DE1948550A1

DE1948550A1 - Fluorierte Pyridazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1948550A1
Application number: DE19691948550
Authority: DE
Inventors: Chambers Richard Dickinson; Macbride John Anthony Hugh; Musgrave William Ken Rodgerson
Original assignee: Imperial Smelting Corp Ltd
Current assignee: Imperial Smelting Corp Ltd
Priority date: 1968-09-25
Filing date: 1969-09-25
Publication date: 1970-04-02
Also published as: GB1290662A; FR2019493A1; NL6914522A; BE739398A

Description

PATENTANWÄLTE Dr. D. Thomsen H. Tiedtke G. Bühling

Dipl.-Chem. Dipl.-Ing. Dipl.-Chem.

8000 MÖNCHEN 2

TAL 33

TELEFON 0811/226894

TELEGRAMMADRESSE: THOPATENT

M0NCHEN25. September 1969 , ■ case 63561 /T 3312

Imperial Smelting Corporation (N.S.C.) Limited London / Großbritannien

Fluorierte Pyridazinderivate und Verfahren zu

deren Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf fluorierte Pyridazinderivate, insbesondere Derivate von Tetrafluorpyridazin.

Gemäß der Erfindung werden fluorierte Pyridazinderivate vorgesehen, in denen die den Pyridazinring bildenden Atome durch 1 bis 3 Fluoratome und 1 bis 4 weitere Substituenten, nämlich Wasserstoff, Oxo-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, substituiert sind, wobei die Gesamtzahl der Substituenten 4 oder 5 ist und die Trifluor-4-methoxypyridazine ausgeschlossen sind.

Für die Erfindung kommen zwei Ausführungsformen in Betracht.

Gemäß der ersten Ausführungsform sind solche Verbindungen vorgesehen, die frei von Substituierung an den

0098U/1907

MOndllche Abreden, Insbesondere durch Telefon, bedOrfen schriftlicher BestfitlgunQ Dresdner Bank München Kto. 100103 · Postscheckkonto München 1169 74

- 2 - '■'''■■ -

Ring-Stickstoffatomen sind, und wobei die weiteren Substituenten aus niederen Älkyl- und niederen Alkoxygruppen aus gewählt sind. Insbesondere werden fluorierte Pyridazine der Formel -

in Betracht gezogen, worin jedes der vier Ring-Kohlenstoffatome mit einem Substltiienten substituiert ist, der aus Fluor und Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, wobei mindestens 1 Fluor- und mindestens 1 Alkoxysubstituent vorliegt.

Gemäß der zweiten Ausführungsform sind Verbindungen der allgemeinen Art, wie sie vorstehend erwähnt sind, vorgesehen, wobei der genannte weitere Substituent aus Wasserstoff, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen ausgewählt ist und wobei das !-Stickstoffatom substituiert ist. Insbesondere werden fluorierte Pyridaz-6-οηε der Forme!'

in Betracht gezogen, worin T aus Wasserstoff und C, - C^- Alky!gruppen ausgewählt Ist:, die an den Ring-Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Fliioratomen und mit O bis 2-OH-Grüpperi

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BAD ORIGiNAL

substituiert sind, wobei-OR eine C₁- bis Cg-Alkoxygruppe darstellt und die verbleibenden Ring-Kohlenstoffatome ebenfalls durch einen Substituenten, ausgewählt aus -F und -OR, substituiert sind. .

Die vorstehend definierten Verbindungen können durch nukleophile Einwirkung auf Tetrafluorpyridazin hergestellt werden. »

Die Verbindungen der ersten Ausführungsform der Erfindung können beispielsweise, wenn ein oder zwei niedere Alkoxygruppen vorhanden sind, durch ein Verfahren hergestellt werden,, bei dem Tetrafluorpyridazin mit dem entsprechenden niederen Alkanol umgesetzt wird, um eine nukleophile Alkoxylierungsreaktion zu bewirken.

Die normalen Bedingungen für eine nukleophile Reaktion unter Anwendung von basischen oder sehr schwachen sauren Bedingungen, führen zur Substituierung des Pyridazinkerns an C 4 und C5, wobei das übliche Numerierungssystem für diesen heterocyclischen Ring verwendet wird. Sehr überraschenderweise wurde nun gefunden, daß unter stark sauren Bedingungen eine nuklephile Substituierung vorzugsweise an C3 und C6 anstelle an C4 und C5 stattfindet, wobei bisher unzugängliche Derivate von Tetrafluorpyridazin erhalten werden.

