NO128994B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO128994B
NO128994B NO262369A NO262369A NO128994B NO 128994 B NO128994 B NO 128994B NO 262369 A NO262369 A NO 262369A NO 262369 A NO262369 A NO 262369A NO 128994 B NO128994 B NO 128994B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzodioxole
general formula
group
alkyl
compound
Prior art date
Application number
NO262369A
Other languages
English (en)
Inventor
E Erikson
H Fex
K Hoegberg
H Mollberg
O Rohte
Original Assignee
Leo Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Ab filed Critical Leo Ab
Publication of NO128994B publication Critical patent/NO128994B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme benzodioksolforbindelser.
Nærværende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente benzodioksolforbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper. De her omhandlede benzodioksol-forbindelser har den generelle formel:
hvor R<1> er en amino-, alkylamino-, dialkylamino-, morfolino-, piperidino-, pyrrolidino- eller dialkylamino-alkylamino-gruppe eller en gruppe med formelen OR g,
hvor R 9 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med hoyst 4 karbonatomer eller et farmasoytisk aksepterbart uorganisk eller organisk kation,
2 3
R og R er like eller forskjellige og betyr hver et hydrogenatom eller en alkylgruppe,
4 5 6
R , R og R er like eller forskjellige og betyr hver
et hydrogenatom, fluoratom eller kloratom eller en tri-fluormetyl-, nitro- eller hydroksygruppe eller en alkyl-eller alkoksygruppe,
R 7 betyr hydrogen eller en alkylgruppe,
hvor ovennevnte alkyl- og alkoksygrupper hver inneholder hoyst 4 karbonatomer,
R Q er en alkyl- eller alkenylgruppe med 2-8 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med hoyst 8 karbonatomer, eventuelt monosubstituert med Cl, OH eller alkoksy med hoyst 4 karbonatomer; eller en fenylgruppe, som eventuelt er substituert med hoyst tre like eller forskjellige substituenter valgt blant Cl, alkylgrupper og alkoksygrupper med hoyst 4 karbonatomer, eller eventuelt er substituert med 3,4-metylendioksyd; eller R sammen med R 7 og karbonatomet i 2-stilling i benzodioksolringen danner en cykloalifatisk ring med hoyst 7 karbonatomer.
De her omhandlede forbindelser har verdifulle anti-inflammatoriske og/eller analgetiske og/eller antipyretiske egenskaper.
De farmakologiske egenskaper for forbindelsene av formel (I) varierer etter stillingen og naturen av de individuelle substituenter, og de kan med fordel sammenlignes med slike kjente anti-inflammatoriske midler som acetylsalisylsyre, fenylbutazon og indometacin.
De forbindelser med den generelle formel (I), hvor R 2 betegner H og R 3 betegner H eller CH 3, viser særlig sterk virkning ved farmakologiske prover som indikerer anti-inflammatorisk virkning. Slik sterkere virkningsgrad påvises også av forbindelser hvor R 7 står for H eller CH3>
Forbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen er effektive ved farmakologiske prover som vanligvis brukes for bestemmelse av anti-inflammatorisk virkning ("Aerosil"-edema prove som beskrevet av Th. Wagner-Jauregg et. al. Heiv. Physiol. Acta 21, 65
(1963), carrageenin-edema prove som beskrevet av C.A.Winter et. al. Proc.Soc. Exp. Biol. Med. 111 544-47 (1962), analgetisk virkning (vridningsprbven som beskrevet av R. Koster et.al. Fed. Proe. 18, 412 (1959)) og anti-pyretisk virkning (gjærfeber-proven hos rotter som beskrevet av CA. Winter i Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs (S. Garattini og M.N. Dukes Eds) side 190, Excerpta Medica Foundation 1965).
Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er karakterisert ved at
a) en karbonylforbindelse med den generelle formel
7 8
hvor R og R har foran angitte betydning,
eller et reaktivt derivat avledet fra denne behandles med en dihydroksyforbindelse med den generelle formel
eller et fra denne avledet reaktivt derivat, hvor R"'"0 betyr 24 11 12 13 eller -C0R og R , R og R betyr henholdsvis R<4>, R5 og R6 eller betyr NH2, CH2OR<17> eller C00R<18>, 16 17 hvor R -R har den ovenfor angitte betydning, R betyr alkyl, aralkyl, aryl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, 18 alkylkarbonyl eller arylkarbonyl; R betegner hydrogen, 19 alkyl, aralkyl eller aryl; R hydrogen, alkoksy, aryl-oksy, klor, brom, cyano, triklormetyl, diklormetyl, arylkarbonyloksy, aralkylkarbonyloksy, cykloalkylkarbonyl-oksy og (hoyere-) alkylkarbonyloksy; R 20 betegner hydrogen, 21 alkyl, aryl eller aralkyl; R karboksyl, cyano, karbamoyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksy-22 karbonyl, hydroksy, klor, brom, arylmetoksy; R lavere 23 alkenyl; R hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkenyl 22 23 eller R og R sammen danner en metylengruppe (CH9=) og 24 R betegner metyl, cyano, karboksyl, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, arylalkoksykarbonyl, karbamoyl, hvorved oppnås en forbindelse med den generelle formel IV
hvor R<7>, R<8>, R10, R11, R12 og R13 har foran angitte
betydninger,
eller
b) en karbonylforbindelse med den generelle formel (II),
7 8
hvor R og R har foran angitte betydning, eller et reaktivt derivat av denne behandles med en dihydroksyforbindelse med den generelle formel VI
eller et reaktivt derivat av denne, hvorved oppnås en forbindelse med den generelle formel VII
.hvoretter denne forbindelse (VII) acetyleres i 5-stilling og det oppnådde acetylderivat ved hjelp av Willgerodt-omleiring og hydrolyse overfores til en forbindelse med den
1 2 "3
generelle formel I, hvor R er OH, R = R = H
eller
c) en forbindelse med den generelle formel
hvor R<15> betyr H eller CH3 og R<16> er CH3, eller både
R1<5> og R<16> betyr arylgrupper, og R<10> - R<13> har den
foran angitte betydning.
omdannes til en forbindelse med den generelle formel (IV) ved transacetalisering av en karbonylforbindelse med den generelle formel (II) i nærvær av en acetaliseringskatalysator,
hvoretter, hvis nodvendig, gruppene R"<*>"<0>, K*~^~, R^ og R"<*>"<3> ved vanlige metoder omdannes til henholdsvis
R<4>, R<5> og R6
hvor r\ R2, R3, R4, R^ og R^ har foran angitte
betydning,
og/eller, hvis bnsket, når R^" er en OH-gruppe, overforer denne på i og for seg kjent måte til andre former innenfor definisjonen av R"<*>-, og/eller, hvis onsket, spalter en racemisk blanding i de stereoisomere former.
Som et reaksjonsdyktig derivat som er avledet fra karbonylforbindelsen med formel (II), kan et acetal av en lavere alifatisk alkohol eller et gem-diklorid eller et gem-dibromid brukes.
Også enoletere med en lavere alifatisk alkohol av de karbonyl-forbindelser med generell formel (II) som kan eksistere i enol-form, kan brukes som slike reaksjonsdyktige derivater.
Som et reaksjonsdyktig derivat avledet fra dihydroksyforbin-delsen med formel (III), kan cykliske svovelsyrling- eller karbonsyreestere brukes.
Hvis en karbonylforbindelse med den generelle formel (II) selv
eller et acetal eller en enoleter avledet derav brukes ved reak-sjon med en dihydroksyforbindelse med generell formel (III) eller et reaksjonsdyktig derivat av denne, kan fremgangsmåten hensikts-messig utfores i nærvær av en vanlig acetaliseringskatalysator slik som svovelsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, saltsyre eller triflubreddiksyre, pyridin-hydroklorid, kalsiumklorid eller en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre eller fosforsyre eller en ionutveksler som bærer sulfonsyregrupper.
Fremgangsmåten utfores fortrinnsvis ved en temperatur mellom 0°C og kokepunktet for reaksjonsblandingen i et inert opplosningsmiddel slik som et hydrokarbon, klorert hydrokarbon, eter eller ester. Karbonylforbindelsen med formel (II) selv eller det reaksjonsdyktige derivat av denne kan brukes som opplosningsmiddel.
