyclohex-1-yl)-keton hinzugefügt und weitere 4 Stunden lang gekocht. Anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft und das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (150 g Kieselgel; Laufmittel: Dichlormethan mit 0 bis 2% Etha­ nol) gereinigt.
Ausbeute: 1.4 g (93% der Theorie),
C26H29N3O5 (463.5)
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
g) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- (1-methoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-keton
1.4 g (3.02 mMol) 3-(4-Cyanophenyloxyacetylamino)-4-methyl­ aminophenyl-(1-methoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-keton wurden in 50 ml Eisessig eine Stunde lang zum Rückfluß er­ hitzt. Dann wurde der Eisessig abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt. Diese Lösung wurde dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert, die organischen Extrakte getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (100 g Kieselgel; Laufmittel: Dichlormethan mit 0 bis 2% Etha­ nol) gereinigt.
Ausbeute: 700 mg (52% der Theorie),
C26H27N3O4 (445.5)
h) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- (1-ethoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-keton-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 700 mg (1.57 mMol) 1-Me­ thyl-2-(4-cyanophenyloxymethyl)-benzimidazol-5-yl-(1-methoxy­ carbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-keton mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 390 mg (50% der Theorie),
C27H32N4O4 (476.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 477
1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): 1.10 (t,3H); 1.0-2.15 (m,10H); 3.36 (s,3H); 3.90 (s,2H); 3.94 (q,2H); 5.60 (s,2H); 7.25-7.40 (m,3H); 7.56-7.75 (m,2H); 7.90 (d,2H); 9.20 (breites s,4H) ppm.
Beispiel 125 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- tert.butyl-keton-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-tert.butyl-keton, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 59% der Theorie,
C21H25N5O (363.5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 364.
Beispiel 126 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- (1-methylcyclopent-1-yl)-keton-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-(1-methylcyclopent- 1-yl)-keton, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammonium­ carbonat.
Ausbeute: 63.5% der Theorie,
C23H27N5O (389.5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 390.
Beispiel 127 2-[(4-Amidinophenyl)sulfinylmethyl]-benzthiazol-5-yl-carbon­ säure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid
Eine Lösung aus 0.15 g (0.27 mMol) 2-[(4-Amidinophenyl)thio­ methyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycar­ bonylethyl)-amid-hydrochlorid in 10 ml Essigsäure wurde mit 0. ml (ca. 0.81 mMol) 30%iger Wasserstoffperoxidlösung versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 4 Tagen gab man weitere 0.18 ml Wasserstoffperoxidlösung zu und rührte weitere zwei Tage nach. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 10 : 1 bis 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 58% der Theorie,
C27H26N4O4S2 (534.66)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 535.
Beispiel 128 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)sulfonylmethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid
Eine Lösung aus 0.40 g (0.70 mMol) 1-Methyl-2-[(4-amidinophe­ nyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(n-propyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid in 10 ml Ameisen­ säure wurde mit 2 ml 30%iger Wasserstoffperoxid-Lösung versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilltiert, wobei die gewünsch­ te Verbindung als beigefarbener Feststoff (mit etwas 1-Methyl- 2-[(4-amidinophenyl)sulfinylmethyl]-benzimidazol-5-yl-carbon­ säure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid verunreinigt)erhalten wurde.
Ausbeute: 95% der Theorie,
C25H31N6O5S (513.62)
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/1N Salzsäure = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 514.
Beispiel 129 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-thiazolo[5,4-b]pyridin- 6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid a) 5-Amino-6-chlor-nicotinsäuremethylester
Eine Lösung von 1.08 g (5.00 mMol) 6-Chlor-5-nitro-nicotinsäu­ remethylester (siehe A.H. Berrie, G.T. Newbold, F.S. Spring in J. Chem. Soc., 2590, 1951) in ml absolutem Ethanol wurde sukzessiv mit 0.53 ml (29 mMol) Wasser, 3.2 g (57 mMol) Eisenpulver und 0.030 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und eine Stunde zum Sieden erhitzt. Anschließend wurden nochmals gleiche Mengen an Wasser, Eisenpulver und Salzsäure zugegeben und 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Der beim Abkühlen aus­ fallende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert.