0098U/19G7 BAD ORiG^AL

■-■ 4 -'■■■■■■

Gemäß der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Pyriäazinderivaten der Formeln

. i! It ^und

vorgesehen, das darin besteht, daß man die betreffende nukleophile Substituierurigsreaktion am Te traf lüorpyridazin unter stark sauren Bedingungen ausführt.' Beispielsweise..:- ·., wird 4 ,5-Dif'luor-3,^l6-dimethoxypyridazin durch Behandlung- ·.·-■: von Tetrafiüorpyridazin mit Methanol und k'önzentrierter:" ; ■ . Schwefelsäure bei Raumtemperatur und 3 ,4/5'-¹TrIf luor-6-meth- · oxypyridazin durch Behandlung von Tetrafluorpyridazin mit Methanol und konzentrierter Sehv;efeisäure unter Kühlung hergestellt. "'■'"' ' ' ' ' " ' ' ' --" · "- ■ ■ ' "-■-■ ■·=.:.:■ .._ä

'"" Natürlich sind auch andere Alkoxylierungsreaktionen! möglich. Beispielsweise- kann.'Tetraf lüorpyridazin rai-t.raethanolischem Natriumnethoxyd unter Kühlung zur Herstellung der entsprechenden'- S-Methoxy-^ oder 4^5-Diniethoxyverbindung behandelt' werden." " ''' ■·■■'· · ,--.">■-·;· ··. , _ . -_:; -. . _:- , , . _.

• 'Bei·¹ feiner anderen Vor fahr ensgaritippß.: gemäß- der Erfindung, die insbe'sooderei auf'·Verbiaadurigeft". de.r, yorrSctehend·. dcfiriierteh¹ zwel'1:feri''Äüs€üiitiuiigs:for,nK äeEiErfinfeEigogecrieh-tet, ist/, ed- T^: ViasSörstoff "'±sfc^'vvt±rd.Hd.as e.ntsprföQhen.de jf_;luorierte.

814/1907

Pyridazin, das an den N-Atomen unsubstituiert ist und einen Fluoratom-Substituenten in 6-Stellung aufweist, mit konzentrierter Schwefelsäure und Wasser bei einer unter 60 C gehaltenen Temperatur behandelt.

Ferner wurde die Herstellung von Vertretern einer bisher unbekannten Verbindungsgruppe, den quarterriären N-Alkylderivaten von fluorierten Pyridaziniumverbindungen mit Erfolg durchgeführt. Es wurden die quarternären N-Al-Jcylderivate als Tetrafluorboratsalze hergestellt.

Die Verbindungen der Erfindung können als Fungizide, Bakteriostate oder Pestizide, geeigneterweise in ein inertes festes, flüssiges oder cremeartiges Trägersystem einverleibt, verwendet werden. Um die fungizide Aktivität zu zeigen, wurden folgende Versuche ausgeführt.

Eine ausreichende Menge von 3,4,5-Trifluor-l-methylpyridazin-6-on , 3,4,5-Trifluorpyridazin-6-on und Tetrachlorpyridazin wurde in ein Nährmedium, bekannt als Kartoffeldextrose-Agar,in geschmolzenem Zustand einverleibt, um Konzentrationen von 30 Teilen je Million (ppm) Gew./Vol. des Mediums zu erzeugen. Das Mischen wurde in Petrischalen ausgeführt, und die gekühlten Plattenkulturün wurden mit Mycelium-Pfropfen (Durchmesser 6 nun) der folgenden Pilzarten geimpft:

00981 /,/.1 907

BAD ORiGiNAL

Phytophthora palmivora Fyth-iuia ultimum Rhizoctonia solani Fusarium oxysnorum f. cubense Verticillium albo-atrum Lenzites traboa Alternaria solani Botrytis fabae Fomes annosus

und mit scheibenförmigen Filterpapier in eine Suspension von Sporen der folgenden Arten eingetaucht:

Cladosporitun iierbarum

Penicillium diffitatum

Die Platten wurden bei 22°C sieben Tage lang gebrütet, worauf die Mycelium-Durchrciesser gemessen und mit unbehandelten Kontrollproben verglichen wurden.

In jedem Fall wurde beobachtet, daß die Verbindung das Pilzwachstum um 100% verminderte, - .- -

Um die Pestizide, insbesondere molluskiaide Aktivität zu zeigen, wurden folgende Versuche ausgeführt.

• BAD ORIGINAL

0 0981 kl 1907

1. Lösungen, die 10 bzw. 1 Teil(e) je Million (Gewicht/Volumen) 3,4,5-Trifluor-l-methylpyridazin-6-on ,

3.4 ,5-Trifluorpyridazan_:-6—on und Tetrachlorpyridazin enthielten, wurden in belüftetem destillierten.Wasser hergestellt. Anteile von 100 ml der Lösungen wurden in Glasflaschen mit Schraubverschluß (Durchmesser 4,5 cm, Höhe

8.5 cn) gebracht, so daß sie diese gerade bis zum Rand füllten. Fünf Proben von Bilharziose-Bakterien übertragenden Schnecken, Australorbis glabratus mit' einem Gehäusedurchmesser von etwa 10 mm wurden in jede Glasflasche eingebracht. Es wurde eine perforierte Kappe auf jede Glasflasche geschraubt, um die Schnecken" am Verlassen des Wassers zu hindern. Nach 24-stündiger Aussetzung wurden die Schnekken entnommen, die toten notiert und die restlichen in belüftetes destilliertes ,Wasser für.. eine 48-stündige Erholungsdauer gebracht, bevor die endgültige Mortalität festgestellt wurde. Jeder Dosierungswert wurde viermal reproduziert.

