DE19610171A1

DE19610171A1 - Verfahren zum Reinigen von chemisch modifizierten Cyclodextrinen

Info

Publication number: DE19610171A1
Application number: DE19610171A
Authority: DE
Original assignee: American Maize Products Co
Current assignee: Cerestar USA Inc
Priority date: 1995-03-21
Filing date: 1996-03-15
Publication date: 1996-09-26
Also published as: FR2732024A1; US5569756A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Cyclodextrine und dabei speziell auf ein Verfahren zum Reinigen von chemisch modifizierten Cyclodextrinen gemäß Oberbegriff Patentanspruch 1.

Eine Vielzahl von chemisch modifizierten Cyclodextrinen, wie beispielsweise Hydroxypropyl-, Hydroxyethyl- und sulfatisierte Derivate werden sehr erfolgreich für pharmazeutische Zwecke verwendet. Die Reinheit dieser Produkte ist daher von großer Bedeutung.

Modifizierte Cyclodextrine werden dadurch synthetisiert, daß ein unmodifiziertes Cyclodextrin mit verschiedenen chemischen Reagenzien behandelt bzw. zur Reaktion gebracht wird. Während der chemischen Synthese läßt sich nicht vermeiden, daß organische Verunreinigungen entstehen, und zwar entweder als Nebenprodukte oder aber als Reste der bei der chemischen Reaktion verwendeten Reagenzien oder Lösungen. Diese organischen Verunreinigungen werden herkömmlich durch Präzipitatbildung entfernt, und zwar unter Verwendung einer flüchtigen "Reinigungslösung", wie Aceton, Methanol oder Ethanol. Nach dem Trennen des Präzipitats werden die Reste der "Reinigungslösung" im Produkt durch Destillation entfernt.

Um beispielsweise Hydroxypropyl-Cyclodextrine zu reinigen, wird eine Reaktionsmischung zunächst konzentriert, und zwar durch Verdampfen des Wassers und dann ausgefällt unter Verwendung von Methanol und Aceton. Das gewonnene Präzipitat wird dann mit Aceton gewaschen und das Nebenprodukt, Oligopropylenglykol, welches in der flüssigen Phase verbleibt, kann von dem Produkt als eine ausgefällte gummiartige oder klebende Masse entfernt werden. Je höher der Grad der Substitution (D.S.) des Produktes aber ist, desto stärker klebend wird das Präzipitat, und zwar aufgrund seiner erhöhten Lösbarkeit in der Lösungsmittelmischung. Wenn D.S. bei 7 oder höher liegt, wird es äußerst schwierig, die gummi- oder kleberartige Masse zu handhaben und es treten dabei dann ganz erhebliche Produkt-Verluste auf. Ähnliche Probleme bestehen bei der Synthese von Hydroxyethylderivaten. Werden andererseits organische Lösungsmittel für die chemischen Reaktionen verwendet, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), um sulfatisierte Cyclodextrine zu synthetisieren, so ist es nicht möglich, mit einer herkömmlichen Lösungsmittel-Waschmethode die Reste von DMF vollständig zu entfernen. Das herkömmliche Lösungsmittel-Wasch-Verfahren ist daher wenig effizient, bedingt hohe Kosten und ist auch mit Gefahren verbunden. Mit zunehmendem Umweltbewußtsein kommt auch der Reduzierung und Vermeidung von flüchtigen organischen Verbindungen zunehmend höhere Bedeutung zu. Aus diesem Grunde besteht ein großes Bedürfnis nach alternativen Methoden.

