DE1931784A1 - Neue Benzodioxolverbindungen,Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen,die diese enthalten - Google Patents
Neue Benzodioxolverbindungen,Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen,die diese enthaltenInfo
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- DE1931784A1 DE1931784A1 DE19691931784 DE1931784A DE1931784A1 DE 1931784 A1 DE1931784 A1 DE 1931784A1 DE 19691931784 DE19691931784 DE 19691931784 DE 1931784 A DE1931784 A DE 1931784A DE 1931784 A1 DE1931784 A1 DE 1931784A1
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Description
PR. R. POSCHENKIEDER
I DR. E BOVTTNßR.
DIPL-LNV. K--..MÜLLER 1931784
8 ML'iNCaiiW 80
Telefon 443755
Aktiebolaget Leo, Hai singborg, rfchv/eden
Neue Benzodioxolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen,
die diese enthalten
Die Erfindung betrifft Benzodioxolverbindungen mit
wertvollen, pharmakologischen Eigenschaften und ,Verfahren
zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen
enthalten.
Die nachfolgend auftretenden Bezeichnungen sind de.fi— "
niert, wenn sie zum ersten Male auftauchen und haben stets die. gleiche Bedeutung. Unter niederen Alkylgruppen
oder' niederen Alkoxygruppen werden Alkyl- oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verstanden«.
- ,.. " ■ '
Die erfindungsgemässen Benzodioxolverbindungen besitzen die allgemeine formel
909831/1731
R-C-C
(D
worin R eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylämino-, Morpholino-,
Piperidino-, Pyrrolidino- oder Dialkylamino-alkyl-
Q Q
amino-Gruppe oder eine Gruppe der Formel OR ^, worin R^
ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder ein
pharmazeutisch verträgliches anorganisches oder organisehes Kation darstellt, R und R , die gleich oder unterschiedlich
sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alky!gruppen, R , R^ und R , die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratome
oder eine Trifluormethyl- (Ci1,), Nitro- (NO2) oder Hydroxylgruppe
oder eine niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxy-Gruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,
R eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch
einen der Substituenten Cl, ÖH oder niedere Alkoxy- oder
.j.·«:-*. . „ - - _ - _- " ■ ■ .
gegebenenfalls mit"nicht mehr "als drei gleichen oder unterschiedlichen Substituenten P, Cl, CF,, NO2» OH^niederen
Alkyl- oder niederen Alkoxy-Gruppen substituierten ■ AryQ>Gruppen substituiert sind, bedeuten öder worin R
zusammen mit R^ und dem Kohlenstbffatoin' I'«"5der 2-Stel-*
lung' des BenzodiöxoTringes einen cycloäfiphä'ffsehen Ring
909881/1731
mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bildet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die ein oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten,
können in unterschiedlichen möglichem sterepisomeren Formen vorliegen und die vorliegende Erfindung umfasst
auch, derartige Stereoisomere und auch die Baeemate derartiger
Verbindungen,
Die Verbindungen gemäss der Erfindung haben wertvolle
antientzündungshemmende und/oder analgetische und/oder antipyretische Eigenschaften und die vorliegende Erfindung
betrifft auch pharma-zeut is ehe Zubereitungen, die eine Benzodioxolverbindung äßr all.gemeinen Formel -(-Γ)
im Gemisqh mit pharmazeutisch ver-trägliphen Trägern ent
halten.
Die pharmaitePlpgisehen ligensehaften der ^
f en Verbindungen variieren entsprechend der Stellung
4er Art der einzeiLnen
sieh günstig gegentibp?· splpheii bekannten en
hempsnden -Mitteln, wie
Diejenigen Verbindungen der allgeTOeimen ilq^iei i%),
erstoff und w W
bedeuten, zeigen
bedeuten, zeigen
g
worin W Wasserstoff und w W&ßM§3m&jQ$g »@|ff
worin W Wasserstoff und w W&ßM§3m&jQ$g »@|ff
inflamniatprif ehe A|Etiv4tit Riegen. fJim JejRgr-tp
herer jMctivitätsgrad wi^pd jaweh von
•'bei denen Ir Wasserstoff odey 4ie Hethjr|g^u|i|!se
jDie ^fintengsgemäss en Veyfci^tungen fcpnnce|i ^bei
l/-1 ff ü
entsprechend Behandlungen mit antiinflammatorisehen Mitteln
als solche oder im Gemisch mit pharmakologisch verträglichen
festen oder flüssigen Trägern oder .Verdünnungsmitteln
verabreicht werden und sie können in den pharmazeutischen Zubereitungen in unterschiedlichen Mengen
vorliegen, beispielsweise in Tabletten, Kapseln, Pulvern und wässrigen oder nichtwässrigen Suspensionen
und Lösungen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen erwiesen sich bei pharmakologisehen Versuchen als wirksam, wie sie im allgemeinen
zur Bestimmung der ant i inf laminat or i sehen Aktivität (Aerosil-Ödemtest nach Th. Wagner-Jauregg und
Mitarbeiter, HeIv. Physiol. Acta, Band 21, Seite 65 (1963), Oarrageenin-Ödemtest nach C. A. Winter und Mitarbeitern
Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, Seite 54-4 (1962)),
analgetische Aktivität (Krümmungstest nach R. Koster und Mitarbeiter,Fed. Proc. 18, Seite 412
(1959)) und antipyretische Aktivität (Hefe-Fieber-Test ·
bei Ratten nach C. A. Winter in Non-steroidal Antiinflammatory Drugs, S. Garattini and M. N. Dukes Ede,
Seite 190, Excerpta Medica Foundation 1965), beschrieben sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besteht darin, dass eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
(H)
90 9881/1731 ν
oder ein reaktionsfähiges Derivat hiervon mit einer
Dihydroxyverbindung der allgemeinen Formel
(III)
oder einem sich hiervon ableitenden Derivat, worin
R1°, R11,■R12 und R13 die Gruppe
, R5 bzw. R6
R1OC-C-,
oder in diese Gruppen nach an sich bekannten Verfahren überführbare Gruppen bedeuten, behandelt wird und eine
Verbindung der allgemeinen Formel
E7 | |
ο "^ | ^-E8 |
"^-c ^ | |
tf I
erhalten wird, worauf erforderlichenfalls die Gruppen
R10, R1-1, R12 und R15 durch übliche Verfahren in die
E2
Gruppen R OC-C-, R , R bzw. R in der Weise überführt
E5
werden, dass jede Gruppe der vorliegenden Verbindungen
mit dem Verfahren verträglich ist und erforderlichenfalls geschützt ist, so dass Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) erhalten werden.