Ausbeute: 0.75 g (81% der Theorie) gelbgrüner Feststoff,
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel;Essigester/Petrolether = 1 : 4)
C7H7ClN2O2 (186.60)
YEF-Massenspektrum: M⁺ = 186 und 188 (Chlorisotope).
b) 6-Chlor-5-methoxyacetamido-nicotinsäuremethylester
Eine Lösung aus 0.75 g (4.02 mMol) 5-Amino-6-chlor-nicotin­ säuremethylester und 0.43 g = 0.35 ml (4.5 mMol) Methoxyacetyl­ chlorid in 20 ml Chlorbenzol wurde eine Stunde bei 110°C ge­ rührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kiesel­ gel; Methylenchlorid/Ethanol = 100 : 1) gereinigt, erneut im Vakuum eingeengt und anschließend mit Petrolether digeriert.
Ausbeute: 0.55 g (53% der Theorie) hellgelber amorpher Fest­ stoff,
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 4)
c) 2-Methoxymethyl-thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl-carbonsäure­ methylester
Ein Gemisch aus 0.53 g (2.05 mMol) 6-Chlor-5-methoxyacetamido- nicotinsäuremethylester und 0.42 g (1.0 mMol) Lawessons Reagenz wurde 16 Stunden in 25 ml Xylol unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylen­ chlorid/Ethanol = 100 : 1) gereinigt und erneut im Vakuum einge­ engt.
Ausbeute: 0.33 g (67% der Theorie) gelber amorpher Feststoff,
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 4)
d) 2-Metho 25519 00070 552 001000280000000200012000285912540800040 0002019706229 00004 25400xymethyl-thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl-carbonsäure
Ein Gemisch aus 1.1 g (4.62 mMol) 2-Methoxymethyl-thiazolo- [5,4-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester und 9.2 ml 2N Natron­ lauge wurden in 50 ml Ethanol eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 9.2 ml 2N Salzsäure zugegeben, der Alko­ hol wurde abdestilliert, und es wurde mit 20 ml Wasser ver­ dünnt. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung angesäuert, der daraufhin ausfallende beige­ farbige Niederschlag abfiltriert, anschließend mit Wasser ge­ waschen und getrocknet.
Ausbeute: 1.03 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7)
e) 2-Methoxymethyl-thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
Eine Suspension aus 1.03 g (4.62 mMol) 2-Methoxymethyl-thiazo­ lo[5,4-b]pyridin-6-yl-carbonsäure in 40 ml Methylenchlorid wurde mit 1.6 g = 1.0 ml (13.5 mMol) Thionylchlorid versetzt und 90 Minuten am Rückfluß gekocht, dabei löste sich der Feststoff allmählich auf. Nach Abdestillieren der flüssigen Komponenten wurde das Rohprodukt noch zweimal in Methylenchlo­ rid aufgenommen und nochmals konzentriert. Das so erhaltene rohe Säurechlorid (1.2 g) wurde in 40 ml Tetrahydrofuran auf­ genommen, zu einem Gemisch aus 0.94 g (4.86 mMol) N-(2-Ethoxy­ carbonylethyl)anilin und 2.1 ml (13.8 mMol) Triethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran getropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 200 ml Essigester verdünnt, mit 100 ml 14%iger Kochsalz-Lösung gewaschen und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittel s im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 100 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.57 g (87% der Theorie) gelbes Öl,
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)
f) 2-[N-(4-Cyanophenyl)-aminomethyl]-thiazolo[5,4-b]pyridin- 6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
Ein Gemisch aus 1.54 g (3.85 mMol) 2-Methoxymethyl-thiazolo- [5,4-b]pyridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid und 4.3 ml (4.3 mMol) einer 1 molaren Lösung aus Bortribromid in Methylenchlorid wurde in weiteren 30 ml Me­ thylenchlorid gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 40 ml gesättigter Natriumhydrogencarbo­ natlösung gewaschen, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt (1.9 g) wurde in 15.0 ml N,N-Diisopropyl-ethylamin aufgenommen, mit 0.50 g (4.2 mMol) 4-Aminobenzonitril versetzt und eine Stunde zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, das Rohprodukt in 100 ml Methylen­ chlorid aufgenommen, die organische Phase mit 100 ml Wasser ge­ waschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 35 : 65 bis 1 : 1) gereinigt und erneut im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 0.45 g (24% der Theorie) gelber amorpher Feststoff,