In der Vergangenheit wurde aktivierter Kohlenstoff (Aktivkohle) dazu verwendet, um Verunreinigungen aus Gasen und Flüssigkeiten zu entfernen. So wurde aktivierter Kohlenstoff beispielsweise dazu verwendet, um Abwasser zu klären und um Trinkwasser zu reinigen. Aktivierter Kohlenstoff kann durch trockene Destillation oder Verkokung von verschiedenen Kohlenstoff haltigen Materialien hergestellt werden, wie Holz, Kokosnußschalen, Knochen, Torf, Papier-Mühlenabfällen (Lignin), Kohle (auch Stein- und Grubenkohle), Erdölreste und Braunkohle. Typischerweise wird aktivierter Kohlenstoff in Gruppen unterteilt, und zwar abhängig davon, ob er für ein Abscheiden aus der flüssigen Phase oder der Gasphase verwendet wird. Braunkohle, Kohle, auch Steinkohle bzw. Grubenkohle, Knochen, Holz, Torf und Abfälle aus der Papierherstellung werden sehr häufig für die Herstellung von Aktivkohle verwendet, die für die Verwendung in der flüssigen Phase bei Flüssigkeiten bestimmt ist, während Kokosnußschalen, Kohle (Gruben- oder Steinkohle) sowie Petroleumreste sehr häufig zur Herstellung von aktiviertem Kohlenstoff verwendet werden, der für die Adsorbierung in Gasen verwendet wird.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren aufzuzeigen, welches es ermöglicht, wesentlich effizienter und auch kostengünstiger Verunreinigungen aus modifizierten Cyclodextrinen zu entfernen.

Zur Lösung dieser Aufgabe ist ein Verfahren entsprechend dem Patentanspruches ausgeführt.

Der Erfindung liegt u. a. die Erkenntnis zugrunde, daß aktivierter Kohlenstoff auf der Basis von Kohle, insbesondere Steinkohle oder Grubenkohle, und/oder auf der Basis von Kokosnußschalen Verunreinigungen aus modifizierten Cyclodextrinen in der flüssigen Phase entfernen kann. Dies ist überraschend und auch völlig unerwartet, da aktivierter Kohlenstoff auf anderer Basis, wie beispielsweise aus Holz, für die Entfernung von Verunreinigungen aus modifizierten Cyclodextrinen in der flüssigen Phase völlig ungeeignet ist.

Es wurde auch festgestellt, daß Zeolit für die Reinigung von modifizierten Cyclodextrinen in der flüssigen Phase nicht wirksam ist. Dies verdeutlicht ebenfalls die überraschende und völlig unerwartete Natur des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist auch deswegen überraschend und unerwartet auch in bezug auf die Menge an aktiviertem Kohlenstoff, die für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens notwendig ist. Üblicherweise ist der Anteil an aktiviertem Kohlenstoff, der für die Entfernung von Verunreinigungen, beispielsweise von farblichen Verunreinigungen notwendig ist, geringer als 5% bezogen auf das Gewicht des behandelten Produktes beträgt. Bei der vorliegenden Erfindung sollte hingegen der Anteil an aktiviertem Kohlenstoff im Bereich zwischen 50 und 300% bezogen auf das Gewicht des modifizierten Cyclodextrin liegen. Nach der der Erfindung zugrundeliegenden Erkenntnis sind geringere Mengen, beispielsweise in der Größenordnung von 5% nicht wirksam.

Speziell sieht die Erfindung vor, daß Aktivkohlen oder aktivierte Kohlenstoffe, die entweder aus Kohle oder aus Kokosnußschalen hergestellt wurden, sofern sie in großer Menge (50%-300% bezogen auf das Gewicht des Produktes) verwendet werden, sehr wirksam organische Verunreinigungen auf einer wäßrigen Lösung von chemisch modifizierten Cyclodextrinen entfernen. Der Reinigungsprozeß gemäß der Erfindung kann konventionell ausgeführt werden, und zwar entweder schrittweise oder kontinuierlich, beispielsweise in einem Zylinder. Die Aktivkohle kann recycelt bzw. wiederaufbereitet werden, und zwar entweder chemisch oder thermisch, und steht dann für eine erneute Verwendung zur Verfügung.

In Vergleich mit der herkömmlichen Methode zum Reinigen von modifizierten Cyclodextrinen ist das erfindungsgemäße neuartige Verfahren wesentlich effizienter, vielseitiger, kostengünstiger und auch gefahrloser.

Nachstehend wird die Erfindung mehr im Detail beschrieben. Das Verfahren gemäß der Erfindung umfaßt grundsätzlich die folgenden Schritte:
Behandlung einer wäßrigen Lösung aus einem verunreinigten, chemisch modifizierten Cyclodextrin mit aktiviertem Kohlenstoff, der entweder aus Stein- bzw. Grubenkohle oder aus Kokosnußschale hergestellt ist, und zwar mit einem Anteil von 50-300 Gewichtsprozent bezogen auf das Gewicht des unreinen Cyclodextrin und über eine Zeitdauer von 1-10 Stunden bei einer Temperatur von 30°C-50°C; und anschließende Rückgewinnung eines gereinigten, chemisch modifizierten Cyclodextrin.