. .2. Nach der Erholungsdauer betrug die Mortalität bei den Dosierungswerten von 1,0 und 1 ppn jeweils 100%, verglichen mit 0% in den unbehandelten. Kontrollproben.

Die Erfindung wird durch die. Zeichnung näher erläutert, die Reaktionswege für die Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung aus Tetrafluorpyridazin veran-

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T34 8 55O

schaulicht. Die Reagenzien für die verschiedenen Wege sind zweckmäßigerweise folgende:

1. H₃O + 3F~ + CH₂

2. H₂O

3. HCl + A

4-. Hg OH + H₂ SO₄, 20⁰C.

5. Na OKe + Me OH

6. H₂O + H₂ SO₄

7. Me OH + H₂SO₄, 0°C

8. - CH₂ N₂ +' At₂O.

Die Erfindung und die vorstehenden Reaktionen werden durch folgende Beispiele näher erläutert. Beispiel 12 beschreibt ein neues Verfahren zur· Herstellung von Tetrachlorpyridazin durch Umsetzung von Tetrafluorpyridazin mit trockenem HCl in Äther.

Experimentelle Details

Infrarotspektren wurden mittels eines Grubb-Parsons-Spektromaster eines GS2Ä Spektrophotometers, Ultraviolettspektren mittels eines Unicam S.P.800, Massenspektren mittels eines A.E.T. M.S. 9-Spektrometers und kernmagnetische Resonanzspektren mittels eines Perkin-Eimer RIO, das bei 60 MHz unter Verwendung von Hexafluorbenzol als innerer Standard (wobei unterhalb des Feldes liegende Verschiebungen als

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negativ bewertet werden) gernessen. * Lösungsmittel wurden unter Verwendung eines Rotationsverdampfers verdampft, und Ätherlösungen wurden über Natriumsulfat getrocknet.

Tetrafluorpyridazin

Tetrafluorpyridazin wurde unter Verwendung einer mit Nickel ausgekleideten Bombe (Kapazität: 240 ml) hergestellt; 20 g Tetrachlorpyridazin und 150 g Kaliumfluorid wurden auf 295°C bis 300⁰C 7 Stunden lang erhitzt, und die Bombe wurde in eine Kühlfalle ausgepumpt. 9,0 g Kondensat (65%) waren fast reines (v.p.c.) Tetrafluorpyridazin.

Beispiel 1

3,4,5-Trifluor-6-methoxyparidazin

628 mg Tetrafluorpyridazin in 5,0 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden tropfenweise mit einem Gemisch aus 2,5 ml Methanol und 2,5 ml konzentrierter Schwefelsäure 15 Minuten lang unter Rühren bei ο C behandelt. Nach 5 Mi~ nuten wurden 5,0 ml Methanol im Verlaufe von 30 Minuten zugegeben, das Gemisch wurde während weiterer 20 Minuten bei 0°C gerührt, mit Äther verdünnt und in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. 560 mg Rückstand wurden bei 30°C/ca 20 mm sufolimiert, wobei 438 mg (65%) des 6-Hethoxyderivates,

ί C; erhalt
14/1907

Schmelzpunkt 54 bis 56 C* erhalten wurden.

Die Analyse ergab folgende Werte:

Gefunden:

C 36,3%; H 2,0%; 35,3%; M (Massenspektrum} 164. Berechnet für CnIi₃F₃N₂O:

C 36,6%; -H 1,85%; F 34,8%; M 164. V (KBr) 3003, 2950, 1661, 1575, 1466, 14O3,, 1362w,

IUcIX

1311W, 129O, 1261W, 1214, 1171, 1115vs, IO38, 985, 943, 800, 751, 702, 666, 492cm"¹, J (Cyclohexan) 263,5; 285 (infl.) nu. iLog/3,27; 2,33). A max -I *·

Das 19_-kernmagnetische Resonanzspektrum (CDCl^) zeigte eine Absorption bei -9,1; -14,9 und -64,7

Beispiel 2 .

4,5-Difluor-3,6-dimethoxypyridazin

4,02 g Tetrafluorpyridazin in 30 ml konzentrierter Schv/efelsäure v/urden tropfenweise mit einem Gemisch aus 15 ml Methanol und 15 ml konzentrierter Schwefelsäure während 15 Minuten unter Rühren bei 0°C behandelt. Nach S Minuten warden 30 ml Methanol während 30 Minuten zugegeben, das Geraisch wurde bei O C weitere 4 Stunden lang gerührt» unä dann wurden bei etwa 20 C 66 Stunden lang 350 ml Wasser langsam zugegeben und das Gemisch 30 Minuten lang gerührt, Die

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Ausfällung wurde getrocknet (P2O₅/ca. 400 run), wobei 1,73 g {35%} farblose Plättchen von 4,S-Difluor-3,6-dimethoxypyridazin, Scteneizpunkt 115 bis 117 C, unverändert nach Umkristallisation aus Cyclohexan, erhalten wurde.

