CN112142875A - 一种舒更葡糖钠的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种舒更葡糖钠的精制方法，属于药物化学领域。本发明所述的方法采用喷雾干燥工艺；所述工艺简单、产品收率高、重复稳定性好、对环境污染小，能极大地提高原料药在水中的溶解效果和降低产品的溶剂残留。
Description
技术领域
本发明涉及一种舒更葡糖钠的精制方法，属于药物化学领域。
背景技术
舒更葡糖钠(英文名Sugammadex Sodium，商品名BRIDION)，化学名称为6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠。舒更葡糖钠是一种改良的γ-环糊精，是首个用于逆转神经肌肉阻滞剂的选择性松弛拮抗剂，在临床上作为逆转罗库溴胺或维库溴胺的神经肌肉阻滞作用，具有良好的疗效和安全性。该药于2008年7月在欧盟获准上市，现已在日本、韩国、美国等国上市，并已在我国申报生产上市。
舒更葡糖钠的制剂剂型为注射液，制剂涉及固体原料药在水中的溶解过程。舒更葡糖钠在水中溶解度非常大，但常规精制工艺得到的原料药普遍为针状晶体或絮状固体，流动性差且密度小，溶解过程中大量漂浮在水面上导致长时间无法溶解，给制剂过程造成较大困难。同时，舒更葡糖钠具有类似环糊精的大环结构，其外缘亲水而内腔疏水，内腔很容易包藏有机溶剂。现有技术中精制工艺采用良溶剂水-反溶剂醇类的溶析结晶，干燥过程很难将醇类溶剂残留干燥去除，导致注射剂中有溶剂残留，可能会引起副作用。
发明内容
本发明旨在提供一种喷雾干燥精制舒更葡糖钠的方法，喷雾干燥产品为球状颗粒，对原料药溶解速率有较大的改善。喷雾干燥具有高温瞬间蒸发溶剂的特点，可以将大环中包藏的溶剂去除，达到有效降低溶剂残留的效果。同时，该喷雾干燥具备工艺简单、产品收率高、重复稳定性好、对环境污染小等优点，适合工业化放大生产；并且可以为制剂提供优质原料药，极大地提高了原料药在水中的溶解效果和降低了产品的溶剂残留。
本发明提供的一种舒更葡糖钠的精制方法，包括：将舒更葡糖钠粗品溶解于水中，采用喷雾干燥工艺，获得舒更葡糖钠精制产品。所得舒更葡糖钠精制产品为球状颗粒，产品收率高、流动性好、堆密度较大，有效改善产品的晶习，极大地提高了原料药在水中的溶解效果；利用喷雾干燥高温溶剂瞬间蒸发的特点，达到有效降低溶剂残留的效果；工业化放大过程工艺简单、重复稳定性好。
所述方法中，所述喷雾干燥工艺开式以空气为分散干燥介质，或者闭式以氮气为分散干燥介质。在一些实施例中，以空气为分散干燥介质，采用开式进行喷雾干燥；在一些实施例中，以氮气为分散干燥介质，采用闭式进行喷雾干燥。
所述水的重量可为舒更葡糖钠粗品重量的2倍-40倍。在一些实施方式中，所述水的重量可为舒更葡糖钠粗品重量的5倍-20倍。在一些实施方式中，所述水的重量为舒更葡糖钠粗品重量的5倍-15倍，更有利于舒更葡糖钠粗品的溶解。在一些实施例中，所述水的重量为舒更葡糖钠粗品重量的10倍。
所述舒更葡糖钠粗品溶于所述水后，所得溶液温度可为0℃-100℃。在一些实施方式中，所述舒更葡糖钠粗品溶于所述水后，所得溶液温度可为20℃-50℃。在一些实施方式中，所述舒更葡糖钠粗品溶于所述水后，所得溶液温度为20℃-40℃，有利于操作和舒更葡糖钠粗品的溶解。在一些实施方式中，所述舒更葡糖钠粗品溶于所述水后，所得溶液温度为20℃-30℃，更有利于操作和舒更葡糖钠粗品的溶解。在一些实施方式中，所述温度为室温。
为了避免所用水带来杂质，所用的水可以是自来水或饮用水经过蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他方法纯化等处理后的水，包括而不限于蒸馏水，超纯水，纯化水等。
所述喷雾干燥工艺，参数设置时，出风温度为60℃-120℃，优选80℃-100℃，能有效降低溶剂残留，并且有利于得到球状颗粒、纯度高、收率高的舒更葡糖钠精制产品。在一些实施方式中，所述出风温度为90℃。