Hvis det reaksjonsdyktige derivat avledet fra karbonylforbindelsen med formel (II) er det tilsvarende gem-diklorid eller gem-dibromid, utfores reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en hydrogenion-akseptor slik som hydroksyd, karbonat eller hydrogen-karbonat av et alkalimetall eller jordalkalimetall eller et tertiært amin.
Også forbindelser med den generelle formel
hvor R 15 betegner H eller CH, og R 16 er CH, eller både
R og R 16 betegner aryi■grupper,
kan omdannes til en forbindelse med den generelle formel (IV) ved transacetalisering med en karbonylforbindelse med den generelle formel II, i nærvær av en acetaliseringskatalysator.
Forbindelser med den generelle formel (I) som inneholder assym-metriske karbonatomer, kan hvis onsket spaltes til sine stereo-isomerer etter vanlige metoder slik som fraksjonert krystalli-sasjon av forbindelser med formel (I), hvor R er en -0H gruppe, i form av salter med optisk aktive baser. Slike stereoiso-merer kan også fremstilles ved å bruke optisk aktive utgangs-stoffer ved syntesen.
Benzodioksolforbindelser er beskrevet i dansk patent nr.
109 713. De fra dette<1> patent kjente forbindelser skiller seg i strukturmessig henseende vesentlig fra de her foreliggende forbindelser ved at de kjente forbindelser i benzodioksolringen entydig inneholder en metylengruppe, mens etter nær-7 8
værende oppfinnelse substituentene R og R ikke samtidig kan være hydrogen.
De kjente forbindelser skiller seg også fra de her foreliggende i molekylets annen ende ved at karbonylgruppen direkte er
i
bundet til benzenkjernen, mens ved forbindelsene ifolge nærværende oppfinnelse finnes det alltid et karbonatom mellom benzenkjernen og karbonylgruppen.
i
Utforte undersokeIser! har vist at for at forbindelsen skal oppvise antiinflammatprisk effekt er det vesentlig at i det minste det ene hydrogen i metylengruppen i dioksoringen er
i
substituert med alkyl' med minst 2 karbonatomer. Således gir for eksempel benzodioksoleddiksyre en påviselig antiinflamma-
i
torisk effekt, mens derimot tilsvarende forbindelse substituert med lavere alkyl i 2-stilling oppviser utpreget slik virkning.
t
I det folgende gjengis resultatene fra en del utforte forsbk:
i
j
I
I
I
De folgende eksempler illustrerer nærværende oppfinnelse.
i
i
Eksempel 1.
Til en blanding bestående av 10 mg metyl-oc-metyl (3,4-dihy-droksyfenyl)-acetat! 6,6 g 3-pentanon og 50 ml toluen tilsettes 7,25 g fosforpehtoksyd på en gang under kraftig omrdring. Reaksjonsblandingen'tilbakelbpsbehandles i en time og kjoles derpå til romtemperatur. Opplosningen som inneholder produktet blir dekantert og fores gjennom en kort kolonne av aktivert aluminiumoksyd og inndampes derpå til tbrrhet i vakuum, og gir en rest av metyl-oc-metyl- (2, 2-dietyl-l, 3-benzodioksol)-5-acetat som en olje (kokepunkt 115-135°C ved 0,7 mm). Den rå ester hydrolyseres med 100 ml 2 molar kaliumhydroksyd i metanol ved tilbakelopsbéhandling i 1,5 time.