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 1)
g) 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-thiazolo[5,4-b]pyridin- 6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid­ hydrochlorid
0.39 g (0.803 mMol) 2-[N-(4-Cyanophenyl)-aminomethyl]-thiazolo- [5,4-b]pyridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonyl­ ethyl)-amid wurden in 40 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethanol 5 Stunden erst bei 0°C und dann bei Raumtemperatur gerührt, bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar war. Anschließend wurde das Lösungsmittel bei maximal 30°C Badtemperatur abdestilliert, der ölige Rückstand in 40 ml absolutem Ethanol aufgenommen und mit 0.5 g Ammonium­ carbonat versetzt. Nach 18 Stunden wurde das Lösungsmittels im Vakuum entfernt und das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chro­ matographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1 bis 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 78% der Theorie gelber Schaum,
C26H26N6O3S (502.60)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 503.
Beispiel 130 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)methylthio]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid a) 1-Methyl-2-mercapto-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
Eine Lösung aus 6.5 g (19 mMol) 3-Amino-4-methylamino-benzoe­ säure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und 4.5 g (22.8 mMol) N,N'-Thiocarbonyldiimidazol wurden unter Stick­ stoffatmosphäre in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, 4 Stunden auf 90°C erhitzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Pe­ trolether/Essigester = 100 : 0 bis 65 : 35) gereinigt.
Ausbeute: 6.8 g (93% der Theorie) beigefarbener, kristalliner Feststoff,
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester)
b) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)methylthio]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
Eine Lösung aus 1.30 g (3.4 mMol) 1-Methyl-2-mercapto-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, 0.52 g (3.74 mMol) Kaliumcarbonat und 0.66 g (3.4 mMol) 4-Brom­ methylbenzonitril wurden in 40 ml absolutem Ethanol gelöst, 4 Stunden bei 60°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, das Rohprodukt in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit 40 ml Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtra­ tion und Abdestillieren des Lösungsmittels fiel die gewünschte Verbindung als beige-weißer Feststoff an.
Ausbeute: 1.8 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Essigester)
c) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)methylthio]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlo­ rid
1.5 g (3.0 mMol) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)methylthio]-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid wurden in 80 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethanol 6.5 Stunden erst bei 0°C, dann bei Raumtemperatur gerührt, bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nach­ weisbar war. Anschließend wurde das Lösungsmittel bei maximal 30°C Badtemperatur abdestilliert, der ölige Rückstand in 80 ml absolutem Ethanol aufgenommen und mit 1.0 g (10.5 mMol) Ammo­ niumcarbonat versetzt. Nach 18 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1 bis 10 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 78% der Theorie hellbeigefarbener Feststoff,
C28H29N5O3S (515.63)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 516
(M+H+Na)⁺⁺ = 269.7
(M+2H)⁺⁺ = 258.7.
Beispiel 131 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)methylthio]-benzimidazol-5-yl-car­ bonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 1-Methyl-2-[(4-amidinophen­ yl)methylthio]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth­ oxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 57% der Theorie,
C26H25N5O3S (487.58)
Rf-Wert: 0.23 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige Kochsalz-Lösung = 6 : 4)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 488
(M+Na)⁺ = 510
(M+Na+H)⁺⁺ = 255.6.