Als reaktionsfähige, sich von der Carbonylverbindung dsr
Formel (II) ableitende Derivate können Acetale eines niederen aliphatischen Alkohols oder gem-Dichloride
oder gem-Dibromide verwendet werden. Auch können Enoläther mit niederen aliphatischen Alkoholen von solchen
Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (II), die in der Enolform vorliegen können, als derartige reaktionsfähige
Derivate verwendet werden.
Als reaktionsfähige, sich von der Dihydroxyverbindung
der Formel (III) ableitende Derivate können cyclische Sulfit- oder Kohlensäureester verwendet werden.
Wenn eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (II) selbst oder ein sich hiervon ableitendes Acetal oder
Enoläther bei der Umsetzung mit der Dihydroxyverbindung der allgemeinen Formel (III) oder einem reaktionsfähigen
Derivat hiervon verwendet wird, kann das Verfahren gixn-Btigerweise
in Gegenwart eines üblichen Acetalisierungkatalysators, beispielsweise Schwefelsäure, Phosphor-
säure, Polyphosphorsäure, Salzsäure oder Trifluoressigsäure,
Pyridinhydrochlorid, Calciumchlorid oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren oder Phosphorsäureanhydrid
oder Ionenaustauscher, die Sulfonsäuregruppen tragen, durchgeführt werden.
Das Verfahren wird "bevorzugt bei einer Temperatur zwischen
0° C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Kohlenwasserstoffen,
chlorierten Kohlenwasserstoffen, Äthern oder Estern, durchgeführt. Es kann auch die Carbony!verbindung
der Formel (II) selbst oder das reaktionsfähige Derivat hiervon als Lösungsmittel verwendet werden.
Falls das reaktionsfähige, sich von der Carbonylverbindung
der allgemeinen Formel (II) ableitende Derivat aus dem entsprechenden gem-Dichlorid oder gem-Dibromid
besteht, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Wasserstoff^ionen-Akzeptors, beispielsweise Hydroxiden,
Carbonaten oder Hydrogencarbonaten von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen oder tertiären Aminen, ·
durchgeführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann in eine andere Verbindung der gleichen allgemeinen Formel
7 Θ überführt werden. Somit können die Gruppen E und R
durch Transacetalisierung in üblicher Weiße ineinander
umgewandelt werden.
Auch Verbindungen der allgemeinen Formel
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1331784
worin R p Wasserstoff oder Methyl "bedeutet, wenn R
Methyl ist, oder beide Reste R ^ und R Arylgruppen bedeuten, können in Verbindungen der allgemeinen Formel
(IV) durch Transacetalisierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart eines
Acetalisierungskatalysators überführt werden.
Die angegebene Gruppe R kann ein Zwischenstufenatom oder eine Zwischenstufengruppe sein, die durch übliche
ρ Verfahren überführt werden können in einen Rest R
R1CO-C-
Derartige Atome oder Atomgruppen können Wasserstoffoder Halogenatome oder Acetyl-, Carboxylgruppen und
Derivate hiervon, Aldehydgruppen oder Derivate hiervon oder Gruppen der"Formel R
R14-ö-
sein, worin R * ein Atom oder eine Gruppierung darstellt,
welche in den Rest R CO nach bekannten Verfahren überführt
werden kann, beispielsweise ein Halogenatom oder
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eine Hydroxyl-, Cyanid-, Aldehydgruppe oder Derivate hiervon.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (i), welche asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können gewünscht
enf al Is in ihre Stereoisomeren durch übliche Verfahren
aufgetrennt werden, beispielsweise fraktionierte Kristallisation der Verbindungen der Formel (I), worin
R eine HO-Gruppe bedeutet, in Form von Salzen mit optisch-aktiven Basen. Derartige Stereoisomeren können
auch unter Anwendung,von optisoh-aktiven Zwischenprodukten
bei der Synthese hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Zu einem Gemisch aus 10 mg Methyl-a-methyl-(3»4»dihydroxyphenyl)-aoetat, 6,6 g 3-Pentanon und 50 al Toluol
wurden. 7»25 g Phoepherpentoxid auf einmal unter kräftiges
Rühren Bugegeben. Das Urasetsungsgemisoh wurde während
1 Stunde am Rüokflusa erhitzt und dann auf Raumtemperatur
abgekühlt· I)Ie das Produkt enthaltende Löeung wurde
dekantiert und duroh eine kurie Kolonne mit aktiviertem
Aluminiumoxid gegeben und dann but Trockene im vakuum
abgedampft j wolei als Rüokatand H«thyl-a-isethyl-(2,2-diäthyl-1,3-%eniodioxol).5-aeetat als öl (Siedepunkt
115 - 135° 0 hei 0,7 mm) erhalten wurde. Per rohe Ester
wurde mit 100 ml 2m~Kaliumhydroxi& in Methanol duroh Erhitzen as RüekflUM wMhrena 1,5 Stunden hydrolysiert.
