DE1924363C - Didesoxyzearalan (2-(10-Hydroxyundecyl)-benzoesäurelacton) und Verfahren zu dessen Herstellung sow.ie dessen Verwendung als Tierfuttermittel - Google Patents

Description

Die Erfindung hetrifft das Didesoxyzearalan [Z - I IO - Hydroxyundecyl) - henzoesäurelaelonl der Formel

C-O

CH -CIl,

und ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung als Tierfutter..,ittel.

Es ist bekannt, fleischerzeugenden Tieren zu deren Wachstumssteigerung östrogene, wie Diäthylstilböstrol, zu verabreichen. Bei einer solchen Verwendung von Verbindungen mit hoher östrogener Aktivität ergaben sich jedoch Schwierigkeiten bei der Tieraufzucht infolge der Erscheinungen künstlicher Brunsierzeuguns. und in manchen Fällen traten beim Menschen nach Genuß des Fleisches solchermaßen behandelter Tiere Hormonstörungen auf.

Es wurde gefunden, daß das Didesoxyzearalan der obigen Formel bei fleischerzeugenden Tieren eine gute Wachstumssteigerung bewirkt, jedoch im Gegensat/ zu den bekannten Ostrogenen eine wesentlich verminderte östrogene Aktivität aufweist. So beträgt die östrogene Aktivität des Racemates und der opiischen Antipoden weniger als 1% derjenigen von Diäthylslilböstrol. und durch den Mäusegebärmuttertest gemäß »Endodrinoiogy«. Bd. 49. S. 429 bis 439 (1951). wurde genau ermittelt, daß die östrogene Aktivität des Racemats nur' ■ ,,,,„„, derjenigen von Diäthylstilböstrol ausmacht. Dies stellt einen großen Vorteil dar. da bei fleischerzeugenden Tieren eine merkliche Brunst, die z. B. mit Diäthylstilböstrol hervorgerufen wird, mit Didesoxy/caralan vermieden wird und Hormonstörungen beim Menschen, die durch den Genuß des Fleisches \on mit Diäthylstilböstrol oder anderen bekannten Ostrogenen behandelten Tieren auftreten können, nicht zu befürchten sind.

Die wachstumssteigernden Eigenschaften wurden in einem Vergleichsversuch bestimmt. Dabei wurden <lra gleich große Gruppen ή Wochen alter Ferkel jeweils mit dem gleichen Futter und der gleichen Kittcrmengc bis /u dem erforderlichen Marktgcwichl aufgezogen. Bis zu einem Gewicht von etwa 100 Pfund crhielter. die Ferkel ein Futter aus 77 Gewichtspro/ent gemahlenem Mais. Id Gewichtsprozent Sojabohneninehl mit 44"« Proteinen. 2.5 Gcwichtspiozent Flcischlincl Knochenstiickchen mit 50% Proteinen. 2.5 (ieuicliNpro/cnl entwässertem Alfalfamch¹.0.5 Gewichtsprozent gedämpftem Knochenmehl. 0.5 Gewichlspro-(TCi)I vcrmahlcnem Kalkslein. 0.5 Gewichtsprozent Jodsalz und 0.5 Gewichtsprozent eines handelsüblichen Gemisches au Vitaminen. Antibiotika und Spurenmille; ,ilieii. Dksci Futlermischwug wurden die "I estsubslanzcn. nämlich Diäthylslilbösirol. das Kaccmal von Didesoxyzearalan (Beispiel l)tinddas( t )-Didesoxyzearalan /Beispiel 2). jeweils in einer Menge von 5 mg je 1.5 Pfund des I utlergemisches zugemcngl. Alle Tiere erhielten jeweils die gleiche Fullermiltelmenge pro lag. und zwar beginnend mil 1.5 Pfund bis zu 5.5 Pfund. Wenn auf diese Weise ein Gewicht zwischen W und 125 Pfund der einzelnen Tiere erreicht war. wurde die I ulicrzusammenselzung derart geändert, daß sie au , HhJ Gewichtsprozent gemahlenem Mais. f>,5 Gewichtsprozent iiojahohnenmehl. 2.5 Gewichtsprozent Fleisch· und Knochensliickchen. 2.5 Ge

wichtsprozent entwässertem Alfalfamehl, 0,5 Gewichtsprozent gedämpften: Knochenmehl, 0,3 Gewichtsprozent gemahlenem Kalkstein, 0,5 Gewichtsprozent Jodsalz und 0,5 Gewichtsprozent des Gemisches von Vitaminen, Antibiotika und Spurenmineralien bestand. 5,5 Pfund dieses Futtermittelgemisches wurden nunmehr jeweils 20 mg der Testsubstanz zugesetzt. und die Tiere wurden nunmehr mit einer von 5.5 Pfund auf IO Pfund je Tier und Tag steigenden Menge diese, Gemisches gefüttert, bis sie alle ein übliches Marktgewicht von etwa 200 Pfund erreicht hatten. Bei allen drei Testgruppen wurde dieses durchschnittliche Endgewicht der Tiere in etwa 14 Wochen erreicht.