Aktivierter Kohlenstoff aus Kohle oder aus Kokosnußschalen kann verwendet werden, bevorzugt ist aber die Verwendung eines aktivierten Kohlenstoffs mit mittlerer Aktivität. Speziell hat sich herausgestellt, daß Calgon Carbon Corporation, Pittsburgh, Pennsylvania einen aktivierten Kohlenstoff anbietet, und zwar aus Kohle und aus Kokosnußschalen, und daß ein solcher aktivierter Kohlenstoff sich besonders gut für die vorliegende Erfindung eignet. Calgon verkauft den aktivierten Kohlenstoff aus Kohle unter den Bezeichnungen CPG, APA und PWA, während der aktivierte Kohlenstoff aus Kokosnußschalen unter den Bezeichnungen OLC und PCB angeboten wird. Kohlenstoff mit mittlerer Aktivität wird von Calgon unter den Bezeichnungen OLC und CPG angeboten und wird bevorzugt als Quelle für den Kohlenstoff bei der vorliegenden Erfindung verwendet.

Der Kohlenstoff kann als Granulat oder in Pulverform vorliegen. Es hat sich gezeigt, daß das Granulat bevorzugt bei einer Behandlung in einem Zylinder verwendet wird, während der Kohlenstoff in Pulverform sich gut für eine intermittierende Arbeitsweise eignet.

Aktivierter Kohlenstoff in Granulat-Form und mit einer Partikelgröße im Bereich von 10 mesh (1,68 mm Sieböffnung) wird bevorzugt bei der vorliegenden Erfindung verwendet, wobei bevorzugt Kohle- bzw. Granulat-Partikel bei der vorliegenden Erfindung Verwendung finden, deren Größe in dem US-Siebmaß 12 × 30, 12 × 40 und 20 × 50 beträgt. Wird Kohlenstoff in Pulverform bei der vorliegenden Erfindung verwendet, so besitzt dieser vorzugsweise eine Maschengröße von 325 (0,44 mm Sieböffnung).

Die Behandlung wird bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 20°C-50°C und dabei bevorzugt bei 25°C ausgeführt. Es hat sich herausgestellt, daß bei höheren Temperaturen, beispielsweise bei 60°C die Effizienz der vorliegenden Erfindung gering ist.

Der Anteil an Feststoffen in der wäßrigen Lösung sollte bei 25-30% und dabei bevorzugt bei 35% liegen. Grundsätzlich gilt, daß die Behandlungsdauer umso größer ist, je höher die Konzentration ist.

Der PH-Wert der wäßrigen Lösung sollte zwischen 4 und 8 während der Behandlung liegen, und zwar bevorzugt bei etwa 7.

Während der Behandlung ist der aktivierte Kohlenstoff in physischem Kontakt mit der wäßrigen Lösung aus unreinem Cyclodextrin, und zwar für eine Zeitdauer zwischen einer und 10 Stunden und dabei bevorzugt für eine Zeitdauer von 2-8 Stunden. Gute Ergebnisse wurden mit einer Behandlungsdauer von etwa 5 Stunden bei der vorliegenden Erfindung erzielt. Natürlich ändert sich die Behandlungsdauer, und zwar abhängig davon, ob es sich um eine intermittierende Arbeitsweise oder um eine kontinuierliche Arbeitsweise handelt. Weiterhin hängt die Behandlungsdauer auch vom Typ des verwendeten Kohlenstoffs sowie von der Konzentration der wäßrigen Lösung ab, in welcher das modifizierte Cyclodextrin enthalten ist.

Der Behandlungsschritt kann, wie bereits erwähnt, entweder in einer intermittierenden Arbeitsweise oder in einer kontinuierlichen Arbeitsweise ausgeführt werden, und zwar dann unter Verwendung herkömmlicher Methoden und Einrichtungen.

