DE2039999A1 - Diagnostisches Mittel und Verfahren zur in-vivo-Bestimmung der Funktion des menschlichen Pankreas - Google Patents
Diagnostisches Mittel und Verfahren zur in-vivo-Bestimmung der Funktion des menschlichen PankreasInfo
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Description
PRIV. -DOZ. DR. DR. J. KEYER-I?ERTKNRATH 2039999
BOEHRINGER MANNHEIM GMBH · J706
Diagnostisches Mittel und Verfahren zur in-vivo-Bestimmung der
Funktion des menschlichen Pankreas
Die menschliche Bauchspeicheldrüse scheidet eine Reihe von Enzymen aus/ welche für die Verdauung von großer Bedeutung
sind. Eine Aktivitätsbestimmung dieser Enzyme, welche in das Duodenum ausgeschieden werden, gibt Aufschluß über die
Funktionsfähigkeit des Pankreas und ist für die Diagnose, insbesondere der schwer nachzuweisenden Pankreatitis von Bedeutung.
Um die chronische Pankreatitis überhaupt diagnostizieren zu können, kommt es darauf an, daß die Bestimmung
der Pankreas-Enzymkonzentrationen im Duodenalsaft möglichst einfach, zuverlässig und rasch durchgeführt wird.
Nach einer bisher üblichen Methode wurde Duodenalsaft dem
Patienten mittels einer Schlauchsonde entnommen und nach Inkubation mit einem Substrat, wie z. B. Triolein auf seinen
Gehalt an freien Fettsäuren untersucht. Diese Methode "ist
außerordentlich zeitraubend und unangenehm für den Patienten und mit einer großen Zahl von Fehlerquellen behaftet.
Zwei der Erfinder haben bereits ein Diagnostikum zur Bestimmung von Pankreas-Enzymen in Körperflüssigkeiten
vorgeschlagen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es einen Fluorescein-Diester einer Fettsäure, vorzugsweise
einen Diester der Laurin- oder Myristinsäure enthält.
Aus der Klin. Wschr. 47, S. 221 - 223 (1969) ist es bekannt,
farblose Diester des Fluoresceins mit langkettigen Fettsäuren, insbesondere Laurinsäure in Form von dünndarmlöslichen
Kapseln oral zu applizieren, wobei der nicht resorbierbare und wasserunlösliche Diester im Dünndarm enzymatisch
zu resorbierbarem Fluorescein hydrolysiert wird, das dann über die Nieren in den Harn gelangt und in diesem photometrisch
oder fluorometrisch bestimmt werden kann.
209808/1848
Mit diesem Verfahren, welches zweifellos einen großen Fortschritt in der Pankreas-Diagnostik bedeutet, konnte
bisher eine gute Treffsicherheit jedoch nur dann erreicht
werden, wenn nach der Einnahme des Präparates der Urin etwa 10 Stunden lang gesammelt und dann erst analysiert
wird, denn die Spaltung des Fluorescein-Diesters durch die Pankreasesterasen verläuft relativ langsam.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß man die genannten Nachteile
vermeiden und wesentlich bessere und schnellere Ergebnisse erhalten kann, wenn man anstelle der Diester des
Fluoresceins dessen Monoester mit Fettsäuren von 8 bis 16 Kohlenstoffatomen vorzugsweise mit Laurinsäure verwendet.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein diagnostisches Mittel zur Bestimmung der Aktivität von Pankreas-Enzymen im lebenden
menschlichen Körper, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Monoestern des Fluoresceins mit Fettsäuren mit 8 bis 16
Kohlenstoffatomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Prüfung der exokrinen Pankreasfunktion im lebenden menschlichen
Körper, dadurch gekennzeichnet, daß man eine vorgegebene Menge eines Monoesters des Fluoresceins mit einer Fettsäure
mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen in den Verdauungstrakt
einführt und das im Serum befindliche oder mit dem Urin ausgeschiedene freie Fluorescein in an sich bekannter Weise
bestimmt.
Für den Nachweis von Lipase im Serum ist zwar der Monocaprinsäureester
des Fluoresceins schon verwendet worden (Fleisher u. Schwartz, Abstr. Papers 156 th ACS-Meeting 1968, Biol. 269),
jedoch handelt es sich hierbei um eine automatische in-vitro-Bestimmung, welche über die Möglichkeit einer Verwendung
von Fluoresceinmonoestern zur in-vivo-Bestimmung der Pankreasfunktion nichts aussagt.
