DE1922457A1

DE1922457A1 - Ungesaettigte 22-Guanidylsteroide

Info

Publication number: DE1922457A1
Application number: DE19691922457
Authority: DE
Inventors: Kaspar Dr Emanuel; Gibian Dr Heinz; Haeuser Dr Helmut; Philippson Dr Rainer
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1969-04-30
Filing date: 1969-04-30
Publication date: 1970-11-19
Also published as: NO131840B; FR2042391B1; SE355182B; AT300213B; CH544080A; US3674815A; FR2042391A1; NL7006397A; CH535752A; DK124541B; AT306936B; BE749832A; GB1312631A; NO131840C

Description

Ungesättigte 22-Guanidylsteroide

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen IOrmel I

NH

(D

und deren Salze, worin X =

CH₂>

und

Bedeutung von Wasserstoff oder eines Säurerestes darstellt und die mindestens eine Doppelbindung in den Ringen A oder B oder zwischen den Kohlenstoffatomen G₁₇ und Cp₀ enthalten und in denen bei Anwesenheit eines Wasserstoffatoms in 5-Stellung Ring A mit Ring B eis- oder trans-verknüpft ist und die Seitenkette am Kohlenstoffatom C_2o R- oder S-konfiguriert sein kann.

Als Säurereste kommen alle die infrage., die sich von solchen Säuren ableiten, die in der Steroidchemie gebräuchlicherweise für Veresterungen angewandt werden. Bevorzugte'Säuren sind solche

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init bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher V/eise, z.B. durch Hydroxyl-, Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können. Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Säurerestes R seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Ölsäure, Trimethylessigsäure, Halogenessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Pheny!propionsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, .Benzoesäure u.a.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können die C=C-Doppelbindung im Steroidmolekül in Form einer Δ -, Δ -, Δ -, Δ -,

ε β 7 ■

Δ -, Δ - oder Δ'-Doppelbindung enthalten, was aber nicht ausschließt, daß auch mehrere Doppelbindungen auftreten wie z.B. als Δ¹·⁴-, Λ³·*-, Δ*·⁶-, Δ¹·3.5(lo). _oieT _Δ4,6,17(2ο)_{# 2u}_

sätzlich können aber auch Doppelbindungen im C-r und D-Ring des Steroidmoleküls wie z.B. die Δ⁹^¹¹^-, Δ¹⁴^¹⁵^- oder Δ ' ''-Doppelbindung enthalten sein.

Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung

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von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) in Verbindungen der allgemeinen Formel II

worin Y = -NH₂, St das oben definierte Steroidgerüat und

^Π2ύ ^{St eine} Einfach- oder eine Doppelbindung zwischen

dem Kohlenstoffatom Cp₀ und dem Steroidgerüst St bedeuten, die 22-Aminogruppe mit S-Alkyl- oder S-Aralkylisothiohamstoff, vorzugsweise in Form ihrer Salze , umsetzt.

b) in Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Y, St

und Hg K-fc die unter a) genannte Bedeutung haben, die

22-Aminogruppe, vorzugsweise in Form ihres Ammoniumsalzes, mit Cyanamid umsetzt oder

c) in Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Y ein ■ Sulfonsäurerest ist und St sowie O,j-~-..-=St die unter a) genannte Bedeutung haben, mit einem Guanidiniumsalz umsetzt und gewünschtenfalls anschließend aus dem primär ent-

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^standenen Guanidiniumsalz die freie Base nach an sich bekannten Methoden herstellt und gewünsentenfalls mit einer beliebigen Säure in das entsprechende Salz überführt.

Zur Salzbildung sind anorganische und organische Säuren geeignet. Beispielsweise genannt seien: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, Capronsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure und insbesondere Gluconsäure, Heptagluconsäure, D-Glucuronsäure, Galacturonsäure, Pelargonsäure und Milchsäure.

Als Sulfonsäurerest in der Verfahrensmaßnahme c) kann jeder Sulfonsäurerest verwendet werden, vorzugsweise jedoch der Tosylat- oder der Mesylatrest.

Bei Einführung des 22-Guanidylrestes mittels S-Alkyl- oder S-Aralky!isothioharnstoff wird im Verlauf der Reaktion Alkyl- bzw. Aralkylmercaptan frei. Da bekanntermaßen die Umsetzung zweckmäßigerweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird, sind als Reaktionspartner insbesondere gut geeignet S-Alkylisothioharnstoffe, z.B. S-Methylisothioharnstoff, weil das entstehende leicht flüchtige S-Alkylmercaptän schon im Verlauf der Umsetzung aus dem Reaktionsgemisch destilliert.