Die α-Methyl-(2,2-äiäthyl-1, 3-"benzodioxol)-5-essigsäure
kristallisiert als Morpholinsalz mit einem Schmelzpunkt von 81,-5° C
Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde auch zur Herstellung der folgenden Verbindungen angewandt ι
2,2-Diäthyl-1,3-benzodioxol-5-essigBäurei P = 77 - 78° C
2-Äthyl-2-methyl-1,3-"benzodioxol-5-essigsäure (Äthanolaminsalz,
P = 104·° C)
Spiro [\, 3-Tjenzodioxol-2,1 ' -oyolopentan/'-S-essigsäure
(Äthanolaminsalz, P = 108° C)
Spiro /T,3-"benzodioxol-2,1 '-oyclohexanT'-S-essigsaure,
P = 88° C.
2-Methyl-2-tert · -"butyl-1,3-"benzodioxol-5-essigsäure,
P β 88° C
2-Methyl-2-phenyl-1 t3-"benzodioxol-5-esBigaäure (Morpholinealz,
P χ= 110° 0)
2-Phβnyl-1,3-^^βnaodioxol-5-βBβigBä^tΓβ, P = 117° C
2-Ieopropyl-1 ^-'beTiJBodioxol-S-eseigeäure, P= 70° C
2-Iaopropyl-2-methyl-1,^-benzodioxol-S-eesigeäure
(Morpholinsalz, P « 102° 0)
2-Methyl-2-propyl-1,3-'benaodioxol-5-eeeigeäure (Morpholinealz,
P « 82° 0)
2-Ieobutyl-2-Biethyl-1,3-tenzodioxol-5-eBBigsäure (Morpholinsalz,
Ί m 95° C)
2-Butyl-2-aethyl-1,J-^ensodioxol-S-eeeigeäure (Morpholinsals,
P = 90° C)
2,2-Dipropyl-1,3-l3enzodioxol-5-öS8lgeäure (Morpholinsalz,
P = 62° G)
a-Methyl-/p-äthyl-2-methyl-1,3-"
ϊ « 77,5° C
a-Methyl-/p-äthyl-2-methyl-1,3-"
ϊ « 77,5° C
1 / 1 731
BAD
α-Methyl-/2-isopropyl-2-methyl-1 ,3-"benzodioxol7-5-essigsäure
(Morpholinsalz, ϊ1 = 112 - 112,5° C)
a-Hethyl-/2-methyl-2-propyl-1,3-"benzodioxol7-5-essigaäure
(Morpholinsalz, F =104 - 104,5° C) a-Methyl-/2-hexyl-2-methyl-1 , 3-"benzodioxol7-5-essigsäure
(Morpholinsalz, P =87,5 - 88° C) a-Methyl-spiro-</T,3-'benzodioxol-2,1 '-cyclohexan/7-^-
essigsäure, P = 113 -114,5° C
a-Methyl-(2-methyl-2-phenyl-1, 3-"benzodioxol)-essigsäure
(Morpholinsalz, P = 132 - 4° C) 2~(4-Methoxyphenyl)-1,3-benzodioxol-5~essigsäure (Morpholinsalz,
P = 83° C)
2-(2-Methoxyphenyl)-2-methyl-1 ,3-"benzodioxol-5-essigsäure
(Morpholinsalz, P = 92° C).
