DE1945663C3 - Diagnostikum zur Bestimmung von Pankreas-Enzymen in Körperflüssigkeiten - Google Patents
Diagnostikum zur Bestimmung von Pankreas-Enzymen in KörperflüssigkeitenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein diagnostisches Mittel zur In-vivo-Bestimmung der Aktivität von Pankreas-Enzymen,
wie der Lipase und des Chymotrypsins, in Körperflüssigkeiten.
Da die Pankreas-Enzyme einen entscheidenden Einfluß auf den Stoffwechsel haben, ist es wichtig, daß in
der Diagnostik von Pankreas-Erkrankungen zuverlässige, rasch und einfach durchführbare Bestimmungen der
Pankreas-Enzym-Konzentrationen im Duodenalsaft bzw. Blut in möglichst einfacher Weise durchgeführt
werden können. Zweckmäßig ist es, wenn dabei Farbstoffe verwendet werden, die entsprechende
Farbreaktionen zu geben vermögen.
Nach einer bisher bekannten Methode wurde Duodenalsaft dem Patienten mittels einer Schlauchsonde
entnommen und nach Inkubation mit einem Substrat, wie z. B. Triolein, auf seinen Gehalt an freien Fettsäuren
untersucht Diese Methode ist sehr zeitraubend und unangenehm für den Patienten und mit einer großen
Anzahl von Fehlerquellen behaftet
Darüber hinaus ist bereits ein Diagnostikum zur Bestimmung von Pankreas-Enzymen in Körperflüssigkeiten
bekanntgeworden, welches einen Fluorescein-Diester einer Fettsäure, vorzugsweise einen Diester der
Laurin- oder Myristinsäure enthält Aus der KHn. Wschr. 47,2.221 -223 (1969) ist es bekannt, farblose Diester des
Fluoresceins mit langkettigen Fettsäuren, insbesondere Laurinsäure, in Form von dünndarmlösliehen Kapseln
oral zu applizjeren, wobei der nicht resorbierbare und
wasserunlösliche Diester im Dünndarm enzymatisch zu resorbierbarem Fluorescein hydroUsiert wird, das dann
über die Nieren in den Harn gelangt und in diesem fotometrisch oder fluorometrisch bestimmt werden
kann. Mit diesem Verfahren, welches zweifellos einen
großen Fortschritt in der Pankreas-Diagnostik bedeutet konnte bisher eine gute Treffsicherheit jedoch nur
dann erreicht werden, wenn nach der Einnahme des Präparates der Urin etwa 10 Stunden lang gesammelt
und dann erst analysiert wird, denn die Spaltung des
Fluorescein-Diesters durch die Pankreasesterasen verläuft
relativ langsam.
Auch ist es bekannt, den Fluorescein-Mono-Ester der
Caprinsäure zur Bestimmung der Lipase ic. Serum und somit in einer Körperflüssigkeit einzusetzen. Dieser
Mono-Ester wird jedoch ausschließlich zur automatisehen In-vitro-Bestimnuing der Lipase im Serum und
nicht für eine In-vivo-Bestimmung der Pankreasfunktion vorgesehen (Fleisher u. Schwartz, Abstr. Papers
156th ACS-Meeting 1968, Biol.269).
Es wurde nunmehr überraschend gefunden, daß die genannten Nachteile vermieden und wesentlich bessere
und schnellere Ergebnisse erhalten werden können, wenn gemäß der Erfindung ein diagnostisches Mittel
verwendet wird, welches durch einen Gehalt an Mono-Ester des Fluoresceins mit Fettsäuren mit 8 bis 16
Kohlenstoffatomen verwendet wird.
Die in dem Diagnostikum vorhandenen Mono-Ester des Fluoresceins mit Fettsäuren mit 8 bis 16
Kohlenstoffatomen sind farblos und wasserlöslich und eignen sich, wie aufgefunden wurde, als Testsubstanzen
für die Pankreas-Lipase. Derartige Fluorescein-Mono-Fettsäureester,
insbesondere die farblosen Fluorescein-3'- oder 6'-Mono-Ester der Laurin- oder Myristin-Säure,
haben die Eigenschaft, bei der Hydrolyse chinoide Gruppierungen anzunehmen und infolgedessen
Farbreaktionen zu geben. Darüber hinaus eignen sie sich als Subtrate für Enzyme, denn sie werden
insbesondere von Enzymen des Pankreas-Sekrets (Lipase und Chymotrypsin) verseift, wobei das Fluorescein
als resorbierbarer Farbstoff freigesetzt wird. Die Umsetzung läßt sich wie folgt formulieren:
farbloser 3'- oder 6'-Mono-Fettsäureester des Fluoresceins
Pankreas
Enzyme
Enzyme
+ 1 H3O
Fluorescein r 1 Säure
Das resorbierbare Fluorescein ist im Serum oder, nach Ausscheidung durch die Niere, im Urin quantitativ
beispielsweise mittels Fluoreszenz- oder Absorptionsmessung erfaßbar. Ferner ist eine Inkubation von
Serum, das auf seinen Gehalt an Esterasen geprüft werden soll, mit den farblosen Estern möglich, aus denen
durch enzymatische Verseifung das Fluorescein freigesetzt wird und als Maß für die Enzym-Konzentration
quantitativ erfaßt werden kann.