所述喷雾干燥工艺，参数设置时，进风温度为150℃-250℃，优选180℃-220℃，能有效降低残留，并且有利于得到球状颗粒、纯度高、收率高的舒更葡糖钠精制产品。在一些实施方式中，所述进风温度为210℃；在一些实施方式中，所述进风温度为185℃。
所述舒更葡糖钠的精制方法中，在喷雾干燥后，为了进一步控制水分含量，可任选对所得舒更葡糖钠进行真空干燥。一些实施方式中，在不超过80℃条件下进行真空干燥。一些实施方式中，在不超过60℃条件下进行真空干燥。在一些实施方式中，在不超过50℃条件下进行真空干燥。
在一些实施方式中，所述舒更葡糖钠的精制方法，包括以下步骤：
(1)将舒更葡糖钠粗品溶解于水中，所述水的重量可为舒更葡糖钠粗品重量的2倍-40倍；
(2)采用喷雾干燥器以空气为分散干燥介质进行开式空气喷雾干燥，或者以氮气为分散干燥介质采用闭式进行喷雾干燥；其中，出风温度为60℃-120℃，进风温度为150℃-250℃；
(3)所得固体真空干燥，得舒更葡糖钠精制产品。
在一些实施方式中，所述舒更葡糖钠的精制方法，包括以下步骤：
(1)室温条件下将舒更葡糖钠粗品溶解于水中，所述水的重量为舒更葡糖钠粗品重量的5倍-20倍；
(2)采用喷雾干燥器进行开式空气喷雾干燥，出风温度为80℃-100℃，进风温度为180℃-220℃；
(3)所得固体在不超过50℃条件下真空干燥，得舒更葡糖钠精制产品。
在一些实施例中，所述舒更葡糖钠的精制方法包括以下步骤：
(1)室温条件下将舒更葡糖钠粗品溶解于水中，其中，水的重量为舒更葡糖钠粗品重量的10倍；
(2)采用喷雾干燥器进行开式空气喷雾干燥，进风温度为210℃，出风温度为90℃；
(3)所得固体50℃下真空干燥，得舒更葡糖钠精制产品。
在一些实施例中，所述精制方法包括以下步骤：
(1)室温条件下将舒更葡糖钠粗品溶解于水中，其中，水的重量为舒更葡糖钠粗品重量的10倍；
(2)采用喷雾干燥器进行闭式氮气喷雾干燥，进风温度为185℃，出风温度为90℃；
(3)所得固体50℃下真空干燥，得舒更葡糖钠精制产品。
本发明的方法，所得舒更葡糖钠精制产品形貌为球形颗粒状，流动性好，在水中溶解速率快。
本发明所提供的喷雾干燥精制方法，工艺简单、产品收率高、重复稳定性好、对环境污染小，适合工业化放大生产。并且可以为制剂提供优质原料药，极大地提高了原料药在水中的溶解效果和降低了产品的溶剂残留。
附图说明
图1为实施例3精制得到的舒更葡糖钠产品显微镜表征图(10×)；
图2为根据专利CN107400182A中记载的技术方案，采用良溶剂水-反溶剂乙醇的溶析结晶工艺(对比例1)得到舒更葡糖钠精制产品的显微镜表征图(10×)；
图3为根据专利CN106749771A中记载的技术方案，采用良溶剂水-反溶剂乙醇的溶析结晶工艺(对比例2)得到舒更葡糖钠精制产品的显微镜表征图(10×)。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g：克；L：升；mg：毫克；mL：毫升；μl：微升；μm：微米；℃：摄氏度；rpm：转/分钟；h：小时；min：分钟；nm：纳米；mm：毫米；Hz：赫兹。
以下对比例和实施例中，仪器信息如下：
1)显微镜(10×)-Leica DM1000
2)HPLC-Agilent Technology 1200series
3)气相色谱仪–Agilent 7890A-7697A
4)休止角测量仪-JL-A3型粉体特性测试仪
5)小试喷雾干燥器-BUCHI Mini Spray Dryer(B-290)
6)公斤级喷雾干燥机–大川原MODEL SCL-12
以下对比例和实施例使用的舒更葡糖钠粗品，可按照专利US9120876记载的方法制备得到。以下实验中，水为蒸馏水。
对比例1(根据专利CN107400182A中记载的技术方案)
称取舒更葡糖钠粗品5.0g，加入10ml的水，搅拌溶解后，加热至50～60℃后，慢慢滴加乙醇60ml，加完后析出固体，自然冷却至室温，再进一步冷却至0～5℃，再保温1小时。过滤，干燥得到白色结晶性粉末4.3g，收率86％。
对比例2(根据专利CN106749771A中记载的技术方案)
舒更葡糖钠粗品5.0g溶解于水中，加热至50℃，滴加5倍体积的乙醇，析出白色固体，滴完后于室温继续搅拌2小时。过滤，烘干得产品3.7g，收率74％。