Die Analyse ergab;

Gefunden:

C 41,1%; H 3,5%; F 22,0%; Ϊ1 (Massenspektrum) 176.

Berechnet für: C_H_CF„N,.O_ :

6 ο Δ 4 2

C 4O,9%; II S,4%; F 21,€%; M 176, ν ((KBr) 3OO8W, 2899w, 2342w, 1672, 1484, 1431, 1399,

ΙΪ13.Χ.

1279W, 1232, 1163, 1124, 1074, 1056sh, 1017, lOOOw,

962w, 840, 826, 781, 752, 725, 702, 676w, 662, 652w, 599, 565w, 448 cm"¹

Λ (Cyclohexan) 272,5; rau (log £3,34). I9„ kernmagnetische Reson
sorption bei -7,8 ppjn. (Singlett) .

I9„ kernmagnetische Resonanz (Aceton) zeigte eine Ab-

Beispiel 3 3,4 ,5-Trifluor-I.H-pyridaz-6-on

2,0 g·TetrafluQxpyridazin in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden tropfenweise mit 80 ml Wasser während l_r5 Stunden unter kräftigem Rühren behandelt, wobei die Zugabe so reguliert vforde, daß die Temperatur unter 60°C

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BAD ORIGINAL

gehalten wurde. Das Gemisch wurde während weiterer 1,5 Stunden bei etwa 2O°C gerührt,-wiederholt mit Äther extra- ■ hiert/ der Extrakt wurde mit gesättigter Natriumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. 1,87 g Rückstand wurden bei 1OO°C/O,5 mm sublimlert und aus Benzol umkristallisiert, wobei 1,50 g des Pyridazone (75%), Schmelzpunkt 129° bis 131°C erhalten wurden.

Die Analyse ergab:

Gefunden:

C 32,1%; H 0,7%; F 37,7%; M (Massenspektrum) 150.

Berechnet für C₄HF₃N₂O

C 32,0%; H 0,7%; F 38,0%; M 150.

v^,,(KBr) 3086, 3030, 2907, 2353, 1701, 1667, 1597, in ei x

1475, 1364W, 1299, 1279, 1232, 1129, 1020, 1016, 88I, 781, 752, 662, 65.4 cm"¹.

/£ (Äthanol) 277,5 mu (log^3,43) und max. 1

>2™=_v (Cyclohexan) 276 mu.

19p kernmagnetische Resonanz (Aceton) ,zeigte eine Absorption bei -16,6, -23,5 und -59,6 pp.m.

Beispiel 4

3,4-Difluor-5-methoxy-lH-pyridaz-6-on und 3,5-Difluor-4-methoxy-lH-pyridaz-6-on

765 mg 3.5.6-Trifluor-4-methoxypyridazin in 7,6 ml

konzentrierter Schwefelsäure wurden tropfenweise mit 3O ml Wasser während einer Stunde unter kräftigem Rühren bei etwa 18°C behandelt.. Das Gemisch wurde während weiterer 3 Stunden gerührt und wiederholt mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Hatriumsulfatlösung gewaschen, getrocknet umdeeingedampft, wobei 611 mg eines Gemisches aus isomeren Methoxypyridazonen erhalten wurden. Das 19 kernmagnetische Resonanzspektrum des rohen Produktes wurde aufgenommen. Das Gemisch wurde nacheinander aus Benzol und einem Gemisch aus Aceton und Cyclohexan umkristallisiert, wobei 105 mg 3,4-Difluor-5-methoxy-lH-pyridaz-6-on.. , Schmelzpunkt 134° bis 136°C erhalten wurden.

Die Analyse ergab: -

Gefunden:

C 36,8%; H 2,3%; F 24,2%; M (Massenspektrum) 162.

Berechnet für C₁-H.F₀N₀O₀:

5 4 2 2 2

C 37,0%; H 2,45%; F 23,5%; M 162.

ν „ (KBr) 3160, 3O12W, 2865w, 1689, 1634, 1592, max· : .

1456, 130Ow, 1269, 1227, 1111, 1021, 95Osh, 942, 866w, 825, 770, 757w, 629sh, 615 cm"¹

^ (Äthanol) 237,5; 271,5 mu (log£ 3,13; 3,36). 19p kernmagnetische Resonanz (Aceton) zeigte eine Absorption bei -13,1 ppm (Dublette bzw. Doppellinien, J_FF, 28Hz)

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Die Mutterlaugen aus den beiden Umkristallisationen _w wurden konzentriert, und es wurde aus jeder eine zweite Kristallausbeute erhalten; diesewurden kombiniert und zweimal aus einem Gemisch aus Aceton und Cyclohexan umkristallisiert, wobei 20 mg 3,5-Difluor-4-methoxy-lH-pyridaz-6-on, Schmelzpunkt 162,5 bis 164 C, erhalten wurden. .

Die Analyse ergab:

Gefunden:

C 37,3%; H 2,1%.

v„,,· (KBr) 3155, 2976, 2874, 1647, 1592, 1473, 1414,

max.

