DE1952021A1 - Verfahren zur Herstellung von Alpha-Carboxybenzylpenicillin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Alpha-Carboxybenzylpenicillin

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DE1952021A1
DE1952021A1 DE19691952021 DE1952021A DE1952021A1 DE 1952021 A1 DE1952021 A1 DE 1952021A1 DE 19691952021 DE19691952021 DE 19691952021 DE 1952021 A DE1952021 A DE 1952021A DE 1952021 A1 DE1952021 A1 DE 1952021A1
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DE
Germany
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acid
penicillin
carboxybenzyl
alpha
preparation
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DE19691952021
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English (en)
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Love Dennis Anthony
Neal David Patrick John
Eric Pidgeon
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Beecham Group PLC
Original Assignee
Beecham Group PLC
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY
Patentanwälte . ■ : i QC Tl Γ) J
MÖNCHEN 23 ■ CLEM ENSSTRASSE 30 · TELEFON 34 50 67 · TELEGRAMM-ADRESSE; IN.VENT/MÖNCHEN · TELEX 5-29686
15.
: E 801
(Bh/J/ed)
BEECHAM GROUP DIMIIED
Brentford, Middlesex, England
Verfahren zur Herateilung von a-
Priorität; 23· Oktober 1968, Großbritannien Anmeldenuiomer ί 50 204/68
Die Erfindung betrifft die Herstellung v«n apenioillin der Foriael
0-t—.ÖH ·· 0OÖE*
sowie dessen nicht«toiisciiör Salse. ' Dieses Panicillin und aeina SeUUe sowie ein Verffthrtm x*
η ..- ooe$2C/tasi
ΡΟβΤδΟΗΕΟΚΚΟΝτΌι MqNCHEN 835 73· SäNKKOMTOi 9KITS0HE SANK VQ. MÜNCHEN, LE0P0LD8TB.?!, KTO. NR. 80/38784
Ihrer Herstellung sind Gegenstand des deutschen Patentes''"" Ur. 1 295 558.
33as a-Carboxybenzylpenicillin und seine nicht-toxischen-''Salze-', eignen sich besonders zw?- Behandlung γοη Krankheitserscheinun~ gen? die dureh grara-negatiye Bakterien, besonders durch Pseudomonas pyocyanea, herTorgerufen werden» Aber auch sonst ist es überall dort erfolgreich anwendbar, wo Penicillinlcörper eingesetzt werden*
Gemäß dem älteren Hecht erfolgt die Her»tellxing des Penicillin· körpers durch Diasetzimg von ö-lainopeaiicillaiisäure oder einem SaIa desselben mit einem Halogenid oder gemischten .änhyd,rid der Phenylmalonsäure„, . . ;
Brfindungsgemäß läßt sich ß-Oarboxybeneylpenicillin in sehr
guter Ausbeute auf einem anderen Heaktionsweg herstellen» w
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß ß-ÖKO-a-phenylacryloylhalogenide
OO
wobei Hai Chlor oder Brom ist, mit ß-Aminopenicilliansäure
H-σοοΗ
009820/1884
8AD ORIGINAL
oder deren Salses umgesetzt
Vorzugsweise erfolgt; &±e Umsetzung in Gegenwart eines Säureacceptors* wie Fafefitsabiearbonat ·
Benützt man einen Säureseeeptor, wie das bevorzugte Hatriumbicarbonat* so hangt es naturgemäß von der verwendeten Menge ab, ob man das freie ec-Carbosybenzylpenicillin oder dessen verschiedene Salsef wie das Mono- oder Di-Hatriumsalz » erhält.
Geeignete !licht-toxische Salse sind solche der Alkali- und Erdalkalimetalle sowie des Ammoniums und davon abgeleiteter Substitute, wie Imine, frialkylamine, einschließlich des Triäthylamins, B?ocainsf Bibenzylamins, H-iBenzyl-ß-phenäthylamins, 1-Ephenamins, FfMf-I)ibenzyläthylendiamins, Dehydroabietylaains» KfHt-Bis-äehyöroabiethyläthylendiamina sowie solcher weiterer Imine t die iiblichenrfeisse zur Bildung von Salzen des Benzylpenieillins Verwendung finden.
Die beim erfindungsgemaßen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzten ß-Oxo-ct-piienylacryloylhalogenide sind neue Verbindungen. Sie lassen, sich aus !Phenylmalonsäure herst eilen, die mit einem Halogenierungsmittel, wie beispielsweise Phosphorpentachlorid, zum ß-Oxo-ec-phenylacryloylchlorid umgesetzt wirds
iOOH R0
m. 4 2 KOL5 —# OgH5 - ö - COOl
ÖOOH
009820/1884
Erfindungsgemäß können aber such andere Chlorierungsmittel sowie auch 7&amlemmgsmltJ;3l verwendet *rerdens um diese neuen Säurehalogenide zu erhalten. Die Umsetzung erfolgt in der Wärme. -
Herstellung von
—wnwii mi Ii Ii ir" ii ■
180 g (1 Mol) Hienylmalonsäure werden mit 416 g (2 Mol) Ehosphcrpentachlorid 3 Stunden bei 125°G am Rückflußslcühler erhitzt* Die eich bildende orangefarbene !Flüssigkeit wird bei einem Druck von 0,05 bis 0,3' ma bei 540C bis 7O0C fraktioniert destilliert· Die Ausbeute an entstandenem ß-0xo-aphenylacryloylchlorid beträgt 144 g (80 $ der Theorie)*
Analyse CH Cl 0 gefunden 58,13^ 2,78# 18,61$ Theorie 59,85^ 2,79^ 19,63f5
Das Produkt zeigte im Infrarot-Spektrum eine Bande bei 4*67 u als Struktursympton für ein Eeten.
Als Ghlorferungsmittel kann natürlich an Stelle von Phosphorpentaehloriä auch vrahlweise die aequivalente Menge an Hioephortrichlorid oder Rrosphoroxychlorid Versienduag finden·
33 S8 gr$«ABla.pp©Dleillenamwye werden bei 50C in 220 sal Wassnr
009820/1884
unter Zugabe von IO cß> wässriger natronlauge gelöst. Daraufhin werden 65»6 g festes iiatriumbicarbonat "und 220 ml Aceton hinzugefügt. Diese Mischung \cLrd zunächst auf -150C abgekühlt und dann eine Lösung von 28,2 g .3-Oxo-a-phenylacryloylehlorid in 220 ml Aceton auf einmal zugesetzt, wenn die !Temperatur auf etwa -5 0 angestiegen ist. Die Mischung wird nun 2 Stunden bei O0C sich selbst überlassen und anschließend das Aceton im Vakuum abgedampft. Man wäscht den Rückstand dreimal mit ,jeweils 100 ml Methylisobutylketon, setzt dann unter Rühren 200 ml dieses Ketons zu, kühlt auf 5 bis 100O ab und säuert mit 2n-Salzsäure bis zum pH von 2 an. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit 100 ml Methyli3obutylketon gewaschen· Die organischen Schichten werden anschließend vereinigt und erneut dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen und zweimal mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung durchgeschüttelt. Die so gereinigte organische Phase wird dann mit 5 g aktiver Holzkohle und 20 g Diatomenfiltererde 20 Minuten gerührt. Dann filtriert man und spült den Pilterrückstand zweimal mit 50 ml Methylisobutylketon naoh. Die gesamte organische Phase wird mit einer gesättigten ttatriumbioarbonatlösung von pH « 6 ausgeeehüttelt· Anschließend wird durch Gefriertrocknung der wässrigen Phase das Dinatriumsalz des a-Carboxybenzylpenioillins in einer Ausbeute von 80,5 5> mit einer Reinheit von 98,1 Jj erhalten»
009820/1884
BAD