Die erfindungsgemäß verwendeten Fluoresceinmonoester sind schwach gelblich gefärbte wasserunlösliche Stoffe, die nicht
209808/1848
resorbiert werden und .im Dünndarm von den Esterasen des
Pankreas spezifisch in Fettsäure und resorbierbares Fluorescein
gespalten werden. Das resorbierte Fluorescein wird im Harn ausgeschieden; die dort gefundene Fluoresceinkonzentration
ist ein Maß für die Funktion des Pankreas. Die Monofettsäureester
des Fiuoresceins eignen sich als Substrate für Enzyme und werden insbesondere von den Enzymen des Pankreassekrets
verseift/ wobei der chinoide Farbstoff Fluorescein in resorbierbarer Form freigesetzt wird.
Hierbei findet folgende Umsetzung statt:
farbloser 3'- oder 6'- Pankreas Fluorescein Monofett säureester Enzyme >. ^orescein
des Fiuoresceins + 1 H3O ' l baure
Das resorbierte Fluorescein kann im Serum oder im Urin quantitativ
bspw. mittels Fluoreszenz- oder Absorptionsmessung bestimmt werden. Darüber hinaus haben die Fluoresceinmonofettsäureester
gegenüber dem Stand der Technik folgende Vorteile:
1. Aufgrund ihres niedrigeren Molekulargewichtes können
die Monofettsäureester des Fiuoresceins um 25% niedriger dosiert werden ohne daß der Fluoresceinspiegel
im Organismus abnimmt.
2.Da nur noch eine Esterbindung gespalten werden muß,
ist auch der Nachweis geringer Aktivitäten wesentlich empfindlicher.
3. Anscheinend werden die Monoester überraschenderweise von den Pankreasesterasen wesentlich schneller als die
Diester gespalten und nach der Hydrolyse im Duodenum
unter den vergleichbaren Bedingungen etwa doppelt so schnell wie die Diester ausgeschieden; dies bedeutet
eine wesentliche Abkürzung der ürinsammelzeitV äa die
Ausscheidung des Fiuoresceins schon nach wenigen Stünden
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beendet ist. Da die Diester auf noch nicht genau bekannten Wegen wahrscheinlich in zwei Stufen von verschiedenen
Enzymen gespalten werden, war die Korrelation bisher relativ unsicher. Diese Unsicherheit besteht bei
der erfindungsgemäßen Verwendung von Monoestern, welche von den Pankreasesterasen anscheinend in nur einem
Reaktionsschritt abgebaut werden, nicht.
Die Fluoresceinmonoester werden vorzugsweise in galenischen Zubereitungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln oder
Tropfen eingesetzt, die außerdem die üblichen galenischen Hilfsstoffe, wie Füllstoffe, Geschmackskorrigentien u. a.
enthalten. Hierbei werden solche Formen bevorzugt, die den Ester in fein verteilter (z. B. mikronisierter oder suspendierter)
Form enthalten. Die festen Zubereitungsformen, wie Dragees oder Lacktabletten können auch mit magen- oder
dünndarmlöslichen Überzügen versehen sein. Um von vornherein das bei dem Auflösen im Duodenum vorherrschende alkalische
Milieu einzustellen, ist es auch möglich, Puffersalze, welche nach dem Auflösen einen pH-Wert von 7,5 - 8,5 einstellen,
zuzusetzen.
In einer dieser Zubereitungsformen wir das erfindungs— gemäße Diagnostikum mit einem Gehalt an Fluoresceinmonofettsäureestern
mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen zu einer bestimmten Zeit vom Patienten eingenommen; nach
gewissen Zeitabständen wird im Urin, nach der Hydrolyse der konjugierten Anteile, das Fluorescein photometrisch
oder fluorometrisch in an sich bekannter Weise bestimmt.
Die Abscheidung von Pankreas-Enzymen erfolgt nur dann, wenn
der Pankreas durch Nahrungsaufnahme stimuliert wird; es ist daher relativ einfach, zunächst im nüchternen Zustand die
meist vernachlässigbare Grundresorption an Fluorescein zu bestimmen und diesen Wert mit dem Ergebnis zu vergleichen,
das man nach Anregung des Pankreas, beispielsweise nach einem Probefrühstück erhält. Der so erhaltene Wert steht in
direktem Verhältnis zur enzymatischen Aktivität des Pankreas.