i
oc-metyl- (2, 2-dietyl-l, 3-benzodioksol) -5-eddiksyre krystalliseres som morfolinsalt; smeltepunkt 81,5°C.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte anvendes til fremstilling av : 2, 2-dietyl-l,3-benzodiI oksol-5-eddiksyre, s.p. 77-78 oC
2-etyl-2-metyl-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre (etanolaminsalt, s.p. 104°C) i
! ■
i
spiro-[l,3-benzodioksol-2,1'-cyklopentan]-5-eddiksyre (etanolaminsalt, s.p. 108°C
i
spiro-[l,3-benzodioksolj-2,11-cykloheksan]-5-eddiksyre, s.p. 88°C ;
2-metyl-2-tert .butyl-1,!3-benzodioksol-5-eddiksyre, s.p. 88°C
2-metyl-2-fenyl-1,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s. p. 110°C)
2-fenyl-1,3-benzodioksol-5-eddiksyre, s.p. 117°C
2-isopropyl-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre, s.p. 70°C
2-isopropyl-2-metyl-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 102°C)
2-metyl-2-propyl-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 82°C)
2-isobutyl-2-metyl-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 95°C)
2-butyl-2-metyl-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 90°C)
2,2-dipropyl-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 62°C)
a-metyl-[2-etyl-2-metyl-l,3-benzodioksol]-5-eddiksyre, s.p. 77,5°C
a-metyl-[2-isopropyl-2-metyl-l,3-benzodioksol]-5-eddiksyre
(morfolinsalt, s.p. 112-112,5°C)
a-metyl-[2-metyl-2-propyl-l,3-benzodioksol]-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 104-104,5°C)
a-metyl-[2-heksyl-2-metyl-l,3-benzodioksol]-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 87,5-88°C)
a-metyl-Spiro-[l,3-benzodioksol-2,1'-cykloheksan]-5-eddiksyre, s.p. 113-114,5°C
a-metyl-(2-metyl-2-fenyl-1,3-benzodioksol)-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 132-134°C)
2-(4-metoksyfenyl)-1,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 83°C)
2-(2-metoksyfenyl)-2-metyl-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 92°C)
2-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 107°C) : 2-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-metyl-l,3-benzodioksol-5-eddiksy-re (morfolinsalt, s.p. 108°C)
2-(4-klorfenyl)-2-metyl-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 108-110°C)
oe,a-dimetyl-(2,2-dietyl-l,3-benzodioksol)-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 73°C)
2-etyl-2-fenyl-1,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 96°C)
2- (2-n-butyl) -2-metyl-l, 3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 97°C)
2-(3-n-pentyl)-2-metyl-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 103°C)
2-cykloheksyl-2-etyl-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 89-90°C)
i
2-n-propyl-2-fenyl-1,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 96°C)
2-(3-klorfenyl)-1,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 85°C)
2-metyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-1,3-benzodioksol-5-eddiksyre
(morfolinsalt, s.p. 84°C)
2-(4-klorfenyl)-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 115°C)
2-(2-klorfenyl)-1,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p, 104°C)
2-(3-metoksyfenyl)-1,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 94°C)
2-(2-metoksyfenyl)-1,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 110°C
2-(3-metoksyfenyl)-2-metyl-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 89°C)
2-(2,6-diklorfenyl)-1,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 100°C)
2-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 112°C)
2-(4-tolyl)-1,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 118°C)
2-(3,4-metylendioksyfenyl)-1,3-benzodioksol-5-eddiksyre, s.p. 108°C)
2-cyklopropyl-2-metyl-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 85°C)
2, 2-dietyl-6-klor-l, 3-benzodioksol-5-eddiksyre, s.p. 95°C
2-isopropyl-2-metyl-6-klor-l, 3-benzodioksol-5-eddiksyre, s.p. 118°C
a,a-dimetyl-(2-isopropyl-2-metyl-l,3-benzodioksol)-5-eddiksyre
(morfolinsalt, s.p. 82°C)
a,a-dimetyl- (2-f enyl-1, 3-benzodioksol)-5-eddiksyre (morfolin-
salt, s.p. 103-104°C)
a,a-dimetyl-(2-metyl-2-fenyl-1,3-benzodioksol)-5-eddiksyre
(morfolinsalt, s.p. 101-103°C)
2-etyl-2-metyl-7-klor-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre, s.p. 117,5-118°C
2-metyl-2-fenyl-7-klor-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre (morfolinsalt, s.p. 118-119°C)
a-etyl (2-butyl-2-metyl-l, 3-benzodioksol) -5-eddiksyre, natriumsalt, (morfolinsalt, s.p. 102-104°C)
7-fluor-2-etyl-2-metyl-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre, natrium-20
salt, (den fri syre, nD = 1,5265)
7-nitro-2,2-dietyl-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre, natriumsalt, 20
(den fri syre, n£ = 1,5485)
7-trifluormetyl-2-etyl-2-metyl-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre, natriumsalt, (den fri syre, n£ 20 = 1,5432)
2-(2-hydroksyetyl)-2-metyl-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre, natriumsalt, (morfolinsalt, s.p. 88-90°)
2-(2-metoksy-n-butyl)-2-metyl-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre, kalsiumsalt, (morfolinsalt, s.p. 91-93,5°C)
2-propenyl-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre, kalsiumsalt, (morfolinsalt, s.p. 101-103°C)
2-(2-klorpropyl)-2-metyl-l,3-benzodioksol-5-eddiksyre, kaladum-salt (morfolinsalt, s.p. 89-91°C)
Eksempel 2.