Die wachstumsfördernde Wirksamkeit des Rau.-mats von Didesoxyzearalan und der optisch aktiver, enantiomorphen Form des Didesox^earahns ist somit derjenigen von Diäthylstilböstrol gleichwertig.

Das Didesoxyzearalan (2-[10- Ihdroxyundecv Π ben/ocsäiirelactonl der obigen Formel wird dadur l· hergestellt, daß man 2-(I0-Hydroxyundecyl)-henz. säure mit einer Verbindung der allgemeinen Forme

in der X ein Chloratom oder Bromalom und Y en ι Chloratom. Bromatom oder die Gruppe - OR. in der R eine niedermolekulare Alkyigruppe darstellt, bedeutet, in Gegenwart eines organischen Lösung·.-mittels in holier Verdünnung bei einer Temperatur von O bis 150 C und in Anwesenheit eines Halogenwasserstoff bindenden Mittels lactonisiert.

Die Cyclisierung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist überraschend, da Versuche ergeben haben, daß andere bekannte Lactonisierungsmiltel ungeeignet waren.

Als Halogenwasserstoff bindendes Mittel verwendet man beispielsweise ein tertiäres \inin. wie Triällnlamin. Allgemein wird d.is Halogenwasserstoff-bindcnde Mittel in einer Menge von wenigstens etwa 1 bis 2.5 Mol je Mol der Verbindung

X C

verwendet. Als letztere Verbindung wird vi.-rteilhaflerweise Phosgen eingesetzt. Als organische Lösungsmittel eignen sieh beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Toluol und besonders Bcii/mI, odei Chlorkohlenwasserstoffe, wie Tclrachloräth.i.'i. Vorzugsweise wird als Halogenwasserstoff bindendes Mittel ein tertiäres Amin mil I bis IO Kohlenstoilatomeu verwendet und in einem organischen Lösungsmittel mit I bis !() Kohlenstoffatomen gearbeitet.

C»eilt man von dem Kaecmat der 2-( H)-H vdroxyundccyll-benzocsäure aus. so gelangt man zu dem Kiiccmal des Didcsoxyzcaralans. das in üblicher Weise, z. B. gemäß »Organic Chemistry«. 2. Auflage, IkI. I. Kapilel 4. Teil IVc. in die optischen Antipoden aufgelreiiHl werden kann. Man kann auch von einer der beiden opiischen Antipoden ausgehen und erhält dann die ( t )- oder ( )-Form des Didcsoxyzoaralans.

Die als Ausgangsmatcrial verwendete 2-(K)-I Iyilroxyiiixlecyh-ben/oesäiirc kann man nach üblichen I ^nselzungen dadurch gewinnen, daß man 10-Undecylensäureaiihydrid mit Phthalsäureanhydrid umsetzt.

die innere Doppelbindung des erhaltenen 3-(9-Decenylidenl-pluhalids reduziert, dann an die endständige Doppelbindung des hierbei erhaltenen 3-(9-Decenyl)-plnhalids Wasser addiert, das dabei erhaltene 3-(9-HydroxydccyD-phthalid verseift und das erhaltene Salz der 2-(l,l()-Dihydroxyundecyl)-benzoesäure einer Hyilrogenolyse unterzieht. Die Umsetzung von 10-Undecylensäurcanhydrid mit Phthalsäureanhydrid erfolgt /vveckmäSigerweise in Gegenwart von Natriumacetat oder Natrium-IO-undecylenat nach dem Verfahren Vi)H M ο w ry und Mitarbeitern gemäß Journal of the American Chemical Society, Bd. 71, S. 120 (1949). Die Reduktion der inneren Doppelbindung des erhaltenen 3-(9-Decenyliden)-phthalids wird zweckmäßiuerweise in alkalischem Milieu mit Natriumborhydrid durchgeführt, und die Addition von Wasser an die endständige Doppelbindung des dabei erhaltenen ? -1ⁱ) - Decenyl) - phthalide kann zweckmäßigerweise tiüivh ModinVh; ung des Verfahrens von Brown und Mitarbeitern, beschrieben in Journal of the American Chemical Society. Bd. 89. S. !522 (1967). nut Hilfe von Quecksilberacetat und Natriumbor-Ivsdrid oder nach dem Verfahren von Knight und Mitarbeitern gemäß Journal of the American Oil ( iuniical Society. Bd. 31. S. 1 (1954). über eine Amciscnsiiureanlagcrungsverbir.dung erreicht werden. Die Hydrogenolyse der 2-(I.IO-Dihydroxyundecyllhenzoesäure erfolgt zweckmüßigerweise nach der Methode von K olio η i [sch und Mitarbeitern gemäß Journal ot Organic Chemistry. Bd. 27. S. 3362 119621.

i )as Didesoxyzearalan (2-< 10-Hydroxyundecyll-bcn-■oesäureiaclon) der obigen Forme kann mit Vorteil als Tierfultermitlel bzw Bcifuttcrmittel verwendet werden.

