DE1931784A1

DE1931784A1 - Neue Benzodioxolverbindungen,Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen,die diese enthalten

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Publication number: DE1931784A1
Application number: DE19691931784
Authority: DE
Inventors: Rohte Dr Med Vet Oskar Adolf; Hoegberg Knut Bertil; Edgar Erikson; Fex Hans Jacob; Mollberg Henri Rene
Original assignee: Leo AB
Current assignee: Leo AB
Priority date: 1968-06-25
Filing date: 1969-06-23
Publication date: 1970-01-02
Also published as: SE360861B; CH534149A; FR2014217A1; DK123597B; JPS4913793B1; ES368730A1; BR6910102D0; NO128994B; NL6909723A; IE33462L; BE735069A; IE33462B1; AT300796B; CA968352A; GB1269774A; FR2014217B1

Description

PR. R. POSCHENKIEDER

I DR. E BOVTTNßR.

DIPL-LNV. K--..MÜLLER 1931784

8 ML'iNCaiiW 80

Lueite-Graha-Stiae· 3β

Telefon 443755

Aktiebolaget Leo, Hai singborg, rfchv/eden

Neue Benzodioxolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die diese enthalten

Die Erfindung betrifft Benzodioxolverbindungen mit wertvollen, pharmakologischen Eigenschaften und ,Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten.

Die nachfolgend auftretenden Bezeichnungen sind de.fi— " niert, wenn sie zum ersten Male auftauchen und haben stets die. gleiche Bedeutung. Unter niederen Alkylgruppen oder' niederen Alkoxygruppen werden Alkyl- oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verstanden«. - ,.. " ■ '

Die erfindungsgemässen Benzodioxolverbindungen besitzen die allgemeine formel

909831/1731

R-C-C

(D

worin R eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylämino-, Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Dialkylamino-alkyl-

Q Q

amino-Gruppe oder eine Gruppe der Formel OR ^, worin R^ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder ein pharmazeutisch verträgliches anorganisches oder organisehes Kation darstellt, R und R , die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alky!gruppen, R , R^ und R , die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratome oder eine Trifluormethyl- (Ci¹,), Nitro- (NO₂) oder Hydroxylgruppe oder eine niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxy-Gruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch einen der Substituenten Cl, ÖH oder niedere Alkoxy- oder

.j.·«:-*. . „ - - _ - _- " ■ ■ . gegebenenfalls mit"nicht mehr "als drei gleichen oder unterschiedlichen Substituenten P, Cl, CF,, NO₂» OH^niederen Alkyl- oder niederen Alkoxy-Gruppen substituierten ■ AryQ>Gruppen substituiert sind, bedeuten öder worin R zusammen mit R^ und dem Kohlenstbffatoin' I'«"⁵der 2-Stel-* lung' des BenzodiöxoTringes einen cycloäfiphä'ffsehen Ring

909881/1731

mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bildet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die ein oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können in unterschiedlichen möglichem sterepisomeren Formen vorliegen und die vorliegende Erfindung umfasst auch, derartige Stereoisomere und auch die Baeemate derartiger Verbindungen,

Die Verbindungen gemäss der Erfindung haben wertvolle antientzündungshemmende und/oder analgetische und/oder antipyretische Eigenschaften und die vorliegende Erfindung betrifft auch pharma-zeut is ehe Zubereitungen, die eine Benzodioxolverbindung äßr all.gemeinen Formel -(-Γ) im Gemisqh mit pharmazeutisch ver-trägliphen Trägern ent halten.

Die pharmaitePlpgisehen ligensehaften der ^

f en Verbindungen variieren entsprechend der Stellung 4er Art der einzeiLnen

sieh günstig gegentibp?· splpheii bekannten en hempsnden -Mitteln, wie

Diejenigen Verbindungen der allgeTOeimen ilq^iei i%), erstoff und w W
bedeuten, zeigen

g
worin W Wasserstoff und w W&ßM§3m&jQ$g »@|ff

l/-1 ff ü

entsprechend Behandlungen mit antiinflammatorisehen Mitteln als solche oder im Gemisch mit pharmakologisch verträglichen festen oder flüssigen Trägern oder .Verdünnungsmitteln verabreicht werden und sie können in den pharmazeutischen Zubereitungen in unterschiedlichen Mengen vorliegen, beispielsweise in Tabletten, Kapseln, Pulvern und wässrigen oder nichtwässrigen Suspensionen und Lösungen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen erwiesen sich bei pharmakologisehen Versuchen als wirksam, wie sie im allgemeinen zur Bestimmung der ant i inf laminat or i sehen Aktivität (Aerosil-Ödemtest nach Th. Wagner-Jauregg und Mitarbeiter, HeIv. Physiol. Acta, Band 21, Seite 65 (1963), Oarrageenin-Ödemtest nach C. A. Winter und Mitarbeitern Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, Seite 54-4 (1962)), analgetische Aktivität (Krümmungstest nach R. Koster und Mitarbeiter,Fed. Proc. 18, Seite 412 (1959)) und antipyretische Aktivität (Hefe-Fieber-Test · bei Ratten nach C. A. Winter in Non-steroidal Antiinflammatory Drugs, S. Garattini and M. N. Dukes Ede, Seite 190, Excerpta Medica Foundation 1965), beschrieben sind.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besteht darin, dass eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