En blanding bestående av 13,6 deler benzodioksol-2-en (pyro-catecholkarbonat), 9,8 deler cykloheksanon tilbakelopsbehandles
Jknuv
inntil intet mere karbondioksyd utvikles. Resten destilleres i vakuum og gir spiro-(1,3-benzodioksol-2,1'-cykloheksan). Kokepunkt 116-119°c/ll mm Hg; smeltepunkt 97°C
Denne forbindelse kan også fremstilles på folgende måte:
En blanding bestående av 15,0 deler 2,2-dimetyl-l,3-benzodioksol, 14,7 deler cykloheksanon, 100 deler toluen og 2 deler p-toluensulfonsyre destilleres langsomt ved atmosfærestrykk, inntil alt dannet aceton er destillert av. Reaksjonsblandingen kjoles av til romtemperatur, vaskes med vandig natriumhydrogen-karbonatopplbsning, tbrkes over vannfritt natriumsulfat og destilleres i vakuum, hvorved man får spiro-(1,3-benzodioksol-2,1'-cykloheksan), k.p. 116-119°C/11 mm Hg.
Til 19,4 deler spiro-(1,3-benzodioksol-2,1'-cykloheksan) tilsettes derpå 20,4 deler eddiksyreanhydrid. Efter kjoling i is-bad tilsettes 28,2 deler bortrifluorid-eddiksyrekompleks (BF3"(CH3COOH)2) under omroring. Omroringen fortsettes i 30 mi-nutter i isbadet og derpå i 90 min. i romtemperatur.
Reaksjonsblandingen helles derpå i et overskudd av mettet vandig natriumacetatopplbsning og ekstraheres derefter med eter. Eterekstraktet behandles med aktivert karbon, tbrkes over vannfritt natriumsulfat og destilleres i vakuum og gir spiro-(5-acetyl-1,3-benzodioksol-2,1'-cykloheksan). Kokepunkt 192-193°C, s.p. 52°C.
(Willgerodts omleiring) En blanding bestående av 11,1 g spiro-(5-acetyl-l,3-benzodioksol-2,1'-cykloheksan), 2,6 g amorft svo-vel og 7,3 g morfolin tilbakelbpsbehandles i 10 timer. Reaksjonsblandingen helles i 30 ml absolutt etanol, hvorefter mor-folidet av spiro-(1,3-benzodioksol-2,1'-cykloheksan)-5-tioed-diksyre krystalliseres og filtreres fra. Produktet oppnådd på denne måte hydrolyseres derefter ved tilbakelbpsbehandling i 200 ml av en opplbsning av 5% natriumhydroksyd i 50% etanol i 10 timer. Reaksjonsblandingen surgjbres derpå og ekstraheres med eter, behandles med aktivert karbon og inndampes til torr-
het i vakuum. Resten krystalliseres fra heksan og gir spiro-(1, 3-benzodioksol-2,1' -cykloheksan)-5-eddiksyre, s.p. 88°C.
Eksempel 3.
En blanding bestående av 36,4 g metyl-3,4-dihydroksyfenylace-tat, 29,4 g cykloheksanon, 0,2 g p-toluensulfonsyre og 200 ml xylen tilbakeldpsbehandles med en vannseparator Inntil den be-regnede mengde vann er samlet opp. Reaksjonsblandingen ekstraheres så med en vandig opplosning av natriumhydroksyd og inndampes til torrhet i vakuum og gir metyl-spiro-(1,3-benzodioksol-2,1"-cykloheksan)-5-acetat som en olje med kokepunkt 138-140°C/0,15 mm Hg.