209808/1848
Bei einer Insuffienz des Pankreas werden im Blut und im
Harn gegenüber dem Normalwert erniedrigte Fluoresceinmengen
nachgewiesen. Zur Bestimmung eines individuellen Standards wegen wechselnder Teilausscheidung über die Galle ist es
möglich, dem Patienten vergleichsweise eine Testeinheit zu verabreichen^ welche anstelle eines Fluoresceinmonoesters
unverestertes Fluorescein enthält; die Methode wird dadurch noch empfindlicher. Anstelle von Fluorescein kann selbstverständlich auch ein anderer Farbstoff mit ähnlichem Ausscheidungsverhaliien
verwendet werden. In diesem Fall ist es möglich, den*Monoester zusammen mit dem Farbstoff zu verabreichen.
' Die erfindungsgemäß verwendeten Fluorescein-Monoester werden
in üblicher Weise hergestellt, in dem man Fluorescein im
Molverhältnis 1 : 1 mit reaktiven Derivaten der Fettsäuren mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen in einem inerten Lösungsmittel,
vorzugsweise in Chloroform, gegebenenfalls unter Erwärmen umsetzt. Die Reaktion kann durch Zusatz von tertiären bzw.
aromatischen Aminen, wie z. B. Triäthylamin oder Pyridin gefördert werden. Als reaktive Derivate kommen beispiels-·
weise die Säurechloride oder Imidazolide inirage, Der in den folgenden Beispielen angeführte Fluoresceinmonolaurinsäure-
t ester besitzt einen Schmelzpunkt von 109 - 111°C.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken:
Beispiel 1
Eine gesunde Versuchsperson erhält im nüchternen Zustand eine Testeinheit enthaltend 257 mg (0,5 m Mol) Fluoresceinmonolaurinsäureester
zusammen mit 700 ml Tee oral verabreicht! Anschließend wird der Urin 6 Stunden lang gesammelt und
auf seinen Gehalt an Fluorescein untersucht.
Da unter diesen Bedingungen praktisch keine Pankreasenzyme sezerniert werden, findet sich im untersuchten Harn nur eine
vernachlässigbare Menge an Fluorescein.
Wird unter den gleichen Bedingungen freiet Fluorescein (0,5 m Mol) appliziert, so wird dieses in einer Menge von
30 - 50% im gesammelten Urin wiedergefunden.
Eine gesunde Versuchsperson erhält zusammen mit einem Probefrühstück bestehend'aus 50 g Weißbrot, 20 g Butter '
und 700 ml Tee, welches zur Anregung des Pankreas dient, 257 mg (0,5m Mol) Fluoresceinmonolaurinsäureester.
Anschließend wird der Urin 6 Stunden lang «jesammelt und auf seinen Gehalt an Fluorescein untersuche.
Es zeigt sich, daß nach Anregung des Pankreas 90% des
individuellen Standards über die Nieren ausgeschieden werden,
Bei schweren Pankreopathien sinkt dieser Wort bis auf
10% des individuellen Standards.
209008/1848
Claims (7)
1. Diagnostisches Mittel zur Bestimmung der Aktivität von
Pankreas-Enzymen im lebenden menschlichen Körper, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Monoestern des
Fluoresceins mit Fettsauren mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen.
2. Diagnostisches Mittel gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet
. durch einen Gehalt an Fluorescein-3-vnd/oder 6-monolaurinsäureester.
3. Diagnostisches Mittel gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch
gekennzeichnet/ daß der Ester in mikronisierter Form vorliegt.
4. Diagnostisches Mittel gemäß Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Puffersubstanzen,
welche nach dem Lösen ein pH von 7,5 -. 8,5 einstellen.
5. Diagnostisches Mittel gemäß Ansprüchen 1 und, 2, dadurch
gekennzeichnet/ daß der Ester in einem Dragee, einer Lacktablette oder einer Kapsel mit einer im alkalischen
Milieu des Dünndarms löslichen Umhüllung enthalten ist.
im lebenden menschlichen Körper, dadurch gekenjrfeichnet,
daß man eine vorgegebene Menge Monp*e€tsäureester
des Fluoresceins in den VerdauunagJefakt einführt und
das im Serum befindliche odejf^lnit dem Urin ausgeschiedene
freie Fluoresceijfl^-iii an sich bekannter Weise
bestimmt. ^y^1^
7. Verfahj^fngemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
^(<ld<errMonofettsäureester des Fluoresceins in galenischer
209^0871848
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