Beispiel 132 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-propargyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-propargyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Etha­ nol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 81% der Theorie,
C25H28N6O3 (460.6)
Rf-Wert: 0.094 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 461
(M+H+Na)⁺⁺ = 242
(M+2H)⁺⁺ = 231
Beispiel 133 1-Methyl-2-[2-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]ethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbo­ nylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-hexylester.
Ausbeute: 72% der Theorie,
C35H42N6O5 (626.8)
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 627
(M+Na)⁺ = 649.
Beispiel 134 1-Methyl-2-[2-[4-(N-benzoylamidino)phenyl]ethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Benzoylchlorid.
Ausbeute: 79% der Theorie,
C35H34N6O4 (602.7)
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 603
(M+Na)⁺ = 625.
Beispiel 135 1-Methyl-2-[2-[4-(N-nicotinoylamidino)phenyl]ethyl]-benzimida­ zol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino­ phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Nicotinsäure­ chlorid.
Ausbeute: 56% der Theorie,
C34H33N7O4 (603.7)
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 604
(M+Na)⁺ = 626.
Beispiel 136 1-Cyclopropyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Cyclopropyl-2-[N-(4-cy­ anophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Etha­ nol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 31% der Theorie,
C30H33N6O3 (524.6)
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 525
(M+H+Na)⁺⁺ = 274
(M+2H)⁺⁺ = 263.
Beispiel 137 1-Cyclopropyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Cyclopropyl-2-[N-(4-ami­ dinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phe­ nyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natron­ lauge.
Ausbeute: 64% der Theorie,
C28H28N6O3 (496.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 497
(M+H+Na)⁺⁺ = 260
(M+Na)⁺ = 519
(M+2Na)⁺⁺ = 271.
Beispiel 138 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-(n-butyl)-aminomethyl]-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano­ phenyl)-N-(n-butyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salz­ säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C32H38N6O3 (554.7)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 555
(M+H+Na)⁺⁺ = 289
(M+2H)⁺⁺ = 278.
Beispiel 139 1-Methyl-2-[N-(4-amidino-2-chlor-phenyl)-aminomethyl]-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid­ hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano- 2-chlor-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salz­ säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 82% der Theorie,
C28H29ClN6O3 (533.1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 533/5
(M+H+Na)⁺⁺ = 278/9.
Beispiel 140 1-Methyl-2-[N-[4-(n-octyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome­ thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycar­ bonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen­ säure-n-octylester.
Ausbeute: 34% der Theorie,
C37H46N6O5 (654.8)
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 655
(M+H+Na)⁺⁺ = 339
(M+Na)⁺ = 677.
Beispiel 141 1-Methyl-2-[N-(4-amidino-2-ethyl-phenyl)-aminomethyl]-benzimi­ dazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano- 2-ethyl-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salz­ säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 61% der Theorie
C30H34N6O3 (526.6)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 527
(M+H+Na)⁺⁺ = 275
(M+2H)⁺⁺ = 264.
Beispiel 142 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-benzylamid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-benzylamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C24H24N6O (412.5)
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 413.
Beispiel 143 1-Methyl-2-[N-[4-(N-(2-(2-ethoxyethoxy)ethyloxy)-carbonylami­ dino)-phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino­ phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri­ dyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und dem Chlorameisensäureester von Diethylenglycolmonoethylether.
Ausbeute: 43% der Theorie,
C34H41N7O7 (659.8)
Rf-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 660
(M+H+Na)⁺⁺ = 341.7.
Beispiel 144 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(1-methylpyrazol-4-yl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 60% der Theorie,
C26H30N8O3 (502.6)
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 503
(M+H+Na)⁺⁺ = 263
(M+2H)⁺⁺ = 252.
Beispiel 145 3-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)-thiomethyl]-imidazo[4,5-b]­ pyridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)- thiomethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 88% der Theorie,
C27H28N6O3S (516.63)
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 517
(M+H+Na)⁺⁺ = 270.