2-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-1^-benzodioxol-S-essigsäure
(Morpholinsalz, P = 107° C) 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-i, 3-"benzodioxol-5-essigsäure
(Morpholinsalz, P = 108° C) 2-(4-0hlorphenyl)-2-methyl-1 ^-"benzodioxol-S-essigeäure
(Morpholinsalzj P= 108° - 110° C) a, a-Dimethyl-(2,2-diäthyl-1,3-"benzodioxol)-5-essigsäxire
(Morpliolinsalz, P = 73° C)
2-Äthyl-2-phenyl-1^-benzOdioxol-S-essigsäure (Morpholinsalz,
P = 96° 0)
2,2-Diphenyl-1,3-T3enzodioxol-5-essigsäure (Morpholi-nsalz,
F = 120° 0)
(Morpholinsalz, P = 97° C)
2-(3-n-Pentyl)-2-methyl-1»3-<benzodioxol-5-essigsäure
(Morpholinsalz, P * 103° C)
2-Cyclohexyl-2-äthyl-1.,3-'benzodioxol-5-essigsäure
(Morpholinsalz, P = 89 - 90° C)
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bad
2-n-Propyl-2-phenyl-1,3-"benzodioxol-5-essigsäure (Morpholinsalz,
P = 96° C)
2-(3-Chlorphenyl)-1 , 3-"benzodioxol-5-essigsäure (Morpholinsalz,
F = 85° C)
2-Methyl-2-(3,4, 5-trimethoxyphenyl)-1 , 3-"benzodioxol-5-essigsäure
(Morpholinsalz, F = 84° C)
2-(4-Chlorphenyl)-1,3-T3enzodioxol-5-essigsäure (Morpholinsalz,
F = 115° C)
2-(2-Chlorphenyl)-1,3-"benzodioxol-5-essigsäure (Morpholinsalz,
P 104° C)
2-(3-Methoxyphenyl)-1,3-benzodioxol-5-essig8äure
(Morpholinsalz, ¥ = 94° C)-
2- (2-Methoxyphenyl) -1,3-"benzodioxol-5-essigsäure
(Morpholinsalz, P = 110° C)
2-(3-Methoxyphenyl)-2-methyl-1 ,3-"benzodioxol-5-essigsäure
(Morpholinsalz, P = 89° C) 2-(2,6-Dichlorphenyl)-1,3-l3enzodioxol-5-essigsäure
(Morpholinsalz, P = 100° C)
2- (3,4-Dime thoxyphenyl) -1,3-"benzodioxol-5-essigsäure
(Morpholinsalz, P = 112° C)
2-(4-ToIyI)-1^-benzodioxol-S-essigsäure (Morpholinsalz,
P = Vl8° C)
2- (3,4-Methylendioxyphenyl) -1,3-"benzodioxol-5-essigsäiire,
P 108° C
2-Cyclopropyl-2-methyl-1,3-T3enzodioxol-5-e8sigsäure
(Morpholinsalz, P = 85° C)
2,2-Diäthyl-6-chlor-1,3-'benzodioxol-5-essigsäure,
P = 95° C
2-Isopropyl-2-:methyl-6-chlor-1 ,3-T3enzodioxol-5-essigsäure,
P = 118° C
α,α-Dimethyl-(2~isopropyl-2-methyl-1^-
5-essigsäiire (Morpholinsalz, F = 82° C)
90988 1/1731
BAD ORIßlNAl.
BAD ORIßlNAl.
α,α-Dimethyl-(2-phenyl-i , 3-t>enzodioxol)-5-essigsäure
(Morpholinsalz, P = 103-104° C)
a,a-I)imethyl-(2-methyl-2-phenyl-1, 3-"benzodioxol)-5~
essigsäure (Morpholinsalz, F = 1O1-to3° C)
2-Äthyl-2-methyl-7-chlor-1,3-"benzodioxol-5-essigsäure,
ϊ1 117,5 - 118° C
2-Methyl-2-phenyl-7-chlor-1,3-"benzodioxol-5-essigsäure
(Morpholinsalz, P = 118 - 119° C)
a-lthyl-(2-'butyl-2-met}iyl-1,3-'benzpdIoxol)~5-essigsäure,
ITatiiumsalz
7-Pluor-2-äthyl-2-methyl-1,3-"benzodioxol-5-essigsäure,
ÜTatriiunaalz
7-Nitro-2,2-diäthyl-i,3-benzodioxol-5-essigaäure,
Watritunsalz
7-Trifluormethyl-2-äthyl-2-methyl-1,3-benzodioxol-5-essigsäure,
Natriumsalz
2-(2-^rdroxyäthyl)-2-methyl-1,3-"benzodioxol-5-eBeigsäure
f Katritimsalz
2-(2-Methoxy-n-butyl)-2-methyl-1^-benzodioxol-S-assigsäure,
Calciumsalz
2-Propenyl-1 ^-"bsnzodioxol-S-essigsäurej Calciiimsalz
2-(2-Chlorppopyl)-2-raethyl-1,3-"benzodioxol~5-»essigsäure,
Galclumsalz»
Beispiel 2
Sin Gemisch aus 13 1S Teilen BensOdioxol-2-οϊΐ (Pyrocatechiiaearbonat)
uaö 9S8 Teilen Gyolohexanon wurde
am Rückfluss erhitzt, Ms teln Kohlendioxid mehr entwickelt wurde. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert
und ergab Spiro-(1 ^-"benzodiozol^, 1'-oyclohexan).
Siedepunkt 116 - 119° GfF= 97° C,
3Q3331/1731
Zu 19,4 Teilen des Spiro-(1 ,^-benzodioxol^, 1 '-cyclohexane) wurden dann 20,4 Teile Essigsäure-anhydrid
zugesetzt:. _ Nach Abkühlung in einem Eisbad wurden 28,2
Teile eines Bortrifluorid-Essigsäure-KOmplexes \:.
(BP7-* (CHVCOOH)2) unter Rühren zugegeben. Es wurde wei- ;
tere 30 Minuten im,Eisbad;gerührt und dann während 90
Minuten bei Raumtemperatur, ..__-
Das Reaktionsgemisch wurde dann in einen Überschuss" einer
gesättigten wässrigen Natriumacetatlösung gegos-;"
sen und dann mit Äther extrahiert. Der; Ätherextrakt
.wurde mit Aktivkohle behandelt, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und imVakuum destilliert, wobei
Spiro-(5-acetyl-1,J-benzodioxol-^,1'-cyelohexan) erhalten
wurde.