Es ist zweckmäßig, für die Diagnostik von Pankreas-Erkrankungen die Fluorescein-Mono-Fettsäureester
vermischt mit einem Zusatzstoff, z. B. einer Puffersubstanz und/oder Geschmacksstoffen, einzusetzen, und/
oder sie in dünndarmlöslichem Kapselmaterial eingekapselt zu verwenden.
Darüber hinaus ist auch ein technischer Fortschritt gegenüber Z. klin. Chem. u. klin. Biochem. 6. Jahrg., Heft
6, S. 484 bis 488 gegeben. Die Mono-Ester des Fluoresceins mit Fettsäure mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen
zeigen gegenüber den bekannten Mono-Estern keine hohe spontane Hydrolyse und sind somit gut
verwendbar.
Die Anwendung des Diagnostikums wird an den beiden nachstehend aufgeführten Beispielen erläutert:
60
Das für Routineuntersuchungen am besten geeignete Verfahren besteht in der per oralen Applikation des
Diagnostikunis, das zu diesem Zweck vorteilhaft portionsweise in magen- oder dünndarmlöslichem
Kapselmaterial eingekapselt eingesetzt wird. Da der Fluorescein-Mono-Ester wasserunlöslich und nicht
resorbierbar ist, hat er insoweit die Eigenschaften der natürlichen Nahrungsfette und kann wie diese erst nach
der Hydrolyse der Esterbindungen durch die Pankreas-Enzyme in Form der Alkohol- und SSurekomponenten
resorbiert werden. Die alkoholische Komponente, die dabei aus Fluorescein besteht, wird nach ihrer
Resorption in Blut und/oder Urin analytisch nachgewiesen.
Wie aufgefunden wurde, wird bei der Hydrolyse eine der Enzym-Konzentration proportionale Menge an
Fluorescein freigesetzt und dabei wird die maximale Fluoresceinbildung in in etwa von der Natur des
Säurebestandteiles mitbestimmten Zeitspannen erreicht, und zwar ist diese Zeitspanne unter sonst
gleichen Untersuchungsbedingungen um so geringer, je weniger C-Atome der Fettsäurebestandteil aufweist
Andererseits steht auch die Höhe des Absorptionsmaximums in Relation zu der Kettenlänge des Säurebestandteils,
wobei jedoch bei relativ kurzkettigen Fettsäuren ebenso wie bei relativ langkettigen Fettsäuren das
Maximum vergleichsweise niedriger liegt als bei der Verwendung vod Fluorescein-Mono-Fettsäuren, die
eine mittlere Anzahl an C-Atomen im Fettsäure-Bestandteil enthalten. Je nachdem, welche Empfindlichkeit
für einen speziellen Einzelfall for die Diagnostik gewünscht wird, kann das in diesem Einzelfall
eingesetzte Diagnostikum mit dem spezifisch dafür geeigneten Fettsäure-Bestandteil hergestellt werden.
Das Diagnostikum kann auch mit üblichen Füllstoffen
tablettiert oder als Dragee eingesetzt werden und es ist ferner auch möglich, übliche Farbstoffe beizugeben.
Im Blut können die Pankreasenzyme durch Inkubation von Plasma oder Serum mit einer zugesetzten
Lösung des Diagnostikums an der spektrophotomernsch und/oder fluoreometrisch erfaßbaren Menge des
freigesetzten Fluoresceins erkannt und quantitativ bestimmt werden, da ein kleiner Anteil der Pankreasenzyme
direkt von den Pankreaszellen in das Blut übertritt, was insbesondere bei einer pathologischen
Erhöhung der Permeabilität der Zellmembranen, z. B. bei Pankrearitiden, der Fall ist
Claims (3)
1. Diagnostisches Mittel zur In-vivo-Bestimmung
der Aktivität von Pankreas-Enzymen, wie der Lipase und des Chymotrypsins, in Körperflüssigkeiten,
gekennzeichnet durch einen Gehalt an Mono-Ester des Fluoresceins mit Fettsäuren mit 8
bis 16 Kohlenstoffatomen.
2. Diagnostisches Mittel gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Fluorescein-3'-
oder 6'-Mono-Ester der Laurin- oder Myristinsäure.
3. Diagnostisches Mittel gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es gemischt mit
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