Beispiel 146 3-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-imidazo[4,5-b]py­ ridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 82% der Theorie,
C27H29N7O3 (499.58)
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 500
(M+H+Na)⁺⁺ = 261.7.
Beispiel 147 3-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)-thiomethyl]-imidazo[4,5-b]pyri­ din-6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-Methyl-2-[(4-amidinophe­ nyl)-thiomethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 88% der Theorie,
C25H24N6O3S (488.56)
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 489
(M+Na)⁺ = 511.
Beispiel 148 3-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-imidazo[4,5-b]py­ ridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-Methyl-2-[N-(4-amidinophe­ nyl)-aminomethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 80% der Theorie,
C25H25N7O3 (471.52)
Rf-Wert: 0.19 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 472
(M+Na)⁺ = 494
(M+2Na)⁺⁺ = 258.6.
Beispiel 149 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- sulfonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid a) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- sulfonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
2.54 g (6,2 mMol) 3-Nitro-4-methylamino-benzolsulfonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid wurden bei Raumtem­ peratur und 5 bar Wasserstoffdruck über Palladium/Kohle (10%ig) in einem Gemisch aus 75 ml Ethanol und 75 ml Dichlormethan hydriert. Das so erhaltene rohe 3-Amino-4-methylamino-benzol­ sulfonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid wurde ohne Reinigung in 30 ml Phosphoroxychlorid aufgenommen, dann 1.1 g (6,2 mMol) N-(4-Cyanophenyl)-glycin hinzugefügt und die Mi­ schung zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in ca. 70 ml Was­ ser unter Kühlung eingetragen und auf diese Weise das über­ schüssige Phosphoroxychlorid zersetzt. Die so erhaltene Lösung wurde mit festem Natriumcarbonat neutralisiert und dreimal mit je 30 ml Essigester extrahiert. Nach Eindampfen des Lösungsmit­ tels wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt (100 g Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Essigester = 2 : 3).
Ausbeute: 860 mg (26.8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 188-191°C
C27H27N5O3S (517.6)
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 518
(M+Na)⁺ = 540
b) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-sulfonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro­ chlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 87% der Theorie,
C27H30N6O4S (534.6)
Rf-Wert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum:
(M+H)⁺ = 535
(M+H+Na)⁺⁺ = 279.
Beispiel 150 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- sulfonsäure-N-(1-methylpyrazol-4-yl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe­ nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsäure-N-(1-methylpy­ razol-4-yl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 38% der Theorie,
C25H30N8O4S (538.6)
Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 539.
Beispiel 151 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lö­ sung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 152 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 153 Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat   2,0 mg
215,0 mg
Herstellung
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 154 Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat   4,0 mg
600,0 mg
Herstellung
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 155 Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat   2,0 mg
160,0 mg
Herstellung
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 156 Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat   4,0 mg
430,0 mg
Herstellung
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 157 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:@ Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 1500 600,0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 6000) 460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat  840,0 mg
2000,0 mg

Claims (10)

1. Disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
Ra-A-Het-B-Ar-E (I)
in der
A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe, die entweder mit dem Rest Het oder Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Carbonyl- oder -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe darstellt,
E eine Cyano- oder RbNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Rb ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-3-Al­ kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl­ gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel
in der
X ein Stickstoffatom und
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe sub­ stituiertes Stickstoffatom, wobei zusätzlich eine oder zwei nichtangulare Methingruppen in dem Phenylteil des vorste­ hend erwähnten bicyclischen Heterocyclus jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können,
oder X eine gegebenenfalls durch den Rest R1 substituierte Methingruppe, wobei R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Y ein gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cyc­ loalkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellen,
oder Het eine Gruppe der Formeln
oder
wobei
R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
einer der Reste D oder E ein Stickstoffatom und der andere der Reste D oder E eine Methingruppe darstellen,
und Ra eine C1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei die C1-3-Alkylgruppe zusätzlich durch eine Carboxylgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituiert sein kann,
oder eine R2NR3-Gruppe, in der
R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkylgruppe, die durch eine Phenyl-, Carboxy-, C1-6-Alkyloxycarbonyl-, Benzyl­ oxycarbonyl- oder 1H-Tetrazolylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Hydroxygruppe substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei das zum benachbarten Stickstoffatom stehende α-Kohlenstoffatom nicht substituiert sein kann, und