Siedepunkt 192 - 193° Cj P = 52° G. ;
Siedepunkt 192 - 193° Cj P = 52° G. ;
(Willgerodt-Umlagerung)Ein Semisch aus 11,Tg Spiro- /
(5-acetyl-1 ^-benzodioxol^ji s-cyclohexan), 2,6 g . :
amorphem Schwefel und 7,3 g Morpholin würde während
10 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reakt ions gemi sch ::
wurde in 30 ml absolutes Äthanol gegossen, worauf das
Morpholinsalz der Spiro-(1,3-benzodioxol—2,ί'-cyelöhexan)-5-thioessigsäure
kristallisierte und abfiltriert wurde« Das dabei erhaltene Produkt wurde dann am Rückfluss
in 200 ml einer Lösung mit 5 $ Fatriumhydroxid V :
in 50^igem Äthanol während 10 Stunden hydrolysiert* Das
Realctionsgemisch wurde dann angesäuert und mit Äther
extrahiert:( mit Aktivkohle behandelt und zur Trockene
im Vakuum ©ingedampft* Der Rückstana wurde aus Hexan '
umkristallisiert und ergab die Spiro«!1,3-benzodioiol-2*1
s-GyGlohexan)-5-essigsäiires i1 = 88° G0 .-.■'" ; ■ ?;;
9-0-988. i7;T7;ä;i
B e i s ρ i e 1 3
Ein Gemisch aus 56,4 g Methyl-^^-dihydroxyplienylacetat,
29,4 ρ Cyclohexanon, 0,2 g p-Toluolsulfonsäure und 200 ml
Xylol wurden unter-Anwendung einer Wasserabtrenn-Ein- ·
richtung am Rückfluss erhitzt, "bis die berechnete Menge
V/asser gesammelt war. Das Reaktionsgemisch wurde dann ■
mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung extrahiert und zur Trockene im Vakuum eingedampft, wobei das
Methyl-spiro-( ί ,3-henzodioxol-2,1 ' -cyclohexan^S-acetat
als öl erhalten wurde,
Heispiel.-4"
Ein Gemisch aus 15,0 Teilen 2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol,
14,7 Teilen Cyclohexanon, 100 Teilen Toluol und 2 Teilen p-Tduolsulfonsäure wxirde langsam bei Atmosphärendruclr
destilliert, bis das gesamte gebildete "·
Aceton übergegangen war. Das Reaktionsgemisch wurde auf
Raumtemperatur abgekühlt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und. im.Vakuum destilliert, wobei das 1,3-Benzodioxol-2,1'-eyclöhexän,
Siedepunkt 116 - 1-19° bei
11 mm, erhalten wurde.
B e i. s pi e 1 5
10 Teile 2-Äthyl-2-methyl-1,3-benzodioxol-5-essigsäure
wurden in 50 Teilen Methanol gelöst und 0,05 Teile konsentrierter Schwefelsäure zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde während 30 Minuten am Rück-*
0988 1/173ί
— ΙΟ —
fluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. '-
Dann wurde das Reaktionsgemisch in Äther gelöst und ·.
mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die
Ätherlosung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat:ge- * : .-'
tro-cknet und dann zur Trockene abgedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert und ergab das Methyl-(2~
äthyl-2-methyl-1,3-benzodioxol)-5-acetat, Siedepunkt
0,2 = 108,5 - 109° C (Öl).
Das gleiche Verfahren wurde zur Herstellung der folgenden
Verbindungen angewandt:
Isopropyl-(2-äthyl-2-methyl-1,3-benzodioxol)-5-acetät,
Öl, Sdp. 0,3 = 143° C. ' ■":■ '
n-Butyl-(2-äthyl-2-methyl-1,3-benzodioxol)-5-acetat,
Öl, Sdp. 0,2 = 190 - 192° C.
B e i spi el 6
10 Teile 2-Äthyl-2-methyl-1,3-benzodioxol-5-acetylchlorid
wurden in 100 Teilen wasserfreiem Äther gelöst und mit 100 Teilen konzentriertem Ammoniak geschüttelt.
Die Ätherphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur ~
Trockne im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wurde aus Äther/Petröläther umkristallisiert und ergab 2-Äthyl-2-methyl-1,3-benzodioxol-5-acetamid,
P = 90 - 91° C
90 988 1/1 73 1
Dä$ gleiche Verfahren wurde zur Herstellung von N*-(2-Äthyi-2*methyl-t,
5-benzodiöxol«-5*"8toetyi) -morpholin
(Öl) angewandt,- -\\\ ;.;. /-..-,. -.'■.· .-. ·.-■,....;.,.:..