(H)

90 9881/1731 ν

oder ein reaktionsfähiges Derivat hiervon mit einer Dihydroxyverbindung der allgemeinen Formel

(III)

oder einem sich hiervon ableitenden Derivat, worin R¹°, R¹¹,■R¹² und R¹³ die Gruppe

, R⁵ bzw. R⁶

R¹OC-C-,

oder in diese Gruppen nach an sich bekannten Verfahren überführbare Gruppen bedeuten, behandelt wird und eine Verbindung der allgemeinen Formel

	E⁷

ο "^	^-E⁸

"^-c ^

tf I

erhalten wird, worauf erforderlichenfalls die Gruppen R¹⁰, R¹-¹, R¹² und R¹⁵ durch übliche Verfahren in die

E²

Gruppen R OC-C-, R , R bzw. R in der Weise überführt

E⁵

werden, dass jede Gruppe der vorliegenden Verbindungen mit dem Verfahren verträglich ist und erforderlichenfalls geschützt ist, so dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden.

Als reaktionsfähige, sich von der Carbonylverbindung dsr Formel (II) ableitende Derivate können Acetale eines niederen aliphatischen Alkohols oder gem-Dichloride oder gem-Dibromide verwendet werden. Auch können Enoläther mit niederen aliphatischen Alkoholen von solchen Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (II), die in der Enolform vorliegen können, als derartige reaktionsfähige Derivate verwendet werden.

Als reaktionsfähige, sich von der Dihydroxyverbindung der Formel (III) ableitende Derivate können cyclische Sulfit- oder Kohlensäureester verwendet werden.

Wenn eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (II) selbst oder ein sich hiervon ableitendes Acetal oder Enoläther bei der Umsetzung mit der Dihydroxyverbindung der allgemeinen Formel (III) oder einem reaktionsfähigen Derivat hiervon verwendet wird, kann das Verfahren gixn-Btigerweise in Gegenwart eines üblichen Acetalisierungkatalysators, beispielsweise Schwefelsäure, Phosphor-

säure, Polyphosphorsäure, Salzsäure oder Trifluoressigsäure, Pyridinhydrochlorid, Calciumchlorid oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren oder Phosphorsäureanhydrid oder Ionenaustauscher, die Sulfonsäuregruppen tragen, durchgeführt werden.

Das Verfahren wird "bevorzugt bei einer Temperatur zwischen 0° C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Kohlenwasserstoffen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Äthern oder Estern, durchgeführt. Es kann auch die Carbony!verbindung der Formel (II) selbst oder das reaktionsfähige Derivat hiervon als Lösungsmittel verwendet werden.

Falls das reaktionsfähige, sich von der Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (II) ableitende Derivat aus dem entsprechenden gem-Dichlorid oder gem-Dibromid besteht, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Wasserstoff^ionen-Akzeptors, beispielsweise Hydroxiden, Carbonaten oder Hydrogencarbonaten von Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen oder tertiären Aminen, · durchgeführt.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) kann in eine andere Verbindung der gleichen allgemeinen Formel

7 Θ überführt werden. Somit können die Gruppen E und R durch Transacetalisierung in üblicher Weiße ineinander umgewandelt werden.

Auch Verbindungen der allgemeinen Formel

90988 1/1731

1331784

worin R ^p Wasserstoff oder Methyl "bedeutet, wenn R Methyl ist, oder beide Reste R ^ und R Arylgruppen bedeuten, können in Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) durch Transacetalisierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart eines Acetalisierungskatalysators überführt werden.

Die angegebene Gruppe R kann ein Zwischenstufenatom oder eine Zwischenstufengruppe sein, die durch übliche

ρ Verfahren überführt werden können in einen Rest R

R¹CO-C-

Derartige Atome oder Atomgruppen können Wasserstoffoder Halogenatome oder Acetyl-, Carboxylgruppen und Derivate hiervon, Aldehydgruppen oder Derivate hiervon oder Gruppen der"Formel R

R¹⁴-ö-

sein, worin R * ein Atom oder eine Gruppierung darstellt, welche in den Rest R CO nach bekannten Verfahren überführt werden kann, beispielsweise ein Halogenatom oder

909081/1731

eine Hydroxyl-, Cyanid-, Aldehydgruppe oder Derivate hiervon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (i), welche asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können gewünscht enf al Is in ihre Stereoisomeren durch übliche Verfahren aufgetrennt werden, beispielsweise fraktionierte Kristallisation der Verbindungen der Formel (I), worin R eine HO-Gruppe bedeutet, in Form von Salzen mit optisch-aktiven Basen. Derartige Stereoisomeren können auch unter Anwendung,von optisoh-aktiven Zwischenprodukten bei der Synthese hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel t

Zu einem Gemisch aus 10 mg Methyl-a-methyl-(3»4»dihydroxyphenyl)-aoetat, 6,6 g 3-Pentanon und 50 al Toluol wurden. 7»25 g Phoepherpentoxid auf einmal unter kräftiges Rühren Bugegeben. Das Urasetsungsgemisoh wurde während 1 Stunde am Rüokflusa erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt· I)Ie das Produkt enthaltende Löeung wurde dekantiert und duroh eine kurie Kolonne mit aktiviertem Aluminiumoxid gegeben und dann but Trockene im vakuum abgedampft j wolei als Rüokatand H«thyl-a-isethyl-(2,2-diäthyl-1,3-%eniodioxol).5-aeetat als öl (Siedepunkt 115 - 135° 0 hei 0,7 mm) erhalten wurde. Per rohe Ester wurde mit 100 ml 2m~Kaliumhydroxi& in Methanol duroh Erhitzen as RüekflUM wMhrena 1,5 Stunden hydrolysiert.