1381W, 136Iw, 1276, 1225, 1196, 1143, 1013, 957, 885, 771, 745, 673 cm"¹.

Jr_n^ (Äthanol) 237, 273 rau (log £3,48? 3,43) . 19p kernmagnetische Resonanz (Aceton) zeigte eine

Absorption bei -19,6 und -61,9 p.pjtu (Doppellinien, J_„, 22 Hz).

t Jt?

Ein Vergleich mit dem Spektrum des Gesamtproduktes zeigte, daß das 4-Methoxy-und 5-Methoxypyridazon im Verhältnis von etwa 3:8 vorhanden waren.

Beispiel 5 3-Fluor-4,S-dimethoxy-lH-pyridaz-e-on

250 mg 3_r6-Difluor-4,5-diiaethpxypyridazin in 3,0 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden tropfenweise mit 10 ml

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Wasser während 45 Minuten unter kräftigem Rühren behandelt. Die Zugabe wurde so reguliert, daß die Temperatur unter 60 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere 3 Stunden bei etwa 20°C gerührt, wiederholt mit Äther extrahiert, der Extrakt wurde mit gesättigter Uatriumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Cyclohexan und Benzol umkristallisiert, wobei 107 mg des Dimethoxypyridazons (45%), Schmelzpunkt 138° bis 140°C erhalten wurden. Sublimation bei 2O C/O,2 mm erhöhte den Schmelzpunkt auf 139° bis 141°C.

Die Analyse ergab:

Gefunden:

C 41,4%; H 4,0%; H (Massenspektrum) 174.

Berechnet für C₄-H-FN-O-:

D / ί J

C 41,4%; H 4,0%; M 174.

ν (KBr) 3155W, 3O12W, 289Ow, 1661, 1575, 1477,

IUcIX ·

1447W, 141, 1342W, 1277, 1235, 1200, 1185, 1129vs, 1047, 960, 926, 830, 782, 763, 695w, 692, 63Ow, 570 cm"}

ΙΏ3.Χ ·

(Äthanol) ca. 252 (infl.), 277 mu (log«£ 3,42;3,6O)

19p kernmagnetische Resonanz (Aceton) zeigte eine Absorption bei -60,0

Beispiel 6

3,4 ,5-Trifluor-l-methylpyridaz-6-on "Ca) Aus 3,4 ,5-Trif luor-llI-pyridaz-6-on 0098U/1907

664 rag 3,4,5-Trifluor-lH-pyridaz-6~on in 10 ml Äther wurden mit ätherischem Diazomethan unter Rühren bei etwa, 20 C behandelt, bis kein weiteres Aufbrausen mehr stattfand und die blaßgelbe Farbe bestehen blieb. Das Gemisch wurdeweitere 75 Minuten bei etwa 20 C gerührt, und der Äther wurde abgedampft. Durch v.p.c. mit einem Siliconelastomeren bei 150 C wurde gezeigt, daß der feste Rückstand zwei Komponenten enthielt, und dessen 19_p kernmagnetisches Resonanzspektrum wurde aufgezeichnet. Zwei Umkristallisationen aus Cyclohexan und Sublimation bei 6O°C/2O mm ergaben 440 mg 3,4,5-Trifluor-l-methylpyridaz-6-on (60%) glänzende Blättchen mit einem Schmelzpunkt von 74° bis 76°C.

Die Analyse regab: .'■'■'■

Gefunden: C 36,4%; H 1,8%; F 35,2%; M (Massenspektrum) 164. Berechnet für C₅H₃F₃N₂O:

C 36,6%; H 1,85%;F 34,8%; M 164.

ν (KBr) 3289W, 2967, 2915, 2857sh, l8O2w, 17O6sh, max.

1695, 1664, 1650, 1613, 1585, 1481, 1387w, 1330, 1307, 1290, 1282, 1212W, 1166, 11O9, 1010, 962, 943, 752, 73Ow, 705, 672, 667, 577, 638w, 446 cm"¹ :

J (Cyclohexan) 220 (infl.) 281, 289,5, 300 (infl.) 314 (infl..) mji (log £ 3,26; 3,45; 3,47; 3,36; 2,94) . 19pkernmagnetische Resonanz (Aceton) zeigte eine Absorpr tion bei -14,8; -24,2 und -58,5

009 81 kl 190 7

Ein Vergleich mit dem kernmagnetischert Resonanzspek* trum und dem v.p.c. des rohen Materials zeigte, daß die Resonanzen und die Retensionszeit des in kleinerem Anteil vorhandenen Produktes (ca. 20%) identisch mit denjenigen von 3,4,5-Trifluor-6-methoxypyridazin waren.