Eksempel 4.
10 deler 2-etyl-2-metyl-l,3-benzodioksol-5-acetylklorid opploses i 50 deler metanol og 0,05 deler konsentrert svovelsyre tilsettes. Reaksjonsblandingen tilbakelopsbehandles i 30 mi-nutter og kjoles derefter til romtemperatur.
Reaksjonsblandingen opploses så i eter, vaskes med vandig na-triumhydrogen-karbonatopplbsning. Eteropplosningen torres med vannfritt natriumsulfat og fordampes til torrhet. Resten destilleres i vakuum og gir metyl-(2-etyl-2-metyl-l,3-benzodioksol) -5-acetat, k.p.Q 2 108,5-l09°C som olje.
Den samme fremgangsmåte kan brukes for fremstilling av folgen-
de forbindelser: isopropyl-(2-etyl-2-metyl-l,3-benzodioksol)-5-acetat, olje, kokepunktQ ^ 143°C.
n-butyl-(2-etyl-2-metyl-l,3-benzodioksol)-5-acetat, olje, kokepunktQ 2 190-192°C.
Eksempel 5.
10 deler 2-etyl-2-metyl-l,3-benzodioksol-5-acetylklorid opploses i 100 deler vannfri eter og rystes med 100 deler konsentrert ammoniakk.
Den eteriske fase skilles fra, vaskes med vann, torres
over vannfritt natriumsulfat og fordampes til torrhet i vakuum.
Resten krystalliseres fra eter-petroleter og gir 2-etyl-2-metyl-l,3-benzodioksol-5-acetamid, smeltepunkt 90-91°C.
Den samme fremgangsmåte brukes for fremstilling av N-(2-etyl-2-metyl-l,3-benzodioksol-5-acetyl)-morfolin, i form av en olje, n<20> =1,5470.
Forbindelsene fremstilt ifolge oppfinnelsen karakteriseres generelt ved den farmakologiske aktivitet som er angitt foran, og som gjor dem anvendelige til å motvirke visse fysiologiske abnormaliteter i det levende legeme. Effektive mengder av de farmakologisk aktive forbindelser kan administreres til et levende dyr på en hvilken som helst av de forskjellige måter, for eksempel oralt eller parenteralt og i noen tilfeller intravenost. Andre administrasjonsmåter er kutant, subkutant, i kinnene, intramuskulært og intraperi-tonealt.
Som eksempler på levende vesener som kan behandles med forbindelser fremstilt etter oppfinnelsen for å lindre samme og/eller lignende tilstander som dem som er beskrevet, kan i tillegg til mennesker nevntes de folgende: Husdyr, slik som hunder og katter, landbruksdyr slik som hester, kyr, får og geiter.