SAD ORIGINAL

Die α-Methyl-(2,2-äiäthyl-1, 3-"benzodioxol)-5-essigsäure kristallisiert als Morpholinsalz mit einem Schmelzpunkt von 81,-5° C

Das Verfahren nach Beispiel 1 wurde auch zur Herstellung der folgenden Verbindungen angewandt ι

2,2-Diäthyl-1,3-benzodioxol-5-essigBäure_i P = 77 - 78° C 2-Äthyl-2-methyl-1,3-"benzodioxol-5-essigsäure (Äthanolaminsalz, P = 104·° C)

Spiro [\, 3-Tjenzodioxol-2,1 ' -oyolopentan/'-S-essigsäure (Äthanolaminsalz, P = 108° C)

Spiro /T,3-"benzodioxol-2,1 '-oyclohexanT'-S-essigsaure, P = 88° C.

2-Methyl-2-tert · -"butyl-1,3-"benzodioxol-5-essigsäure, P β 88° C

2-Methyl-2-phenyl-1 _t3-"benzodioxol-5-esBigaäure (Morpholinealz, P χ= 110° 0)

2-Phβnyl-1,3-^^βnaodioxol-5-βBβigBä^tΓβ, P = 117° C 2-Ieopropyl-1 ^-'beTiJBodioxol-S-eseigeäure, P= 70° C 2-Iaopropyl-2-methyl-1,^-benzodioxol-S-eesigeäure (Morpholinsalz, P « 102° 0)

2-Methyl-2-propyl-1,3-'benaodioxol-5-eeeigeäure (Morpholinealz, P « 82° 0)

2-Ieobutyl-2-Biethyl-1,3-tenzodioxol-5-eBBigsäure (Morpholinsalz, Ί m 95° C)

2-Butyl-2-aethyl-1,J-^ensodioxol-S-eeeigeäure (Morpholinsals, P = 90° C)

2,2-Dipropyl-1,3-l3enzodioxol-5-öS8lgeäure (Morpholinsalz, P = 62° G)
a-Methyl-/p-äthyl-2-methyl-1,3-"
ϊ « 77,5° C

1 / 1 731

BAD

α-Methyl-/2-isopropyl-2-methyl-1 ,3-"benzodioxol7-5-essigsäure (Morpholinsalz, ϊ¹ = 112 - 112,5° C) a-Hethyl-/2-methyl-2-propyl-1,3-"benzodioxol7-5-essigaäure (Morpholinsalz, F =104 - 104,5° C) a-Methyl-/2-hexyl-2-methyl-1 , 3-"benzodioxol7-5-essigsäure (Morpholinsalz, P =87,5 - 88° C) a-Methyl-spiro-</T,3-'benzodioxol-2,1 '-cyclohexan/⁷-^- essigsäure, P = 113 -114,5° C

a-Methyl-(2-methyl-2-phenyl-1, 3-"benzodioxol)-essigsäure (Morpholinsalz, P = 132 - 4° C) 2~(4-Methoxyphenyl)-1,3-benzodioxol-5~essigsäure (Morpholinsalz, P = 83° C)

2-(2-Methoxyphenyl)-2-methyl-1 ,3-"benzodioxol-5-essigsäure (Morpholinsalz, P = 92° C).

2-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-1^-benzodioxol-S-essigsäure (Morpholinsalz, P = 107° C) 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methyl-i, 3-"benzodioxol-5-essigsäure (Morpholinsalz, P = 108° C) 2-(4-0hlorphenyl)-2-methyl-1 ^-"benzodioxol-S-essigeäure (Morpholinsalzj P= 108° - 110° C) a, a-Dimethyl-(2,2-diäthyl-1,3-"benzodioxol)-5-essigsäxire (Morpliolinsalz, P = 73° C)

2-Äthyl-2-phenyl-1^-benzOdioxol-S-essigsäure (Morpholinsalz, P = 96° 0)

2,2-Diphenyl-1,3-T3enzodioxol-5-essigsäure (Morpholi-nsalz, F = 120° 0)

(Morpholinsalz, P = 97° C)

2-(3-n-Pentyl)-2-methyl-1»3-^<benzodioxol-5-essigsäure (Morpholinsalz, P * 103° C)

2-Cyclohexyl-2-äthyl-1.,3-'benzodioxol-5-essigsäure (Morpholinsalz, P = 89 - 90° C)

909981/1731

bad

2-n-Propyl-2-phenyl-1,3-"benzodioxol-5-essigsäure (Morpholinsalz, P = 96° C)

2-(3-Chlorphenyl)-1 , 3-"benzodioxol-5-essigsäure (Morpholinsalz, F = 85° C)

2-Methyl-2-(3,4, 5-trimethoxyphenyl)-1 , 3-"benzodioxol-5-essigsäure (Morpholinsalz, F = 84° C) 2-(4-Chlorphenyl)-1,3-T3enzodioxol-5-essigsäure (Morpholinsalz, F = 115° C)