Beispiel !

Fine Lösung von 0.9 g des RacemaN von 2-(K)-IIydro\yundecyl)-bcnzoesiiurc und 0.72 ti Triäthylamin in 1000 ml Benzol wurde mit 3.5 ml einer bei 8 C hergestellten I2.5"»igen L..>sung von Phoeen in Benzol VL-rstM'¹. Dieses Gemisch wurde 2 Stunden bei 8 C über Nacht bei Raumtemperatur und dann 79 Stunden u :i I er Rück Muß gerührt. Hierauf wurde das Rcaklion.sgemisch mit Wasser und 3n-HCl gewaschen, mil Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 0.21 ii(25"n der Theorie) des Racemats von Didesoxyzearalan als Rückstand in der Form eines Ϊ fies erhielt. Die Verbindung besitzt folgende Kennzahlen: NMR-Spektrum IC DCI,), ',i 7.6 bis 7.8 (m. I. aromatisches l'rotonl. 7.0 bis 7.5 (m. 3. aromatische Protonen). 5.0 bis 5.7 (in. LArC OOCH). 3.0 bis 3.7 (m. LArCH). 2.4 bis 3.') Im. !. ArC H) und 0.8 bis 2.1 ppmdn. 19.CCII₂C und OC r II,. die CH₁-DoUbIcItC ist sichtbar, die Mitte liegt bei 1.2 ppm. J = 6 Hz): Infrarotspektrum (Film): 1710 an ' (C -=()); IJItraviolcttspektrum (CiI₁OII): Maximum 228 ηΐμ (< 6500) und I960).

Crewichlsanalyse für Γι,,ΙΙ^Ο.:

Berechnet ... C 78.8. Il 9.55%;
gefunden .... C 78.5. H 10.0%.

I) c i s ρ i c I 2

Zu einer auf 8"C gekühllen Lösung von 2.10 g ( * )-2-(IO-Hydroxyundecyl)-bcnzoesäurc und 1.6Kg I riälhylamin in 2050 ml Benzol wurden unter Rühren N ml einer I2.5%igen Lösung von Phosgen in Benzol /!!!•(•setzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 8 C. 3 Tage bei Raumtemperatur und dann 43 Stunden unter Rückfluß gerührt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und 3n-Salzsäure gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und schließlich im Hochvakuum unter einem Druck von 5 mm Hg einge-, dampft, wobei man 2,0 g eines Öls erhielt. Dieses wurde mittels einer Chromatographiersäule gemäß Chemistry and Industry, Jg. 1967, S. 2G26 bis 2032, und präparativer Chromatographierplatten gemäß Bulletin BR 163-b der Brinkmann Instruments, Inc. (1967), getrennt, wobei 0,47 g (24⁰O der Theorie) (-t- )-Didesoxyzearalan erhalten wurden. Die Verbindung besitzt folgende Kennzahlen: ["]^+=92^c(c= 1, ^H₃OH), NMR-Spektrum (CD Cl₂), w 7,6 bis 7,8

; (m, L aromatisches Proton), 7,0 bis 7,5 (m, 3, aromatische Protonen), 5,0 bis 5,7 (m, 1, ArCOOCH), 3.0 bis 3 7 (m, L ArCH), 2,4 bis 3,0 (m, L ArCH) und 0,8 bis 2.1 ppm (m. 19, CCH₂C und OCCH.,. die CH₃-DoU-blette ist sichtbar, die Mitte liegt bei 1.2 ppm. J = 6Hz).

ι Infrarotspektrum (Film): 1710cm"¹ (C = 0). Ultraviolettspektrum (CH₃OH): Maximum 228 nviU 6500) und (960).

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Didesoxyzearalan (2-( 10-Hvdroxyundecyl)-benv-oesa'urelat.'on) der Formel

r-C-O-

Ü CH - CH.,

2. Verfahren zur Herstellung vor, Didesoxyzearalan (2- (10- Hydroxyundccyll- benzoesäurelaclont der Formel

I ij CH CH,

d a d u r c h g e k e η π ζ e ι c h net. daß man 2-(IO-lIydroxyundecyD-henzoesäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
O

X C V

in iler X ein Chloratom oder Bromatom und Y ein Chloratom. Bromatom oder die Gruppe - OR. in der R eine niedermolekulare Alkylgruppe darstellt, bedeutet, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels in hoher Verdünnung bei einer Temperatur von 0 bis 150 C und in Anwesenheit eines Halogenwasserstoff bildenden Mittels lactonisicrt.

3. Verwendung von Didcsoxy/caralan (2-droxyiindccyl-berizocsäurelueton) der Formel

CH - CII,

ills rierfiitlcrmillcl