R3 eine C1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, eine C3-6-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht direkt mit dem Stickstoffatom der R2NR3-Gruppe verknüpft sein kann, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alk­ oxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Benzyl-, Oxazo­ lyl -, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Imidazolyl- oder Piperidinylgruppe oder
R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff­ atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxmethyl- oder C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an welche zusätzlich ein Phenyl­ ring ankondensiert sein kann, darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe, die entweder mit dem Rest Het oder Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Carbonyl- oder -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe darstellt,
E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Rb ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-3-Al­ kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C1-3-Alkyl­ gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel
in der
X ein Stickstoffatom und
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe sub­ stituiertes Stickstoffatom, wobei zusätzlich eine oder zwei nichtangulare Methingruppen in dem Phenylteil des vorste­ hend erwähnten bicyclischen Heterocyclus jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können,
oder X eine gegebenenfalls durch den Rest R1 substituierte Methingruppe, wobei R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Y ein gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cyc­ loalkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellen,
oder Het eine Gruppe der Formeln
oder
wobei
R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
einer der Reste D oder E ein Stickstoffatom und der andere der Reste D oder E eine Methingruppe darstellen,
und Ra eine C1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei die C1-3-Alkylgruppe zusätzlich durch eine Carboxylgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituiert sein kann,
oder eine R2NR3-Gruppe, in der
R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkylgruppe, die durch eine Phenyl-, Carboxy-, C1-6-Alkyloxycarbonyl-, Benzyl­ oxycarbonyl- oder 1H-Tetrazolylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Hydroxygruppe substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei das zum benachbarten Stickstoffatom stehende α-Kohlenstoffatom nicht substituiert sein kann, und
R3 eine C1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe, eine C3-6-Alkenyl- oder Alkinylgruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht direkt mit dem Stickstoffatom der R2NR3-Gruppe verknüpft sein kann, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alk­ oxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte Benzyl-, Oxazo- lyl-, Thiazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Imidazolyl- oder Piperidinylgruppe oder
R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff­ atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxmethyl- oder C1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an welche zusätzlich ein Phenyl­ ring ankondensiert sein kann, darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
B eine Ethylengruppe, in der die Methylengruppe, die mit dem Rest Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoffatom oder durch eine -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe dar­ stellt,
E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Rb ein Wasserstoffatom oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substi­ tuierte p-Phenylengruppe oder eine 2,5-Thienylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel
in der
X ein Stickstoffatom und
Y ein Schwefelatom oder ein gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellen,
und Ra eine R2NR3-Gruppe, in der
R2 eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Grup­ pe substituiert ist, und
R3 eine Phenyl- oder Pyridylgruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine Carbonylgruppe,
B eine Ethylengruppe, in der die Methylengruppe, die mit dem Rest Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoffatom oder durch eine -NR1-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe, in der
Rb ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C1-12-Alkoxycar­ bonyl-, Benzoyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substi­ tuierte p- Phenylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel
in der
X ein Stickstoffatom und
Y ein Schwefelatom oder ein gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellen,
und Ra eine R2NR3-Gruppe, in der
R2 eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C1-6-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, und
R3 eine Phenyl- oder 2-Pyridylgruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Folgende disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
  • (a) 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-carbon­ säure-N-phenyl-N-(2-carboxyethyl)-amid,
  • (b) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amid,
  • (c) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amid,
  • (d) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,
  • (e) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,
  • (f) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,
  • (g) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
  • (h) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,
  • (i) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
  • (j) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
  • (k) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
  • (l) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid und
  • (m) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benz­ imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonyl­ ethyl)-amid,
    deren C1-6-Alkylester, deren N-Hydroxy-, N-Benzoyl-, N-(C1-9-Alkoxycarbonyl)- und N-(Phenyl-C1-3-alkoxycarbonyl)- amidino-Derivate, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in denen E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe dar­ stellt.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungs­ mitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5, in denen E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 zur Herstellung eines Arznei­ mittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer thrombinhemmenden Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.