2-(2-Chlorphenyl)-1,3-"benzodioxol-5-essigsäure (Morpholinsalz, P 104° C)

2-(3-Methoxyphenyl)-1,3-benzodioxol-5-essig8äure (Morpholinsalz, ¥ = 94° C)-

2- (2-Methoxyphenyl) -1,3-"benzodioxol-5-essigsäure (Morpholinsalz, P = 110° C)

2-(3-Methoxyphenyl)-2-methyl-1 ,3-"benzodioxol-5-essigsäure (Morpholinsalz, P = 89° C) 2-(2,6-Dichlorphenyl)-1,3-l3enzodioxol-5-essigsäure (Morpholinsalz, P = 100° C)

2- (3,4-Dime thoxyphenyl) -1,3-"benzodioxol-5-essigsäure (Morpholinsalz, P = 112° C)

2-(4-ToIyI)-1^-benzodioxol-S-essigsäure (Morpholinsalz, P = Vl8° C)

2- (3,4-Methylendioxyphenyl) -1,3-"benzodioxol-5-essigsäiire, P 108° C

2-Cyclopropyl-2-methyl-1,3-T3enzodioxol-5-e8sigsäure (Morpholinsalz, P = 85° C)

2,2-Diäthyl-6-chlor-1,3-'benzodioxol-5-essigsäure, P = 95° C

2-Isopropyl-2-:methyl-6-chlor-1 ,3-T3enzodioxol-5-essigsäure, P = 118° C

α,α-Dimethyl-(2~isopropyl-2-methyl-1^- 5-essigsäiire (Morpholinsalz, F = 82° C)

90988 1/1731
BAD ORIßlNAl.

α,α-Dimethyl-(2-phenyl-i , 3-t>enzodioxol)-5-essigsäure (Morpholinsalz, P = 103-104° C) a,a-I)imethyl-(2-methyl-2-phenyl-1, 3-"benzodioxol)-5~ essigsäure (Morpholinsalz, F = 1O1-to3° C) 2-Äthyl-2-methyl-7-chlor-1,3-"benzodioxol-5-essigsäure, ϊ¹ 117,5 - 118° C

2-Methyl-2-phenyl-7-chlor-1,3-"benzodioxol-5-essigsäure (Morpholinsalz, P = 118 - 119° C) a-lthyl-(2-'butyl-2-met}iyl-1,3-'benzpdIoxol)~5-essigsäure, ITatiiumsalz

7-Pluor-2-äthyl-2-methyl-1,3-"benzodioxol-5-essigsäure, ÜTatriiunaalz

7-Nitro-2,2-diäthyl-i,3-benzodioxol-5-essigaäure, Watritunsalz

7-Trifluormethyl-2-äthyl-2-methyl-1,3-benzodioxol-5-essigsäure, Natriumsalz

2-(2-^rdroxyäthyl)-2-methyl-1,3-"benzodioxol-5-eBeigsäure _f Katritimsalz

2-(2-Methoxy-n-butyl)-2-methyl-1^-benzodioxol-S-assigsäure, Calciumsalz

2-Propenyl-1 ^-"bsnzodioxol-S-essigsäurej Calciiimsalz 2-(2-Chlorppopyl)-2-raethyl-1,3-"benzodioxol~5-»essigsäure, Galclumsalz»

Beispiel 2

Sin Gemisch aus 13 ₁S Teilen BensOdioxol-2-οϊΐ (Pyrocatechiiaearbonat) uaö 9_S8 Teilen Gyolohexanon wurde am Rückfluss erhitzt, Ms teln Kohlendioxid mehr entwickelt wurde. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert und ergab Spiro-(1 ^-"benzodiozol^, 1'-oyclohexan). Siedepunkt 116 - 119° GfF= 97° C,

3Q3331/1731

Zu 19,4 Teilen des Spiro-(1 ,^-benzodioxol^, 1 '-cyclohexane) wurden dann 20,4 Teile Essigsäure-anhydrid zugesetzt:. _ Nach Abkühlung in einem Eisbad wurden 28,2 Teile eines Bortrifluorid-Essigsäure-KOmplexes \_:. (BP₇-* (CHVCOOH)₂) unter Rühren zugegeben. Es wurde wei- ; tere 30 Minuten im,Eisbad;gerührt und dann während 90 Minuten bei Raumtemperatur, ..__-

Das Reaktionsgemisch wurde dann in einen Überschuss" einer gesättigten wässrigen Natriumacetatlösung gegos-;" sen und dann mit Äther extrahiert. Der; Ätherextrakt .wurde mit Aktivkohle behandelt, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und imVakuum destilliert, wobei Spiro-(5-acetyl-1,J-benzodioxol-^,1'-cyelohexan) erhalten wurde.
Siedepunkt 192 - 193° Cj P = 52° G. ;