Be 1 S jpjl el *? -- ' -■.-""■-...-/;_.. :■ -, _ --._.. , ;
100 000 Tabletten von jeweils 200 ag aus ■, „■ '.-
lactose Stärke Gelatine
5850 | S |
2000 | g |
350 | ■g |
150 | g |
1500 | g |
150 | g |
Destilliertem Wässer nach Bedarf
Talkum Magneeiümitearat
Die 2,2-Diäthyl-1f3*benzodioxoi-5-eBaigsäure, Lactose
und'Stilrice wurden vermischt und gesiebt. Gelatine und Glycerin wurden in einer geeigneten Menge Wasser· gelost
und zu dem Gemisch zugegeben, welches dann granuliert wurde. Das erhaltene Granulat wurde dann getrocknet
und mit Talkum und Magneslumsitearat vermischt, worauf
Tabletten geformt wurden.
i"'i
tOOOQQ Tabletten von jeweils iOÖ mg aus
5*eseigBäjür*t ^ttianolajainsalz ' ΊΌ00Ό g
Stärke . ··..- ·
Gelatine" " ;' "" "
Glycerin "ϊ '' " ' ' :*"'
Deitillieftee Washer nacH Bedarf
Es'wurde mcfc "dem" giWiölien Ver
gearbeitei^"'" .^' ^1"'.' '"' '' '~
Bei 8 τ iVi 9 ' ' ":'""' ;"
25Og | ■"*" - r ·-- _'_- |
IOOg | |
100 g | |
wie in Beispiel | |
aMty{yy,3
dioxol-)*5-easigaäüre, Ätbanolaminealz 500 mg . r r
SterilieierteaWaeser zu - - ■ 10. ml_ ;
Bei den Verfahren der vorstehenden Beispiele wurden ;;j.:
Verbindungen mit einem Methyl oder anderen Alkylgruppen
hergestellt ,ei ist jedoch sell>etverständlicht dass ~\ |- f
auch Verbindungen mit anderen Alkylgrtippen von gerader ,
oder versweigter Art, die "bis einechlieeslich 4 Kph- v.": :
lenstoffatome enthalten, beispielaweise Methyl-, . ;i
Äthyl-, Prbpyl-, I&opropyl- 1 Butyl-, pek.-Butyl-vioder^^1,^
tert«, -Btttylgruppen in der gleichen Weise hergestellt ...
wurden, wobei bei den Verfahren die entepreoh^ntipnAuBr-;.
gangseftterialien mit unterschiedlicher Aikylgruppe eingesetüt
würden» in gleicher We-tee; wurden gegenüber .deia, Ver*-
bittdiingen, wo Ίέΐηβ MethosEygimppe oder eine janGterje;Alkoxy»
gruppe voriaiegt, Verbindungen mit andererea
die veraöhiiJdfene Allcylgruppen mit bis zu
, in: .der..
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aus ent sprechend ότί Ausgangsmaterialien mit unterschiedlichen Alkoxygruppen hergestellt. In gleicher Weise lassen
sich auch andere molekulare Änderungen im Rahmen der
Erfindung leicht durchführen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ganz allgemein
durch die vorstehend aufgeführten pharmakologischen Aktivitäten ausgezeichnet, die sie wertvollzur Behandlung
von bestimmten physiologischen Abnormalitäten im lebenden Körper wirksam machen. Die wirksamen Mengen der
pharmakologisch aktiven Verbindungen gemäss der Erfindung
können an dem lebenden Körper in Jeder beliebigen Weise
verabreicht werden, beispielsweise oral als Kapseln öder
Tabletten oder parenteral in Form von sterilen Lösungen* Suspensionen oder durch Implantation von Pellets und
in einigen Fällen intravenös in Form1 von sterilen'Lösungen. Andere Verabreichungsarten sind kutan, subkutan,
buccal, intramuskulär und-intraperitoneal,--.
Als Beispiele für lebende Körper, die mit den. Verbindungen und Zubereitungen gemäss der Erfindung zur Behandlung derselben und/oder ähnlicher Erscheinungen, wie
sie beschrieben wurden', be'handelt werden können, sind ausser Menschen beiapielsweis;e folgende": Haustiere,
wie Hunde und Katzen, und Landwirtschaftstiere, wie
Pferde * Kühe, Schafe und Ziegenv
Die pharmazeutischen Zubereitungen werden üblicherweise aus einer bestimmten Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemässen
Verbindungen, vorzugsweise in fester Form, hergestellt.: Dieseι .!Zubereitungen können in Form
von Pulvern, Elixieren, !.Lösungen, Pillen, Kapseln, PeI-
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lets oder Tabletten· vorliegen, gegebenenfalls mit oder
ohne, jedoch bevorzugt mit beliebigen Stoffen einer grossen Vielzahl von pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen oder Trägern. Im Gemisch mit pharmazeutischen
Trägern oder Trägerstoffen machen die aktiven Bestandteile üblicherweise 0,01 bis 75 $", bevorzugt 0,1 bis
15 Ge\}.fo der Zubereitung aus. Träger, wie Stärke, Zukker,
Talk, die gewöhnlich verwendeten synthetischen und natürlichen Gummis oder Wasser, können in diesen Zubereitungen verwendet werden. Binder, wie Gelatine uud
Gleitmittel, wie ITatriumstearat, können zur Formung von
Tabletten verwendet werden. Zerteilungsmittel, wie ·
Natriixmbicarbonat, können ebenfalls in den Tabletten enthalten sein. . ---■
Obwohl relativ geringe Mengen der aktiven Verbindungen gemäss der Erfindung, selbst bis herab zu 5,0 mg, in
Fällen der Verabreichung an Objekte mit relativ niedrigem Körpergewicht, verwendet werden können, betragen die
Einlieitsdosierungen bevorzugt 5 mg oder mehr und vorzugsweise25, 50 oder 100 mg oder noch mehr, was natürlich
von dem zu behandelten Objekt und dem speziell gewünschten Ergebnis abhängig ist, wie für den Fachmann selbstverständlich.