Skjont forholdsvis små mengder av de aktive forbindelser fremstilt ifolge oppfinnelsen, selv så lavt som 5,0 mg, kan brukes i tilfeller av administrasjon til personer som har relativt lav legemsvekt, er enhetsdosene fortrinnsvis 5 mg eller mer og fortrinnsvis 25, 50 eller 100 mg også hoyere, avhengig av vekten på personen som behandles og det spesielle resultat som onskes, slik som det ville være klart for fag-
mannen på området. Stbrre intervaller er 1 til 3000 mg per enhetsdose. Det er klart at flere enhetsdoseformer kan administreres omtrent samtidig. De noyaktige individuelle doser såvel som daglige doser i et spesielt tilfelle vil selvfolgelig bestemmes etter veletablerte medisinske og/eller veterinære prinsipper. Som regel kan imidlertid, når de anvendes terapeutisk hos mennesker, forbindelsene fremstilt ifolge nærværende oppfinnelse administreres i en mengde på 25 til 5000 mg per dag og pasient, delt på 1 til 4 doser over en tidsperiode på 1 dag til 1 år.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme benzodioksol-forbindelser med den generelle formel I
    hvor R1 er en amino-, alkylamino-, dialkylamino-, morfolino-, piperidino-, pyrrolidino- eller dialkylamino-alkylamino-gruppe éller en gruppe med formelen OR9.,hvor Rg er et hydrogenatom, en alkylgruppe med hoyst 4 karbonatomer eller et farmasoytisk aksepterbart uorganisk eller organisk kation, 2 3 R og R er like eller forskjellige og betyr hver et hydrogenatom eller en alkylgruppe, 4 5 6 R , R og R er like eller forskjellige og betyr hver et hydrogen-, fluor- eller kloratom eller en trifluor-metyl-, nitro- eller hydroksygruppe eller en alkyl- eller alkoksygruppe, R 7 betyr hydrogen eller en alkylgruppe, hvor ovennevnte alkyl- og alkoksygrupper hver inneholder hoyst 4 karbonatomer, R Q. er en alkyl eller alkenylgruppe med 2-8 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med hoyst 8 karbonatomer, eventuelt monosubstituert med Cl, OH eller alkoksy med hoyst 4 karbonatomer; eller en fenylgruppe, som eventuelt er substituert med hoyst tre like eller forskjellige substituenter valgt blant Cl, alkylgrupper og alkoksygrupper med hoyst 4 karbonatomer, eller eventuelt er Q substituert med 3,4-metylendioksyd; eller R sammen med R 7 og karbonatornet i 2-stiIling i benzodioksolringen danner en cykloalifatisk ring med hoyst 7 karbonatomer, karakterisert ved at a) en karbonylforbindelse med den generelle formel II 7 8 hvor R og R har foran angitte betydning, eller et reaktivt derivat avledet fra denne behandles med en dihydroksyforbindelse med den generelle formel III eller et fra denne avledet reaktivt derivat, hvor R"*-0 betyr eller -COR24 og R11, R12 og R13 betyr henholdsvis R<4>, R<5> og R6 eller betyr NH„, CH0OR<17> eller COOR<13>, 16 17 hvor R -R har den ovenfor angitte betydning, R betyr alkyl, aralkyl, aryl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, 18 alkylkarbonyl eller arylkarbonyl; R betegner hydrogen, 19 alkyl, aralkyl eller aryl; R hydrogen, alkoksy, aryl- oksy, klor, brom, cyano, triklormetyl, diklormetyl, arylkarbonyloksy, aralkylkarbonyloksy, cykloalkylkarbonyl-oksy ogQioyere-) alkylkarbonyloksy; R 20 betegner hydrogen, 21 alkyl, aryl eller aralkyl; R karboksyl, cyano, karba- moyl, alkyloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksy-22 karbonyl, hydroksy, klor, brom, arylmetoksy; R lavere alkenyl; R" hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkenyl 22 ^3 eller R og R" sammen danner en metylengruppe (CH0=) og 24 z R betegner metyl, cyano, karboksyl, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, arylalkoksykarbonyl, karbamoyl, hvorved oppnås en forbindelse med den generelle formel IV hvor R<7>, R<8>, R10, R11, R12 og R13 har foran angitte betydninger, eller b) en karbonylforbindelse med den generelle formel (II), 7 8 hvor R og R har foran angitte betydning, eller et reaktivt derivat av denne behandles med en dihydroksyforbindelse med den generelle formel VI eller et reaktivt derivat av denne, hvorved oppnås en forbindelse med den generelle formel VII hvoretter denne forbindelse (VII) acetyleres i 5-stilling og det oppnådde acetylderivat ved hjelp av Willgerodt-omleiring og hydrolyse overfores til en forbindelse med den 1 2 3 generelle formel I, hvor R er OH, R = R = H eller c) en forbindelse med den generelle formel hvor R<15> betyr H eller CH3 og R<16> er CH3, eller både R^ og R^ betyr arylgrupper, og R"*"° - R"*"3 har den foran angitte betydning, omdannes til en forbindelse med den generelle formel (IV) ved transacetalisering av en karbonylforbindelse med den generelle formel (II) i nærvær av en acetaliseringskatalysator, hvoretter, hvis nodvendig, gruppene R"*-0, R^, R^"<2> og R"<*>"<3> ved vanlige metoder omdannes til henholdsvis hvor r\ R2, R3, R4, R og R^ har foran angitte . betydning, og/eller, hvis onsket, når R"*" er en OH-gruppe, overforer denne på i og for seg kjent måte til andre former innenfor definisjonen av R"*", og/eller, hvis onsket, spalter en racemisk blanding i de stereoisomere former.