(Willgerodt-Umlagerung)Ein Semisch aus 11,Tg Spiro- / (5-acetyl-1 ^-benzodioxol^ji ^s-cyclohexan), 2,6 g . : amorphem Schwefel und 7,3 g Morpholin würde während 10 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reakt ions gemi sch :^: wurde in 30 ml absolutes Äthanol gegossen, worauf das Morpholinsalz der Spiro-(1,3-benzodioxol—2,ί'-cyelöhexan)-5-thioessigsäure kristallisierte und abfiltriert wurde« Das dabei erhaltene Produkt wurde dann am Rückfluss in 200 ml einer Lösung mit 5 $ Fatriumhydroxid V : in 50^igem Äthanol während 10 Stunden hydrolysiert* Das Realctionsgemisch wurde dann angesäuert und mit Äther extrahiert:₍ mit Aktivkohle behandelt und zur Trockene im Vakuum ©ingedampft* Der Rückstana wurde aus Hexan ' umkristallisiert und ergab die Spiro«!1,3-benzodioiol-2*1 ^s-GyGlohexan)-5-essigsäiire_s i¹ = 88° G₀ .-.■'" ; ■ ^?;;

9-0-988. i7;T7;ä^;i

B e i s ρ i e 1 3

Ein Gemisch aus 56,4 g Methyl-^^-dihydroxyplienylacetat, 29,4 ρ Cyclohexanon, 0,2 g p-Toluolsulfonsäure und 200 ml Xylol wurden unter-Anwendung einer Wasserabtrenn-Ein- · richtung am Rückfluss erhitzt, "bis die berechnete Menge V/asser gesammelt war. Das Reaktionsgemisch wurde dann ■ mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung extrahiert und zur Trockene im Vakuum eingedampft, wobei das Methyl-spiro-( ί ,3-henzodioxol-2,1 ' -cyclohexan^S-acetat als öl erhalten wurde,

Heispiel.-4"

Ein Gemisch aus 15,0 Teilen 2,2-Dimethyl-1,3-benzodioxol, 14,7 Teilen Cyclohexanon, 100 Teilen Toluol und 2 Teilen p-Tduolsulfonsäure wxirde langsam bei Atmosphärendruclr destilliert, bis das gesamte gebildete "· Aceton übergegangen war. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und. im.Vakuum destilliert, wobei das 1,3-Benzodioxol-2,1'-eyclöhexän, Siedepunkt 116 - 1-19° bei 11 mm, erhalten wurde.

B e i. s pi e 1 5

10 Teile 2-Äthyl-2-methyl-1,3-benzodioxol-5-essigsäure wurden in 50 Teilen Methanol gelöst und 0,05 Teile konsentrierter Schwefelsäure zugesetzt.

Das Reaktionsgemisch wurde während 30 Minuten am Rück-*

0988 1/173ί

— ΙΟ —

fluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. '-

Dann wurde das Reaktionsgemisch in Äther gelöst und ·. mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Ätherlosung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat^:ge- * _: .-' tro-cknet und dann zur Trockene abgedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert und ergab das Methyl-(2~ äthyl-2-methyl-1,3-benzodioxol)-5-acetat, Siedepunkt 0,2 = 108,5 - 109° C (Öl).

Das gleiche Verfahren wurde zur Herstellung der folgenden Verbindungen angewandt:

Isopropyl-(2-äthyl-2-methyl-1,3-benzodioxol)-5-acetät, Öl, Sdp. 0,3 = 143° C. ' ■":■ '

n-Butyl-(2-äthyl-2-methyl-1,3-benzodioxol)-5-acetat, Öl, Sdp. 0,2 = 190 - 192° C.

B e i spi el 6

10 Teile 2-Äthyl-2-methyl-1,3-benzodioxol-5-acetylchlorid wurden in 100 Teilen wasserfreiem Äther gelöst und mit 100 Teilen konzentriertem Ammoniak geschüttelt.

Die Ätherphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur ~ Trockne im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand wurde aus Äther/Petröläther umkristallisiert und ergab 2-Äthyl-2-methyl-1,3-benzodioxol-5-acetamid, P = 90 - 91° C

90 988 1/1 73 1

Dä$ gleiche Verfahren wurde zur Herstellung von N*-(2-Äthyi-2*methyl-t, 5-benzodiöxol«-5*"8toetyi) -morpholin (Öl) angewandt,- -\\\ _;.;. /-..-,. -.'■.· .-. ·.-■,....;.,.:..

Be 1 S jpjl el *? -- ' -■.-""■-...-/;_.. :■ -, _ --._.. , _; 100 000 Tabletten von jeweils 200 ag aus ■, „■ '.-

lactose Stärke Gelatine

5850	S
2000	g
350	■g
150	g
1500	g
150	g

Destilliertem Wässer nach Bedarf

Talkum Magneeiümitearat

Die 2,2-Diäthyl-1_f3*benzodioxoi-5-eBaigsäure, Lactose und'Stilrice wurden vermischt und gesiebt. Gelatine und Glycerin wurden in einer geeigneten Menge Wasser· gelost und zu dem Gemisch zugegeben, welches dann granuliert wurde. Das erhaltene Granulat wurde dann getrocknet und mit Talkum und Magneslumsitearat vermischt, worauf Tabletten geformt wurden.