9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An­ sprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine RbNH-C(=NH)-Gruppe bedeutet, in der Rb ein Was­ serstoffatom, eine Hydroxy- oder C1-3-Alkylgruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Ra-A-Het-B-Ar-C(=NH)-Z1 (II)
in der
A, B, Ar, Het und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
Z1 eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H2N-Rb' (III)
in der
Rb' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder C1-3-Alkylgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Ra-A-Gruppe und E mit der Maßgabe wie in den An­ sprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, daß die Ra-A-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist oder die Ra-A-Gruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert ist und E eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt oder die Ra-A-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ra'-A-Het-B-Ar-C-E' (IV)
in der
A, B, Ar und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
die Ra'-A-Gruppe und E' die für die Ra-A-Gruppe und E in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe be­ sitzen, daß die Ra'-A-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist oder E' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogeno­ lyse in eine NH2-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt und die Ra'-A-Gruppe die für die Ra-A-Gruppe in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist oder die Ra'-A-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Ther­ molyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und E' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH2-C (=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo­ lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For­ mel I übergeführt wird, in der die Ra-A-Gruppe und E mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, daß die Ra-A-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist oder die Ra-A-Gruppe die in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen aufweist und E eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt oder die Ra-A-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E eine NH2-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder
c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Ra-A-Gruppe eine der bei der Definition der Ra-A- Gruppe in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Estergruppen ent­ hält, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ra''-A-Het-B-Ar-E (V)
in der
B, E, Ar und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
Ra''-A-Gruppe die für die Ra-A-Gruppe in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, daß die Ra''-A- Gruppe eine Carboxylgruppe oder eine mittels eines Alkohols in eine entsprechende Estergruppe überführbare Gruppe enthält, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO-R7 (VI)
in der
R7 der Alkylteil einer der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R6-CO-O-(R5CR6)- Gruppe für eine Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren Form­ amidacetalen
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2-R8 (VII)
in der
R8 der Alkylteil einer der in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R6-CO-O-(R5CR6)- Gruppe für eine Carboxylgruppe und
Z2 eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
d. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt, eine Ver­ bindung der allgemeinen Formel
Ra-A-Het-B-Ar-C(=NH)-NH2 (VIII)
in der
Ra, A, Het, B und Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2-R5 (IX)
in der
R5 einen in vivo abspaltbaren Rest und
Z2 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
e. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ra-A-Het-B'-Ar-E (X)
in der
A, E, Ar, Het und Ra wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind und
B' eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Sulfenyl- oder Sulfinylgruppe ersetzt ist, darstellt, oxidiert wird oder
f. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe und B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe, die entweder mit dem Rest Het oder Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul­ finyl-, Sulfonyl-, Carbonyl- oder -NR1-Gruppe ersetzt ist, darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ra-A-Het-U (XI)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
V-Ar-CN (XII)
in denen
Ra, A, Ar und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt defi­ niert sind,
einer der Reste U oder V eine HO-, HS-, HOSO-, HOSO2- oder HNR1-Gruppe und der andere der Reste eine Z3CH2-Gruppe dar­ stellen, wobei R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert ist und Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
g. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe und Ra eine R2NR3-Gruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
H-A-Het-B-Ar-CN (XIII)
in der
A, B, Het und Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird oder
h. zur Herstellung einer Benzimidazolyl-, Benzthiazolyl- oder Benzoxazolylverbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine Ethylengruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, A und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO-CO-CH2CH2-Ar-E (XVI)
in der
Ar und E wie in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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