(b) Aus Tetrafluorpyridazin

820 mg Tetrafluorpyridazin in 2,0 ml Methylenchlorid wurden zu 4,5 g Trimethyloxoniumtetrafluorborat und 10,0 ml Methylenchlorid unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gegeben und 2 Stunden beim Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen und nacheinander mit feuchtem Äther (20 ml) und Wasser (20 ml) unter kräftigem Rühren bei etwa 20⁰C behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand (651 mg) wurde bei 6O°C/2O mm sublimiert und zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei 202 mg 3,4,5-Trifluor-l-methylpyridaz-6-ön (25%) erhalten wurden, dessen Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit einer aus dem vorstehenden Versuch erhaltenen Probe 74° bis 76°C betrug. Die IR-Spektren der beiden Proben waren identisch«

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194855Ό

Beispiel 1 _;

3,4,5-Trifluor-l-äthylpyridaz-β-οη

790 mg Tetrafluorpyridazin in 1,5 ml trockenem Methylenchlorid wurden zu 3,0 g Triäthyloxoniuntetrafluorborat unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 45 Minuten beim Rückfluß gehalten und abkühlen gelassen. Ia einem gleichen Versuch wurde eine Probe dieser Lösung abgezogen und schnell in einem kernmagnetischen Resonanzrohr versiegelt. Dessen 19_Fkernmagnetisches Resonanzspektrum zeigte komplexe Banden mit Zentrum bei -31,1; -40,0; -78,9; -85,1 ppm. und ein Singlett bei -12,8 piim. (BF~₄).

. Das Gemisch wurde nacheinander mit 10 ml feuchtem Äther und 5 ml Wasser unter Rühren bei etwa 20°C behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das 19_ρ kernmagnetische Resonanzspektrum des öligen Rückstandes wurde aufgenommen, und dann wurde der Rückstand (636 mg) im Vakuum destilliert, wobei 556 mg (60%) 3,4,5-Trifluor-l-äthylpyridaz-6-on als farblose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 75° bis 77°C/l0ram erhalten wurden.

Die Analyse ergab:

Gefunden: C 41,4%;H 2,8%; H (Massenspektrum) 178. Berechnet für GgH₅F₃N₃Os
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C 4O_r5%; II 2,8%; H 178.

ν (Film) 2985, 2933, 2874w, 1695, 1670, 1580, 1475, 1385W, 1340, 1316, 1287, 1221, 1157, 1119, 1O89W, 1027, 997, 929w, 899,-746, 725w, 696, 668,

585 cm"¹,
/^max (Cyclohexan) 221 (infl.), 282,5; 291; 301; (infl.) 315 (infl.) mp.

19_F kernmagnetische Resonanz zeigte eine Absorption bei -14,7; -25,1 und -59,2 ppjn,, die identisch mit derjenigen des Rohmaterials war.

Beispiel 8 3,4-Difluor-5-methoxy-l-methylpyridaz-6-on

102 mg 3,4-Difluor5-methoxy-lH-pyridaz-6-on in 5,0 ml Äther wurden mit einem Überschuß von ätherischem Diazomethan unter Rühren bei 0 C behandelt. Das Gemisch wurde unter Rühren während 3 Stunden auf Raumtemperatur anwärmen gelassen. Der Äther wurde eingedampft. Das 19„ kernmagnetische Resonanzspektrum (in Aceton) des Rückstandes (120 mg) zeigte eine Absorption bei -8,4 und -59,8 p.p.m. (Doppellinien, J_F_, 29 Hz,relative Intensität 1) und bei -12,1 und -56,6 (Doppellinien, J„„, 29 Hz, relative Intensität etwa 3). Eindampfung des Lösungsmittels und zwei Ümkristallisationen des Rückstandes aus Diisopropyläther ergab 42 mg farblose rhombische Plättchen von 3,4-Difluor-5-methoxy-l-methylpyridaz·

hmelzpunkt von 5'
00981.4/1 907

6-on mit einem Schmelzpunkt von 57° bis 59°C. Eine andere

kristalline -.EOrin.dieser Verbindung mit. einem Schmelzpunkt ..,,,, von 42° bis 44°C wurde ebenfalls beobachtet. - -■-.., .^.

Die Analyse ergab: .. .

Gefunden: C 41,5%; H 3,2%; M(Massenspektrum) 176.

Berechnet für C₆H₆F₂N₂Q₂: ,

C 40/9%; H 3,4%;'M 176. / J Λ

ν (KBr) 327Ow, 3030, 3003, 2959, 2849, 189Sw,

max ν ... ' ■■-,.-

1634VS, 1580, 1466, 1443, 1410, 1342, 1318sh, 1307, 1208, 1127VS, 1026, 990, 903, 754, 732, 7l4w, 651, 57p, 542w, can**¹,
A_mskV (Äthanol) 237, 273,5 mu (log S 3,4; 3,75).

-■: ΙΠαΧ * - ■ . ·

Das 19„ kernmagnetische Resonanzspektrum der reinen Verbindung zeigte Banden bei -12,1 und -56,6 ppjn, die identisch mit denjenigen waren, die im Rohprodukt festgestellt, wurden.

■ ' ^:.■■■■■■■■"> ■-■■--■■.. Beispiel 9 « ■-/,:■%■-■.

Methylierung von 3,5-Difluor-4-methoxy-lH-pyridaz^6-on mit Diazomethan.