B 6 Is Pi el B ^V\ ·-■;--';■■■■*■■·;■' '; ^{;; :} *^{; ;}

i"'i

tOOOQQ Tabletten von jeweils iOÖ mg aus

5*eseigBäjür*_t ^ttianolajainsalz ' ΊΌ00Ό g

Lactoöe ' ' --■■■■-·- ,>«-.,...·:-..·-·,-.. .v>. ■. _ --:!■;■' gjpQ₀ g "

Stärke . ··..- ·

Gelatine" " ^;' "" "

Glycerin "ϊ '' " ' ' ^:*"' Deitillieftee Washer nacH Bedarf

Magnesiumstearat

Es'wurde mcfc "dem" giWiölien Ver gearbeitei^"'" .^' ^¹"'.' '"' '' '~

Bei 8 τ iVi 9 ' ' ":'""' ;"

25Og	■"" - r ·-- _'_-*
IOOg
100 g
wie in Beispiel

Wäaerige lösung zur Injektion aus

aMty{yy,3

dioxol-)*5-easigaäüre, Ätbanolaminealz 500 mg . r r SterilieierteaWaeser zu - - ■ 10. ml_ _;

Bei den Verfahren der vorstehenden Beispiele wurden _;;j._: Verbindungen mit einem Methyl oder anderen Alkylgruppen hergestellt ,ei ist jedoch sell>etverständlich_t dass ~\ |- _f auch Verbindungen mit anderen Alkylgrtippen von gerader , oder versweigter Art, die "bis einechlieeslich 4 Kph- _v."_{: :} lenstoffatome enthalten, beispielaweise Methyl-, . _;i Äthyl-, Prbpyl-, I&opropyl- ₁ Butyl-, pek.-Butyl-vioder^^₁,^ tert«, -Btttylgruppen in der gleichen Weise hergestellt ... wurden, wobei bei den Verfahren die entepreoh^ntipnAuBr-;. gangseftterialien mit unterschiedlicher Aikylgruppe eingesetüt würden» in gleicher We-tee; wurden gegenüber .deia, Ver*- bittdiingen, wo Ίέΐηβ MethosEygimppe oder eine janGterje;Alkoxy» gruppe voriaiegt, Verbindungen mit andererea die veraöhiiJdfene Allcylgruppen mit bis zu

, in: .der..

90 9 8 81/1 131T

aus ent sprechend ότί Ausgangsmaterialien mit unterschiedlichen Alkoxygruppen hergestellt. In gleicher Weise lassen sich auch andere molekulare Änderungen im Rahmen der Erfindung leicht durchführen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind ganz allgemein durch die vorstehend aufgeführten pharmakologischen Aktivitäten ausgezeichnet, die sie wertvollzur Behandlung von bestimmten physiologischen Abnormalitäten im lebenden Körper wirksam machen. Die wirksamen Mengen der pharmakologisch aktiven Verbindungen gemäss der Erfindung können an dem lebenden Körper in Jeder beliebigen Weise verabreicht werden, beispielsweise oral als Kapseln öder Tabletten oder parenteral in Form von sterilen Lösungen* Suspensionen oder durch Implantation von Pellets und in einigen Fällen intravenös in Form¹ von sterilen'Lösungen. Andere Verabreichungsarten sind kutan, subkutan, buccal, intramuskulär und-intraperitoneal,--.

Als Beispiele für lebende Körper, die mit den. Verbindungen und Zubereitungen gemäss der Erfindung zur Behandlung derselben und/oder ähnlicher Erscheinungen, wie sie beschrieben wurden', be'handelt werden können, sind ausser Menschen beiapielsweis;e folgende": Haustiere, wie Hunde und Katzen, und Landwirtschaftstiere, wie Pferde * Kühe, Schafe und Ziegenv

Die pharmazeutischen Zubereitungen werden üblicherweise aus einer bestimmten Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemässen Verbindungen, vorzugsweise in fester Form, hergestellt.: Dieseι .!Zubereitungen können in Form von Pulvern, Elixieren, !.Lösungen, Pillen, Kapseln, PeI-

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lets oder Tabletten· vorliegen, gegebenenfalls mit oder ohne, jedoch bevorzugt mit beliebigen Stoffen einer grossen Vielzahl von pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen oder Trägern. Im Gemisch mit pharmazeutischen Trägern oder Trägerstoffen machen die aktiven Bestandteile üblicherweise 0,01 bis 75 $", bevorzugt 0,1 bis 15 Ge\}.fo der Zubereitung aus. Träger, wie Stärke, Zukker, Talk, die gewöhnlich verwendeten synthetischen und natürlichen Gummis oder Wasser, können in diesen Zubereitungen verwendet werden. Binder, wie Gelatine uud Gleitmittel, wie ITatriumstearat, können zur Formung von Tabletten verwendet werden. Zerteilungsmittel, wie · Natriixmbicarbonat, können ebenfalls in den Tabletten enthalten sein. . ---■

Obwohl relativ geringe Mengen der aktiven Verbindungen gemäss der Erfindung, selbst bis herab zu 5,0 mg, in Fällen der Verabreichung an Objekte mit relativ niedrigem Körpergewicht, verwendet werden können, betragen die Einlieitsdosierungen bevorzugt 5 mg oder mehr und vorzugsweise25, 50 oder 100 mg oder noch mehr, was natürlich von dem zu behandelten Objekt und dem speziell gewünschten Ergebnis abhängig ist, wie für den Fachmann selbstverständlich. Breitere Bereiche betragen T bis 3000 mg je Einheitsdosierung. Die aktiven Verbindungen gemäss der Erfindung können zur Verabreichung mit anderen phar— makologisch aktiven Mitteln, beispielsweise Analgetika, Tranquillizer, Steroiden oder Hormonen oder mit Puffern oder Antacida vermischt werden und der Anteil der aktiven Mittel in den Zubereitungen kann in weitem "Umfang variiert werden. Es ist lediglich notwendig, dass die aktiven Bestandteile der Erfindung in wirksamer Menge