Intermittierende Arbeitsweisen werden so ausgeführt, daß aktivierter Kohlenstoff in einen Behälter eingebracht wird, der das unreine modifizierte Cyclodextrin enthält. Anschließend wird der Inhalt des Behälters sanft und ständig so umgerührt, daß der Kohlenstoff im suspendierten Zustand in der Lösung gehalten ist. Bei einer derartigen intermittierenden Arbeitsweise kann der Kohlenstoff entweder in Granulatform oder aber in Pulverform eingesetzt werden.

Bei einer kontinuierlichen Arbeitsweise wird ein Zylinder verwendet. Der Zylinder wird mit dem granulatartigen Kohlenstoff in herkömmlicher Weise gefüllt und eine wäßrige Lösung, die die unreinen modifizierten Cyclodextrine enthält, wird durch den Zylinder in herkömmlicher Weise gepumpt.

Es hat sich gezeigt, daß es bei einer solchen, einen Zylinder verwendenden Arbeitsweise zweckmäßig ist, den Zylinder zunächst mit Wasser zu waschen oder zu spülen, um Kieselerden, Silikate usw. zu entfernen, die im aktivierten Kohlenstoff enthalten sind. Für diesen Wasch- oder Spülvorgang wird solange Wasser durch den Zylinder gepreßt, bis das aus dem Zylinder abfließende Wasser klar ist.

Ist der Kohlenstoff mit Verunreinigungen gesättigt, so wird er in der herkömmlichen Weise recycelt, und zwar unter Verwendung herkömmlicher Einrichtungen. Gute Ergebnisse wurden durch Verbrennen der vom Kohlenstoff aufgenommenen Verunreinigungen (Pyrolyse) erzielt. Es hat sich weiterhin auch gezeigt, daß Glykol aus dem Kohlenstoff durch Waschen mit Säure entfernt werden kann.

Dies und andere Aspekte der Erfindung werden noch besser verständlich bei Betrachtung der nachfolgenden Beispiele:

Beispiel 1

Dieses Beispiel illustriert das Entfernen von Oligoethylenglykol aus Hydroxyethyl-Beta- Cyclodextrin.

Eine 40%ige Lösung wurde aus einer Probe von Hydroxyethyl-Beta-Cyclodextrin (HEBCD, 25 g) hergestellt, welches Reste von Oligoethylenglykol enthielt, und zwar 1,84% bezogen auf das Trockengewicht von HEBCD. Eine Menge von 12,5 g des aktivierten Kohlenstoffs aus Kohle und in Granulatform (CPG-LS 12 × 40, Calgon Carbon Corp.) wurde mit der HEBCD-Lösung bei Umgebungstemperatur und über eine Zeitdauer von 30 Minuten verrührt und dann gefiltert. Der Vorgang wurde einmal wiederholt und das Produkt wurde durch Gefriertrocknen zurückgewonnen. Die Reste an Oligoethylenglykol in dem so behandelten HEBCD wurden mit 0,89% bestimmt. Bei einer Wiederholung des Experimentes unter Verwendung von pulverförmiger Aktivkohle aus Holzkohle anstelle von Kohlenstoff-Granulat wurde der Anteil an Oligoethylenglykol nicht reduziert.

Beispiel 2

Dieses Beispiel illustriert das Entfernen von Oligopropylenglykol aus Hydroxypropyl-Beta- Cyclodextrin.

Eine 46%ige (w/v) wäßrige Lösung aus Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin (25 ml, 11,5 g Trockenmaterial) mit einem Anteil an Oligopropylenglykol von 8,61% wurde bei einer Temperatur von 25°C mit 10 g einer granulatartigen Aktivkohle, die aus Kokosnußschalen hergestellt war (OLC 20 × 50, Calgon Carbon Corp.), gemischt und die Mischung wurde über 5 Stunden umgerührt. Das Produkt wurde dann durch Filtration und Trockenfrieren zurückgewonnen. Die Reste an Oligopropylenglykol in dem behandelten Produkt wurden mit 0,15% bestimmt.