NO262369A 1968-06-25 1969-06-24 NO128994B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3032768A GB1269774A (en) 1968-06-25 1968-06-25 Benzodioxole compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO128994B true NO128994B (no) 1974-02-11

Family

ID=10305889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO262369A NO128994B (no) 1968-06-25 1969-06-24

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS4913793B1 (no)
AT (1) AT300796B (no)
BE (1) BE735069A (no)
BR (1) BR6910102D0 (no)
CA (1) CA968352A (no)
CH (1) CH534149A (no)
DE (1) DE1931784A1 (no)
DK (1) DK123597B (no)
ES (1) ES368730A1 (no)
FR (1) FR2014217B1 (no)
GB (1) GB1269774A (no)
IE (1) IE33462B1 (no)
NL (1) NL6909723A (no)
NO (1) NO128994B (no)
SE (1) SE360861B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3726924A (en) * 1971-03-26 1973-04-10 Hoffmann La Roche Method for the preparation of tris (dimethylamino) methane
CN115043814B (zh) * 2022-06-30 2023-02-24 黑龙江中医药大学 一种用于治疗心肌缺血的药物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
BE735069A (no) 1969-12-01
IE33462B1 (en) 1974-07-10
NL6909723A (no) 1969-12-30
CH534149A (de) 1973-02-28
BR6910102D0 (pt) 1973-02-08
DK123597B (da) 1972-07-10
FR2014217B1 (no) 1973-01-12
SE360861B (no) 1973-10-08
DE1931784A1 (de) 1970-01-02
AT300796B (de) 1972-08-10
ES368730A1 (es) 1971-07-01
FR2014217A1 (no) 1970-04-17
GB1269774A (en) 1972-04-06
CA968352A (en) 1975-05-27
IE33462L (en) 1969-12-25
JPS4913793B1 (no) 1974-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7576094B2 (en) Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors
US5135940A (en) Leukotriene antagonists
NO125974B (no)
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
EP2496230A1 (en) Ire-1 alpha inhibitors
US4302469A (en) 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antidepressants
US3953604A (en) 1-(2-Substituted-chromonyloxy)-2-hydroxy-3-(substituted phenoxy)propanes
Benington et al. Behavioral and neuropharmacological actions of N-aralkylhydroxylamines and their O-methyl ethers
NO128994B (no)
US4545993A (en) 1,2-Benzopyran-6-yl acetic acid compound and pharmaceutical compositions containing said compounds
US2606907A (en) Basic dioxanes
US4315021A (en) 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles
GB2365864A (en) Substituted nitrated catechols useful against central and peripheral nervous system disorders
US3682973A (en) Benzodioxole compounds of therapeutic interest
FI67216B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,-ditiolanyl(2)- och 1,3-ditianyl(2)-foereningar
EP0074711B1 (en) Benzodioxane-imidazoline compounds, their preparation and use
NO180585B (no) Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive benzoksazinon- og benzotiazinonderivater og mellomprodukter
US3997608A (en) N-substituted-dihydroxyphenethylamines
US3969368A (en) 2-Substituted benzodioxoles
US4097582A (en) 6&#39;,2-(2&#39;-Arylchromonyl) propionic acids, and analgesic and anti-inflammatory derivatives thereof
US3484448A (en) 2-(4-substituted phenyl)-3-lower alkyl-1,4-benzodioxane derivatives
PL94923B1 (no)
JPS5935387B2 (ja) ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途
US4122200A (en) 6&#39;,2-(2&#39;Arylchromonyl) propionic acids, and analgesic and anti-inflammatory derivatives thereof
US4151291A (en) Ethers of 7-hydroxy-coumarin useful as medicaments