95 mg 3,5-Difluor-4-methoxy-lII-pyridaz-6-on wurden mit Diazomethan wie in den vorstehenden Beispielen behandelt. Das 19_p kernmagnetische Resonanzspektrum des Gesamtproduktes (in Aceton) zeigte eine Absorption bei -14,3 und -67,6 p-nm. (Doppellinien, Jpp» 26 Hz, relative Intensität 1) sowie bei

-21,1 und -62,6 npjn. (Doppellinien, J_„, 20 Hz, relative In-

■ rr

0098U/1 907 / - ./

tensität etwa 3). Es wurde kein kristallines Produkt aus dem Gemisch erhalten.

Beispiel 10

Gemisch aus 3,5-Difluor-4,6-dinethoxypvridazin und 3,4-Difluor-5,6-dimethoxypyridazin

C-^a) Aus 3,4,5-Trifluor-6-methoxypyridazin 256 mg ~3,4,5-Trifluor-6-methoxypyridazin in 1,3 ml trockenem Methanol wurden tropfenweise mit 1,0 Mol methanolischem Natriummethoxyd während 45 Minuten unter Rühren bei ο
0 C behandelt. Das Gemisch wurde weitere 10 Minuten bei 0 C gerührt, während 10 Minuten auf Raumtemperatur anwärmen gelassen, auf etwa 0,5 ml eingedampft und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 268 mg einer blaßgelben Flüssigkeit erhalten wurden, die, wie durch v.p.c. mit Didecylphthalat bei 150 C gezeigt wurde, zwei Komponenten enthielt. Das 19„ kernmagnetische Resonanzspektrum dieses Gemisches (verdünnt mit CCl.) zeigte eine Absorption bei -7,3 und -59,9 ppm. (Doppellinien, J_FF, 29 Hz) und ferner bei -13,5 und -67,6 pRm. (Doppellinien, J_FF, 26 Hz); in Aceton waren die Absorptionen bei -8,3 und -59,6 ppm. (J 29) und bei -14,6 und 67,5 ppm. (J 26). Eine Destillation bei 0,3 mm aus einem Bad bei etwa 7O°C ergab eine farblose analytische Probe aus isomeren Dimethoxypy-

0098U/1907

ridazonen.

Gefunden: C 41,1%; H 3,6%; F 21,9%. Berechnet für C-.H,F_nN_O_:

O O / ί ί

, C 40,9%; H 3,4%; F 21,6%.

(b) Aus 3,5,6-Tr i fluor*·4-methoxypyridazin

616 mg 3,5,6-Trifluor-4-methoxypyridazin in 5,0 ml konzentrierter Schwefelsäure wurden tropfenweise mit einem Gemisch aus 2,5 ml Methanol und 2,5 ml konzentrierter Schwefelsäure während 15 Hinuten unter Rühren bei O⁰C behandelt. Ilach 5 Minuten wurden 5,0 ml Methanol während 30 Minuten zugegeben, das Gemisch wurde während weiterer 20 Minuten gerührt, mit Äther verdünnt und in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 545 mg einer blaßgelben Flüssigkeit erhalten wurden. Das 19„ kernmagnetische Resonanzspektrum dieser Flüssigkeit zeigte Absorptionen mit Verschiebungen und einer Feinstruktur, die für 3,5,6-Trifluor-4-methoxypyridazin, 3,4-Difluor-5,6-dimethoxypyridazin und 3,5-Difluor-4,6-dimethoxypyridazin im Verhältnis von etwa 3:3:1 zu erwarten waren.

Beispiel 11

4-Fluor-3,5,6-trimethoxypvridazin.

352 mg 4,5-Difluor-3,6-dimethoxypyridazin in 1,8 ml 0098U/1907

Jf-; ■ - J

- 23 - -.-V-

Methanol wurden tropfenweise rait 1,0 Mol methanolischem Natriummethoxyd während 20 Minuten unter Rühren bei 0 C behandelt. Das Geraisch wurde weitere 10 Minuten lang, bei 0°C gerührt, 10 Minuten lang auf Raumtemperatur anwärmen gelassen, auf etwa 1 ml eingedampft und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde bei 100°C/0,l mm sublimiert, wobei 270 mg (75%) des Trimethoxyderivats mit einem Schmelzpunkt von 83° bis 85°C erhalten wurden. Umkristallisation aus Cyclohexan erhöhte den Schmelzpunkt auf 85° bis 87°C.

Die Analyse ergab:

Gefunden: C 44,9%; II 4,6%; F 10,3%; M (Massespetorvm) 188.

Berechnet für: C₇H₉FN₂O₃:

C 44,7%; H 4,8%; F 10,1%; M 188.

ν _v (KBr) 3O4OW, 2967, 2899w, 1626, 1468, 1329, 1372, 1279, 1208, 1196, 1178, 1143, 1117, 1067, 954, ' 993, 923, 756, 7O7w, 683 cn"¹.

7™^*, (Cyclohexan) 271 mu (log <£ 3,33). 19p kernmagnetische Resonanz (Aceton) zeigte eine Absorption bei -9,1 p.pm.