Beispiel 3

Ein Zylinder mit einer Länge von 2,5 m (100 Zoll) und 12 cm (6 Zoll) Innendurchmesser wurde mit 18 kg einer granulatartigen Aktivkohle aus Kohle (CPG-LS 12 × 40, Calgon Carbon Corp.) gefüllt. Der Zylinder wurde dann mit destilliertem Wasser gespült, bis das ausfließende Wasser für das menschliche Auge klar erschien. Durch diesen Zylinder wurden dann 48 l (13 Gallonen) einer 39%igen Lösung aus Hydroxypropyl-Gamma- Cyclodextrin mit einem Anteil an Oligopropylenglykol von 5,65% geleitet, und zwar mit einer Fließgeschwindigkeit von etwa 5,4 l pro Stunde (1,44 Gallonen pro Stunde) und bei einer Behandlungstemperatur von 25°C. Die Behandlungsdauer betrug etwa 3,4 Stunden. 19 l (5 Gallonen) destilliertes Wasser wurden dann durch den Kohlenstoff gefüllten Zylinder gepumpt, und zwar im Anschluß an das Mischprodukt. Das ausfließende Material wurde gesammelt und sprühgetrocknet, so daß 18 kg des gereinigten Produktes erhalten wurden, in welchem keine feststellbaren Reste an Oligopropylenglykol mehr enthalten waren. Im Anschluß daran wurde der Zylinder mit dem Kohlenstoff gewaschen, und zwar mit einer Wasser, Natriumhydroxidlösung und/oder mit einer Chlorwasserstoffsäurelösung (Salzsäure), Wasser, so daß der Zylinder wieder für die Verwendung zur Verfügung steht.

Beispiel 4

Dieses Beispiel illustriert das Entfernen von N,N-Dimethylformamid aus sulfatisiertem Gamma-Zyclodextrin.

Eine 35%ige Lösung des sulfatisierten Gamma-Cyclodextrin (1,1 kg Trockenmaterial) enthielt einen Rest von N,N-Dimethylformamid (DMF) in einem Anteil von 454 ppm bezogen auf das Trockenprodukt bzw. den Trockenanteil. Bei 25°C wurde die Lösung durch eine auf dem Markt erhältliche Patrone (D8904, Barnstead/Thermolyne) gepumpt, die mit Aktivkohle in Granulatform gefüllt war (Behandlungszeit ungefähr 1 Stunde). Das Produkt wurde dann mit Wasser behandelt (1,3 l) und anschließend sprühgetrocknet. In dem behandelten Produkt konnten keine Reste an DMF mehr festgestellt werden.

Claims

1. Verfahren zum Entfernen von Verunreinigungen aus chemisch modifizierten Cyclodextrinen, dadurch gekennzeichnet,

a) daß eine wäßrige Lösung des verunreinigten, chemisch modifizierten Cyclodextrin mit aktiviertem Kohlenstoff oder Aktivkohle, hergestellt entweder aus Kohle oder aus Kokosnuß-Schale, mit einem Anteil von 50-300%, bezogen auf das Gewicht des verunreinigten Cyclodextrin über eine Zeitperiode von 1-10 Stunden und bei einer Temperatur von 20°C bis 50°C behandelt wird, und
b) daß das gereinigte, chemisch modifizierte Cyclodextrin zurückgewonnen wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Aktivkohle eine mittlere Aktivität aufweist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Aktivkohle in Pulverform und/oder in Form eines Granulates verwendet wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung aus dem verunreinigten chemisch modifizierten Cyclodextrin eine Feststoffkonzentration von 25-50% aufweist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Lösung aus dem verunreinigten chemisch modifizierten Cyclodextrin einen PH-Wert zwischen 4 und 8 aufweist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß für die Behandlung der wäßrigen Lösung des verunreinigten chemisch modifizierten Cyclodextrin mit Aktivkohle diese wäßrige Lösung durch einen Zylinder geleitet wird, der die Aktivkohle enthält, wobei die Aktivkohle in Granulatform verwendet wird.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß für die Behandlung der wäßrigen Lösung aus dem verunreinigten chemisch modifizierten Cyclodextrin mit Aktivkohle diese Aktivkohle einem Behälter zugegeben wird, der die wäßrige Lösung aus dem verunreinigten chemisch modifizierten Cyclodextrin enthält, und daß der Inhalt des Containers umgerührt wird.