对比例3
室温条件下，10L圆底烧杯中加入200.0g舒更葡糖钠粗品和10L水，机械搅拌200rpm，搅拌60min后完全溶清。利用公斤级喷雾干燥机MODEL SCL-12对溶液进行开式空气喷雾干燥，设置参数如下：进风温度210.0℃；出风温度90.0℃；雾化器频率35HZ；风机频率45Hz；蠕动泵转速30rpm。喷雾干燥得到的固体在真空50℃下干燥12h，最终获得约159.70g颗粒状产品，收率79.8％。
对比例4
室温条件下，10L圆底烧杯中加入200.0g舒更葡糖钠粗品和2.00L水，机械搅拌200rpm，搅拌60min后完全溶清。利用公斤级喷雾干燥机MODEL SCL-12对溶液进行开式空气喷雾干燥，设置参数如下：进风温度180℃；出风温度60℃；雾化器频率35HZ；风机频率45Hz；蠕动泵转速30rpm。喷雾干燥得到的固体在真空50℃下干燥12h，最终获得约185.50g颗粒状产品，收率92.7％。
实施例1
室温条件下，2.5L圆底烧杯中加入173.5g舒更葡糖钠粗品和1.735L水，机械搅拌200rpm，搅拌60min后完全溶清。利用公斤级喷雾干燥机MODEL SCL-12对溶液进行开式空气喷雾干燥，设置参数如下：进风温度210.0℃；出风温度90.0℃；雾化器频率35HZ；风机频率45Hz；蠕动泵转速30rpm。喷雾干燥得到的固体在真空50℃下干燥12h，最终获得约166.50g颗粒状产品，收率96.0％。
实施例2
室温条件下，2.5L圆底烧杯中加入173.5g舒更葡糖钠粗品和1.735L水，机械搅拌200rpm，搅拌60min后完全溶清。利用公斤级喷雾干燥机MODEL SCL-12对溶液进行闭式氮气喷雾干燥，设置参数如下：进风温度185.0℃；出风温度90.0℃；雾化器频率35HZ；风机频率45Hz；蠕动泵转速30rpm。喷雾干燥得到的固体在真空50℃下干燥12h，最终获得约166.40g颗粒状产品，收率96.0％。
实施例3
室温条件下，5L圆底烧杯中加入366.0g舒更葡糖钠粗品和3.66L水，磁力搅拌200rpm，搅拌60min后完全溶清。利用公斤级喷雾干燥机MODEL SCL-12对溶液进行开式空气喷雾干燥，设置参数如下：进风温度210.0℃；出风温度90.0℃；雾化器频率35HZ；风机频率45Hz；蠕动泵转速30rpm。喷雾干燥得到的固体在真空50℃下干燥12h，最终获得约336.72g颗粒状产品，收率92.0％。
HPLC纯度测试结果
表1.舒更葡糖钠HPLC纯度测试方法
表2.对比例和实施例中舒更葡糖钠精制产品纯度测定结果
| 产品来源 | HPLC纯度 |
| 对比例1 | 98.7％ |
| 对比例2 | 98.8％ |
| 对比例3 | 99.8％ |
| 对比例4 | 99.0％ |
| 实施例1 | 99.1％ |
| 实施例2 | 99.7％ |
| 实施例3 | 99.5％ |
备注：以无水物进行计算
HPLC测试结果可以看出，对比例1和对比例2精制产品的纯度较低，部分原因是产品中含有大量的溶剂残留。喷雾干燥工艺一定程度上提升了舒更葡糖钠精制产品的纯度，这与喷雾干燥能有效去除溶剂残留有一定的关系。
溶剂残留测定
表3.舒更葡糖钠溶剂残留测试色谱方法
表4.对比例和实施例中舒更葡糖钠产品溶剂残留测定结果
| 产品来源 | 乙醇溶剂残留(ppm) |
| 舒更葡糖钠粗品 | 38782 |
| 对比例1 | 18227 |
| 对比例2 | 22409 |
| 对比例3 | 25 |
| 对比例4 | 553 |
| 实施例1 | 41 |
| 实施例2 | 35 |
| 实施例3 | 48 |
溶剂残留测试结果可以看出，对比例1和对比例2舒更葡糖钠精制产品的乙醇溶残较大(约为2.0％)。对比例4喷雾干燥机的出风温度低，乙醇溶剂残留相对较高。出风温度大于60℃的喷雾干燥工艺极大地降低了舒更葡糖钠精制产品的溶剂残留，能够有效地避免溶剂残留被带入注射剂，一定程度上降低溶剂带来的副作用。
休止角测定结果
取精制产品适量测试其流动性情况，利用休止角测量仪测试产品的休止角。