Beispiel 12 Tetrachlorpyridazin aus Tetrafluorpyridazin

. 500 mg Tetrafluorpyridazin in 10 ml trockenem Äther 009814/1907

wurden mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und insgesamt 2 Stunden stehen gelassen. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampf. Der Rückstand (687 mg) wurde aus Äthanol umkristallisiert, v/obei 512 mg Tetrachlorpyridazin (7O%) mit einem Schmelzpunkt von 85°C bis 86,5°C erhalten wurden. Eine zv/eite Umkristallisation erhöhte den Schmelzpunkt auf 87° bis 89°C, der durch eine Beimischung einer durch einen bekannten Reaktionsweg hergestellten Probe nicht erniedrigt wurde.

Die IR-Spektren der beiden Proben waren identisch.

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Claims

Patentansprüche

1, Fluorierte Pyridazinderivate, gekennzeichnet durch einen Pyridazinring, dessen Atome durch 1 bis 3 Fluoratome und 1 bis 4 weitere Substituenten, ausgewählt aus Wasserstoff, Oxo-', niederen Alkyl- und niederen Älköxygruppen, substituiert-' sind, wobei die Gesamtzahl der Substituenten 4 oder 5 beträgt und die Trifluor-4-methoxypyridazine ausgeschlossen sind. " ■· ■

2. Pyridazinderivate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch fluorierte Pyridazine der Formel ^;

worin jedes der vier Ringkohlenstoffatome mit Fluor oder Alkoxygruppe(n) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei mindestens ein Fluor- und mindestens ein Alkoxy substituent vorliegt.

3. Pyridazinderivate nach Anspruch 1, gekennzeich net durch fluorierte Pyridaz-6-one der Formel

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- 26 - ''■ '■■'« /■■":*■■;■■■"-

worin T Wasserstoff oder eine C₁ bis C -Alkylaruppe där-

stellt und die an den Ringkohlenstoffatomen rait' I .bis Fluorätomert und mit^;O bis· 2-ÖR-Gruⁱppen ■ sübstituiert*:sin<!,: > worin -OR eine C, bis 'Cg-'MkoJcygrü'ppa darsterit undiwobei-i j die restlichen Ringkohlenstöffatöße "ebenfalls- durch ^P , ■ =,,* oder -OR substituiert sind. :

- 4.

5.

7. 3,4-Dif luor— ^-nethoxy-IH-pyridaz-e-on.

8.

9. 3

10, 3

11. 3,4,5-lirifiüor-—· i-12.3,4-DIf lüor-—5HG

13· 3,5-Difluor—4-,6-diiaethöxypyridaÄiii".

14. 3,4-Dif luor—5»6-dineth.Qxypyridazin .

15. 4-Fluor—315»6-trinethoxypyr idazin./'

16. 3»6-Difiuor<*^|5^inetho3pypyridäziri.

17. 3,4,6-Trifluor—5-üctlioxypyrldaziii. 18.3,5-Dif luor —4-nothoxgr- i

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19. Verfahren zur Herstellung der fluorierten Pyridazinderivate gemäß einen der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Tetrafluorpyridazin einer nukleophilen Einwirkung aussetzt.

20. Verfahren nach Anspruch 19 zur Herstellung fluorierter Pyridazine der Formel

worin jedes Kohlenstoffatom entweder durch Fluor oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei mindestens 2 Fluor- und mindestens 1 Alkoxysubstituent vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß man Tetrafluorpyridazin mit dem entsprechenden niederen Alkanol zur Bewirkung einer nukleophilen Alkoxylierungsreaktion umsetzt.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man 4,5-Difluor-3,6-dimethoxypyridazin durch Behandlung von Tetrafluorpyridazin mit Methanol und konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur herstellt.

22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man Tetrafluorpyridazin mit methanolischem Natriummethoxyd unter Kühlung zur Erzeugung der entsprechenden 5-ltethoxy- oder 4,5-Dimethoxyverbindung behandelt.

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23. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,4,5-Trifluor-6-methoxypyridazin durch Behandlung von Tetrafluorpyridazin mit Methanol und konzentrierter Schwefelsäure unter Kühlung herstellt.

24* Verfahren nach Anspruch 19 zur Herstellung fluorierter Pyridaz-6-one der Formel

H
t

die an den Ringkohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Fluoratomen und mit 0 bis 2-OR-Gruppen substituiert sind, worin -OR eine C, bis Cg-Alkoxygruppe darstellt und die -restlichen Ringkohlenstoffatome ebenfalls durch -F oder -OR substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende fluorierte Pyridazin,das an den N-Atoraen nicht substituiert ist und in 6-Stellung einen Fluoratom-Substituenten aufweist _t mit konzentrierter Schwefelsäure und Wasser bei einer unter 60 C gehaltenen Temperatur behandelt.

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-K-

12p 10-01 19 i|8 550 O.T: 2.4.1970

OMe

(XIl) \ (XIII)

(KVIl)

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