Breitere Bereiche betragen T bis 3000 mg je Einheitsdosierung. Die aktiven Verbindungen gemäss
der Erfindung können zur Verabreichung mit anderen phar— makologisch aktiven Mitteln, beispielsweise Analgetika,
Tranquillizer, Steroiden oder Hormonen oder mit Puffern oder Antacida vermischt werden und der Anteil der
aktiven Mittel in den Zubereitungen kann in weitem "Umfang
variiert werden. Es ist lediglich notwendig, dass die aktiven Bestandteile der Erfindung in wirksamer Menge
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bad
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vorliegen, d. h. dass eine geeignet wirksame Dosierung
erhalten wird, die mit der angewandten D ^siörungr:f orm
übereinstimmt. Selbstverständlich können rui:h einige
Einheitsdosierungsf ormen etwa zum gleiche ti Zeitpunkt
.verabreicht werden. Die exakten Einaeldoaierungen sowie
die täglichen .Dosierungen in einem speziellen Pail bestimmen
sich natürlich nach den üblichen medizinischen und/oder Veterinär-Regeln. Als Regel können jedoch bei
therapeutischer Yerwen&ung beim Menschen die erfindungagemässen
Verbindungen in Mengen von 25 bis" 5000 ing je
Tag und patient, unterteilt in 1. bis 4 Dosierungen, während
eines Sei braums von 1 Tag bis zu 1 Jahr verabroujhb
v/erden.
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fe,;«'
Claims (1)
- ρ a ί e η t a η s ρ r ü ehe1. Vüffahron sur Herstellung van Benzodioxolvert Ladungen der allgemeinen Formel :.— ο ^.\/orin R eine Amino-, Allr/lamino-, ^,MorphoÜno-, Piperidino-, Pyrrolidino- oä-yc iJialkylainiTic-alkylaiaitio-frrtippö öler eine Gruppe ϊβτ lorrnel CR'', worin R ein Wasserstoffatoni, eine ni&ü-ire-Alkylgruppe oder ein pharmazeutisch vertr-Ui^liaUes anorganischeβ oder organisches Kation darstellt,2 3
R und R , die gleich oder unterschiedlich sind, Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen, R4", R"5 und R , die gleich oder unterschiedlich sind, Wasserstoff-, I1IuOr-- oder Chloratome oder eine Trifluor- methyl- (CF,), Hitro- (HO2) oder Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe,7 R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,8 E eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe mi$ 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Gl, OH oder niederen Alkoxy- oder gegebenenfalls Hit nicht mehr als drei gleichen oder unterschiedlichUn Substituenten F, Cl, CE,, KO2, GH, niederen Alkyl* oder niederen Alköxygruppen substituierte Arylgruppe9 0 9 8 8 1/17 3 1iÄDORÄÄ19^1784-substituiert sind, bedeuten, oder worin R zusammenrait E und dein Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des Bonsodioxolrings einen cycloaliphatisohen-Ring mit bis zu 7 Kohlenstoff atomen bildet, dadurch gekenn- · zeichnet, dass eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel -(II)oder ein reaktionsfähiges Derivat hiervon mit einer Dihydroxyverbindung der allgemeinen Formel10i 1(in)oder einem reaktionsfähigen Derivat, hiervon, worin R10, R11, R12 und R15 die GruppenH OC-C-, R4,, RD bzw. E bedeuten1 oderkannteri ^Verfaiiren: :<in -'dsrese5 zuipow 'ii^err#üh?piDair90988 1/1 73 1BAD^0C ^E8 umgesetzt wird, worauf erf ordei^liehenfal-ls die Gruppen R10, P.11, R12 und R15 durch übliche Verfah ren in die Gruppen _R
R1OO-C-, R4, R5 bzw. R6in der V/eiso überführt werden, dass jede Gruppe der vorliegenden Verbindung mit dem Verfahren verträglich ist und erforderlichenfalls geschützt-ist, ; und Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten v/erden.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, "'-dass Carbonyleerbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Dihydroxylverbindungen der allgemeinen Formel (III) oder reaktionsfähigen Derivaten hiervon in Gegenwart eitles Acetalisierungskatalysators in einein inerten Lösungsmittel als Medium behandelt werden.Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daPf file Acetalisierungskatalysätor Phosph.orpentoxid •''CJ-wrindet wird.9 0 9 8 8 1/17 3 1- 25 - - \ci ' L784Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ^k-.-^r:n';e Lolme t, dass eine Mhydroxyverbindimg der a 11^e1Me inen Forruel (ill) mit einem gem-Ιϊΐ chi arid oder gem-Dibromid ent-sprechend der Carbony!verbindung der allgemeinen £crmel (II.) in Gegenwart eines .'vaaser.i:. fco:"f ionen-Ak::ep- ' tors "behandelt wird. -Verfahren nach Anspruch 1 ■ bis 3, net, dass eine Carbanylverbindung ler allgeneirien Formel (II) mit einer Dihydroxyverbindiing der alhj*e— meinen formel (III), worin E11, R12 und R13 die Gruppen R , R bsw. R darstellen im! ti ' dieE2-O-ÖOR9 ;bedeutet, in der R? eine niedere Allcylgruppe ist, behandelt wird, worauf gegebenenfalls die Gruppe Or" in andere Formen dsr Gruppe R durch übliche Verfahren überführt wird.6, Verfahren nach "Anspruch 1 bis 5» dadurch; net, dass eine Carbonylverbindung der allgemeinen . Formel (II) mit einer Dihydroxyverbindung der allgemeinen Formel (IJI), worin E Wasserstoff ist, 'behandelt wird, worauf die dabei erhaltene BenzoäiqxolverMndung aufeinanderfolgend in eine Verbindung der allgemeinenFormel (IV), worin R10 der Rest GOGH3 ist, durch. A:cetali3ierung überfülirt wird und dann in eine Verbindung der allgemeinen Po.rmel (IV), worin R90988 1/1731-/26:-*· -'.