表5.实施例中舒更葡糖钠产品休止角测定结果
| 产品来源 | 休止角 |
| 实施例1 | 38.6° |
| 实施例2 | 40.3° |
| 实施例3 | 39.7° |
通过原料药休止角测试结果可知，精制晶体产品的休止角为40°左右，从而说明精制产品具有相对良好的流动性；而对比例1和对比例2精制工艺得到的针状产品几乎没有流动性，无法测量休止角。
溶解速率测定
分别取20g本工艺精制产品，对比例1和对比例2精制产品匀速加入200ml水中，搅拌速率为300rpm，温度为室温，以固体开始加入水中为起点，溶液中固体溶解完全为终点来记录溶解时间，从而得到溶解速率。
表6.对比例和实施例中舒更葡糖钠产品溶解速率测定结果
| 产品来源 | 溶解速率(g/min) |
| 对比例1 | 0.67 |
| 对比例2 | 0.71 |
| 实施例1 | 9.3 |
| 实施例2 | 9.7 |
| 实施例3 | 9.0 |
溶解速率测定结果可以看出，对比例1和对比例2舒更葡糖钠均为针状晶体，产品整体松散容易漂浮在水面上。而本专利喷雾干燥工艺下的舒更葡糖钠产品为球形颗粒状固体，产品整体紧实更容易沉底加速溶解过程，极大地提高了舒更葡糖钠原料药在水中的溶解速率，缩短了原料药的溶解时间。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种舒更葡糖钠的精制方法，其特征在于，包括：将舒更葡糖钠粗品溶解于水中，采用喷雾干燥，获得舒更葡糖钠精制产品。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述喷雾干燥采用开式以空气为分散干燥介质，或者采用闭式以氮气为分散干燥介质。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述水的重量为舒更葡糖钠粗品重量的2倍-40倍。
4.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，舒更葡糖钠粗品溶于所述水后，所得溶液温度为0℃-100℃。
5.根据权利要求1-6所述的精制方法，其特征在于，所述喷雾干燥出风温度为60℃-120℃。
6.根据权利要求1-6所述的精制方法，其特征在于，所述喷雾干燥出风温度为80℃-100℃。
7.根据权利要求1-6所述的精制方法，其特征在于，所述喷雾干燥进风温度为150℃-250℃。
8.根据权利要求1-6所述的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)室温条件下将舒更葡糖钠粗品溶解于水中；
(2)采用喷雾干燥器进行开式空气喷雾干燥或进行闭式氮气喷雾干燥，出风温度为80℃-100℃，进风温度为180℃-220℃；
(3)所得固体进行真空干燥，得舒更葡糖钠精制产品。
9.根据权利要求8所述的精制方法，其特征在于，所述真空干燥的温度不超过80℃。
10.根据权利要求1-9任一所述的精制方法，其特征在于，所得精制产品为球形状颗粒。
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|---|---|---|---|
| CN201910564426.2A CN112142875A (zh) | 2019-06-27 | 2019-06-27 | 一种舒更葡糖钠的精制方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112142875A (zh) |
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2019
- 2019-06-27 CN CN201910564426.2A patent/CN112142875A/zh active Pending
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| Title |
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