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bad

19 J 178 4

vorliegen, d. h. dass eine geeignet wirksame Dosierung erhalten wird, die mit der angewandten D ^siörung^r:f orm übereinstimmt. Selbstverständlich können ^rui:h einige Einheitsdosierungsf ormen etwa zum gleiche ti Zeitpunkt .verabreicht werden. Die exakten Einaeldoaierungen sowie die täglichen .Dosierungen in einem speziellen Pail bestimmen sich natürlich nach den üblichen medizinischen und/oder Veterinär-Regeln. Als Regel können jedoch bei therapeutischer Yerwen&ung beim Menschen die erfindungagemässen Verbindungen in Mengen von 25 bis" 5000 ing je Tag und patient, unterteilt in 1. bis 4 Dosierungen, während eines Sei braums von 1 Tag bis zu 1 Jahr verabroujhb v/erden.

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fe,;«'

Claims

ρ a ί e η t a η s ρ r ü ehe

1. Vüffahron sur Herstellung van Benzodioxolvert Ladungen der allgemeinen Formel ^:

.— ο ^.

\/orin R eine Amino-, Allr/lamino-, ^,

MorphoÜno-, Piperidino-, Pyrrolidino- oä-yc iJialkylainiTic-alkylaiaitio-frrtippö öler eine Gruppe ϊβτ lorrnel CR'', worin R ein Wasserstoffatoni, eine ni&ü-ire-Alkylgruppe oder ein pharmazeutisch vertr-Ui^liaUes anorganischeβ oder organisches Kation darstellt,

2 3
R und R , die gleich oder unterschiedlich sind, Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen, R⁴", R"⁵ und R , die gleich oder unterschiedlich sind, Wasserstoff-, I¹IuOr-- oder Chloratome oder eine Trifluor- methyl- (CF,), Hitro- (HO₂) oder Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe,

7 R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,

8 E eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe mi$ 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Gl, OH oder niederen Alkoxy- oder gegebenenfalls Hit nicht mehr als drei gleichen oder unterschiedlichUn Substituenten F, Cl, CE,, KO₂, GH, niederen Alkyl* oder niederen Alköxygruppen substituierte Arylgruppe

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iÄDORÄÄ

19^1784-

substituiert sind, bedeuten, oder worin R zusammen

rait E und dein Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des Bonsodioxolrings einen cycloaliphatisohen-Ring mit bis zu 7 Kohlenstoff atomen bildet, dadurch gekenn- · zeichnet, dass eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel -

(II)

10

i 1

(in)

oder einem reaktionsfähigen Derivat, hiervon, worin R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹⁵ die Gruppen

H OC-C-, R⁴,, R^D bzw. E bedeuten¹ oder

kannteri ^Verfaiiren: ^:<in -'dsrese⁵ zu

ipow 'ii^e^rr#üh?piDair

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BAD

^⁰C ^_E8

umgesetzt wird, worauf erf ordei^liehenfal-ls die Gruppen R¹⁰, P.¹¹, R¹² und R¹⁵ durch übliche Verfah ren in die Gruppen _

R
R¹OO-C-, R⁴, R⁵ bzw. R⁶

in der V/eiso überführt werden, dass jede Gruppe der vorliegenden Verbindung mit dem Verfahren verträglich ist und erforderlichenfalls geschützt-ist, ; und Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten v/erden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, "'-dass Carbonyleerbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Dihydroxylverbindungen der allgemeinen Formel (III) oder reaktionsfähigen Derivaten hiervon in Gegenwart eitles Acetalisierungskatalysators in einein inerten Lösungsmittel als Medium behandelt werden.

Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daPf file Acetalisierungskatalysätor Phosph.orpentoxid •''CJ-wrindet wird.

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- 25 - - \^ci ' L784

Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ^k-.-^r:n';e Lolme t, dass eine Mhydroxyverbindimg der a 11^e₁Me inen Forruel (ill) mit einem gem-Ιϊΐ chi arid oder gem-Dibromid ent-sprechend der Carbony!verbindung der allgemeinen £crmel (II.) in Gegenwart eines .'vaaser.i:. fco:"f ionen-Ak::ep- ' tors "behandelt wird. -

Verfahren nach Anspruch 1 ■ bis 3, net, dass eine Carbanylverbindung ler allgeneirien Formel (II) mit einer Dihydroxyverbindiing der alhj*e— meinen formel (III), worin E¹¹, R¹² und R¹³ die Gruppen R , R bsw. R darstellen im! ti ' die

E²

-O-ÖOR^{9 ;}

bedeutet, in der R^? eine niedere Allcylgruppe ist, behandelt wird, worauf gegebenenfalls die Gruppe Or" in andere Formen dsr Gruppe R durch übliche Verfahren überführt wird.