Claims (1)

  1. Pate η Ij111 a„η au$ r JtnC ,&..£,. 1...,
    Io Verfahren zur Herstellung von a-CarboxybezizylpeiiieilLin oder flössen falzen, dadurch ge keniizeichnet, daß man 6-Aminbpenicillansäure oder deren iJalze ait ß-Oxo-a-phenylaoryHoja-chlorid oder -broaiid, vorangsweise
    |l in Gegenwart eines Säureaccaptors, insbesondere in Gegenwart von Uatriumbicarbonat, umsetzt·
    2* β-θΣθ-α-phenylacryloylhalogenide der Ebriaal
    Ö6H5 * g - ö0 ^1'
    CO
    wobei Hai entweder Chlor oder Brom ist»
    3· Verfahren zur Herstellung von ßhalogeniden gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß dan Phenylmalonsäure mit Kindest ess
    2 Äquivalenten eines Halogenierungsniittela,
    fhosphorpentachlorid, in der Wärme umsetzt·
    0098 20/1884
    BAD ORIGINAL
DE19691952021 1968-10-23 1969-10-15 Verfahren zur Herstellung von Alpha-Carboxybenzylpenicillin Pending DE1952021A1 (de)

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GB1377661A (en) * 1971-06-05 1974-12-18 Yamanouchi Pharma Co Ltd Oxofuryl ester derivatives of penicillin and cephalosporin
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BE740647A (de) 1970-04-22
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