ν .- 1 ■'■'■=:■! 7-8 4die Gruppe OH0GOOH ist, durch V/illgerodt-Umlagerung und alkalische Hydrolyse überführt v/ird, worauf ge-Ί gebenenfalls andere Formen des Re«tes R au roh UMie-tieVerfahren hergestellt v/erden. - .7» Verfahren-nach Anspruch 1, dadurch gekenri ζ ei c'j days eine Verbindung der allgemeinen F-,7Iv.; öl,Ji (V)worin R ein l/asser stoff atom ader eine K ist, falls R b eine Kethylgruppe i3t, oder worin, beide Beste B und B Arylgruppen bedeuten, in Verbindungen der allgemeinen Formel (TV) durch Transacetalisierung mit einer Garbonylverbindung der allgemeinen Formel (H) in G-egenwart eines■ Acetalisierungskatalysators überführt wird,8. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 5, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daes eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Dihydroxyverbindung der allgemeinen Formel CIII),» worin R ,R und R -die Reste R , R^ bzw. R darstellen und10 Q qR die G-ruppe CHgOOOR^ bedeutet, worin R^ eine niedere Alkylgruppe ist, behandelt wird, worauf gegebe-nenfalls die Gruppe OR7 in andere Formen des Restes R durch übliche Verfahren überführt wird.909881/1731
BAD78 49. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 5, 6 oder 7, 'dadurch gekennzeichnet« dass eine Carbonylverbin- -■" dung der allgemeinen Formel (II) mit einer Dihydroxy« verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R12
R und,10die Reste Rund R darstellen undR10 eine Gruppe CHbedeutet, worineine--CHCOOR-niedere Alkylgruppe ist, behandelt' wird, worauf gegebenenfalls die G-ruppe OR" zu anderen Formen des Restes R durch übliche Verfahren überführt wird.10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9* dadurch gekennzeichnet, dass Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (II) verwendet werden, worin R eine Methyl gruppe· bedeutet.11. Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch g.Kg.H zeichnet, dass Verbindungen verwendet werden, worin R eine gegebenenfalls mit nicht mehr ,als drei gleichen oder unterschiedlichen Substituenten "F, Cl, CF,, KOp, OH, niedere Alkyl- oder niedere AIkoxygruppen substituierte Arylgruppe bedeutet.12. Verbindungen der allgemeinen Formel90988 1 / 1 73 1BADworin R eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Dialkylaminöi-alkylamino-Gruppe oder eine Gruppe der Formel OR ,worin R- ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder ein pharmazeutisch verträgliches anorganisches oder organisches Kation darstellt, R und R , die^gleich oder unterschiedlich sind, Wasserstoff atome oder niedere Alkylgruppen, R , R und R , die gleich oder unterschiedlich sind, Wasser-· stoff-, Fluor- oder Chloratome oder eine Trifluormethyl- (CF,), Nitro- (NO2) oder Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe,7
R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R eine Alkyl-, Alkenyl- oder Gycloalkylgruppe mit 2 "bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Cl, OH oder niederen Alkoxy- oder gegebenenfalls mit nicht mehr als drei gleichen oder unterschiedlichen Substituenten F, Cl, CF,, NO,, OH, niederen· Alkyl- oder niederen Alkoxygruppen su"bstituierte Arylgruppe8 substituiert sind, bedeuten,, oder worin R : zusammen7
mit R und dem Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des Benzodioxolrings einen cycloaliphatischen Ring mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bildet.' 2 313. Verbindungen nach Anspruch 12, worin R und R-Wässeretoff bedeuten.14. Verbindungen nach Anspruch 12, worin R Wasserstoffund R^ die Methylgruppe bedeuten.15. Verbindungen nach Anspruch 12 bis H, worin R eine Methylgruppe bedeutet.909881/17317 16. Verbindungen nach Anspruch. 12 bis 14, worin B eineKethylgruppe und R eine gegebenenfalls mit nicht mehr als drei gleichen oder unterschiedliehen Substituenten F, Cl, CH?,, UOp, OH, niedere Alkylgruppen oder niedere Alkoxygruppen substituierte Arylgruppe bedeuten.17. Verbindungen nach Anspruch 12 bis Iß, worin R und E Wasserstoffatome
oder 0OH, bedeuten.C f.E Wasserstoffatome und R die Reste F, 01, CP,, CH,18. Pharmazeutische, zur Verabreichung an den lebenden Körper geeignete Zubereitungen zur Behandlung von auf «ine Behandlung mit antiinflammatorischen Mitteln und/oder antipyretischen Mitteln und/oder anaigetisehen Mitteln ansprechende Störungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer wirksamen Menge von mindestens etwa 1 mg, bevorzugt 5 mg, Ninsbesondere 25 bis 1000 mg einer Verbindung nach Anspruch 12 bis 17, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträgliehen Träger.000881/1731
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