6, Verfahren nach "Anspruch 1 bis 5» dadurch; net, dass eine Carbonylverbindung der allgemeinen . Formel (II) mit einer Dihydroxyverbindung der allgemeinen Formel (IJI), worin E Wasserstoff ist, 'behandelt wird, worauf die dabei erhaltene BenzoäiqxolverMndung aufeinanderfolgend in eine Verbindung der allgemeinenFormel (IV), worin R¹⁰ der Rest GOGH₃ ist, durch. A:cetali3ierung überfülirt wird und dann in eine Verbindung der allgemeinen Po.rmel (IV), worin R

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-/26:-

*· -'.ν .- 1 ■'■'■=:■! 7-8 4

die Gruppe OH₀GOOH ist, durch V/illgerodt-Umlagerung und alkalische Hydrolyse überführt v/ird, worauf ge-

Ί gebenenfalls andere Formen des Re«tes R au roh UMie-tie

Verfahren hergestellt v/erden. - .

7» Verfahren-nach Anspruch 1, dadurch gekenri ζ ei c'j days eine Verbindung der allgemeinen F-,7Iv.; öl

,Ji (V)

worin R ein l/asser stoff atom ader eine K ist, falls R ^b eine Kethylgruppe i3t, oder worin, beide Beste B und B Arylgruppen bedeuten, in Verbindungen der allgemeinen Formel (TV) durch Transacetalisierung mit einer Garbonylverbindung der allgemeinen Formel (H) in G-egenwart eines■ Acetalisierungskatalysators überführt wird,

8. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 5, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daes eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Dihydroxyverbindung der allgemeinen Formel CIII),» worin R ,

R und R -die Reste R , R^ bzw. R darstellen und

10 Q q

R die G-ruppe CHgOOOR^ bedeutet, worin R^ eine niedere Alkylgruppe ist, behandelt wird, worauf gegebe-

nenfalls die Gruppe OR⁷ in andere Formen des Restes R durch übliche Verfahren überführt wird.

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BAD

78 4

9. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 3, 5, 6 oder 7, '

dadurch gekennzeichnet« dass eine Carbonylverbin- -■" dung der allgemeinen Formel (II) mit einer Dihydroxy« verbindung der allgemeinen Formel (III), worin R

12
R und

,10

die Reste R

und R darstellen und

R¹⁰ eine Gruppe CH

bedeutet, worin

eine

--CHCOOR-

niedere Alkylgruppe ist, behandelt' wird, worauf gegebenenfalls die G-ruppe OR" zu anderen Formen des Restes R durch übliche Verfahren überführt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9* dadurch gekennzeichnet, dass Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel (II) verwendet werden, worin R eine Methyl gruppe· bedeutet.

11. Verfahren nach Anspruch 1 bis 10, dadurch g.Kg.H zeichnet, dass Verbindungen verwendet werden, worin R eine gegebenenfalls mit nicht mehr ,als drei gleichen oder unterschiedlichen Substituenten "F, Cl, CF,, KOp, OH, niedere Alkyl- oder niedere AIkoxygruppen substituierte Arylgruppe bedeutet.

12. Verbindungen der allgemeinen Formel

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BAD

worin R eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Dialkylaminöi-alkylamino-Gruppe oder eine Gruppe der Formel OR ,worin R- ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder ein pharmazeutisch verträgliches anorganisches oder organisches Kation darstellt, R und R , die^gleich oder unterschiedlich sind, Wasserstoff atome oder niedere Alkylgruppen, R , R und R , die gleich oder unterschiedlich sind, Wasser-· stoff-, Fluor- oder Chloratome oder eine Trifluormethyl- (CF,), Nitro- (NO₂) oder Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe,

7
R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R eine Alkyl-, Alkenyl- oder Gycloalkylgruppe mit 2 "bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Cl, OH oder niederen Alkoxy- oder gegebenenfalls mit nicht mehr als drei gleichen oder unterschiedlichen Substituenten F, Cl, CF,, NO,, OH, niederen· Alkyl- oder niederen Alkoxygruppen su"bstituierte Arylgruppe

8 substituiert sind, bedeuten,, oder worin R : zusammen

7
mit R und dem Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des Benzodioxolrings einen cycloaliphatischen Ring mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bildet.

' 2 3

13. Verbindungen nach Anspruch 12, worin R und R-

Wässeretoff bedeuten.

14. Verbindungen nach Anspruch 12, worin R Wasserstoff

und R^ die Methylgruppe bedeuten.

15. Verbindungen nach Anspruch 12 bis H, worin R eine Methylgruppe bedeutet.

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7 16. Verbindungen nach Anspruch. 12 bis 14, worin B eine

Kethylgruppe und R eine gegebenenfalls mit nicht mehr als drei gleichen oder unterschiedliehen Substituenten F, Cl, CH?,, UOp, OH, niedere Alkylgruppen oder niedere Alkoxygruppen substituierte Arylgruppe bedeuten.

17. Verbindungen nach Anspruch 12 bis Iß, worin R und E Wasserstoffatome
oder 0OH, bedeuten.

C f.

E Wasserstoffatome und R die Reste F, 01, CP,, CH,

18. Pharmazeutische, zur Verabreichung an den lebenden Körper geeignete Zubereitungen zur Behandlung von auf «ine Behandlung mit antiinflammatorischen Mitteln und/oder antipyretischen Mitteln und/oder anaigetisehen Mitteln ansprechende Störungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer wirksamen Menge von mindestens etwa 1 mg, bevorzugt 5 mg, ^Ninsbesondere 25 bis 1000 mg einer Verbindung nach Anspruch 12 bis 17, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträgliehen Träger.

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