Die neuen, ungesättigten 22-Guanidylsteroide sind gegen Bakterien, Pilze und Trichomonaden wirksam. Insbesondere zeigen

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sie gute Wirkung gegen pathogene Hefen und Dermatophyten, wie z.B. Candida albicans, Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum und gegen Trichomonaden, wie z.B. Trichomonas vaginalis. Außerdem sind sie wirksam gegen gram-positive Bakterien, wie z.B. gegen Staphylococcus aureus.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in ihrer in vitro Wirksamkeit gegen pathogene Hefen, wie z.B. gegen Candida albicans, dem bekannten !Nystatin (I) überlegen, wie aus der nachfolgenden Tabelle 1 hervorgeht· ■"--■,

TABELLE 1

^Lfd· Substanz Wirkung gegen

ITr. Substanz _{Cande albicans}

I Nystatin 1

II (3ß-Hydroxy-23,24-bisnor-5-cholen-22-yl)-guanidinium-acetat 16

III (23,24-Bisnor-5a-chola-2,17(2o)-dien-22-yl)-guanidinium-acetat 16

IV (23,24-Bisnor-5a-chol-3-en-22-yl)-guanidinium-acetat 4

Die in der Tabelle 1 enthaltenen Werte wurden im bekannten Röhrchenverdünnungstest erhalten, wobei die Wirkung der Ver

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gieiehssubstanz I gleich 1 gesetzt wurde, so daß die Werte aussagen, wieviel mal wirksamer die erfindungsgemäßen Verbindungen II, III und IV sind.

Ein Beispiel für die gute in vitro Wirksamkeit gegen pathogene Hautpilze, wie z.B. gegen Trichophyton mentagrophytes, im Vergleich, zu dem bekannten Griseofulvin zeigt die nachfolgende Tabelle 2.

TABELLE 2

Lfd. Substanz Wirkung gegen

N buDsxanz Trich. mentagrophytes

V Griseofulvin 1

II (3ß-Hydroxy-2 3,24-bi snor-5-cholen-22-yl)-guanidinium-

acetat 4

III (23»24-Bisnor-5a-chola-2,17(2o)-dien-22-yl)-guanidiniumaeetat " 2

Die Werte in Tabelle 2 wurden in der gleichen Weise wie die . Vierte in Tabelle 1 bestimmt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bezüglich ihres Wirkungsspektrums somit durch eine erwünscht große chemotherapeutische Breite ausgezeichnet·

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Die verfahrensgemäß herstellbaren Verbindungen dienen der äußeren, parenteralen oder oralen Behandlung beispielsweise folgender Erkrankungen: Dermatomykosen, Onychomykosen, HefeInfektionen des Gastrointestinal-, Respirations- sowie TJrogenitaltraktes und septischer Zustände. Insbesondere sind sie auch wegen ihres Spektrums zur Behandlung von Mischinfektionen gut geeignet. Sie werden dazu in an sich bekannter Weise mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Tragersubstanzen verarbeitet und in die gebräuchlichen Darreichungsformen überfuhrt, wie z.B. Tabletten, Dragees, Salben, Tink-'türen, Sprays u.s.w.

Die Herstellung der nicht vorbeschriebenen Ausgangsstoffe erfolgt in an.sich bekannter Weise, indem man aus einem 2o-Ketosteroid mit Acetonhydrin ein 2o-Hydroxy-2o-cyansteroid herstellt, aus dem durch Wasserabspaltung beispielsweise mit PhosphoroxyChlorid in Pyridin die Δ '^ '-2o-Carbonitrilverbindung entsteht, die mit Lithiumaluminiumhydrid, vorzugsweise in der Siedehitze, reduziert wird.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

1,4 g 22-Amino-23,24-dinor-5ß-chol-3-en werden in 16 ml Äthanol erwärmt und mit einer Lösung von o,6 g S-Methyl-

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isothioharnstoffacetat in 6 ml Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch anschließend 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird unter Zusatz von Benzol zur Trockne eingeengt und das Reaktionsprodukt mit 8o ml Essigester 3o Minuten zum Sieden erhitzt. Fach dem Erkalten wird abgesaugt und aus Aceton/Eisessig umkristallisiert. Es werden o,7 g (23,24-Dinor-5ß-chol-3-en-22-yl)-guanidiniumacetat vom Schmelzpunkt 2ol-2o3°C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 2 .

Analog Beispiel 1 werden aus 1,35 g 22-Amino-23,24-dinor-5-cholen,o,67 g S-Methyl-isothioharnstoffacetat in 4o ml Äthanol und 15 ml Wasser nach analoger Aufarbeitung und Umkristallisation o,31 g (23,24-Dinor-5-cholen-22-yl)-guanidiniumacetat vom Schmelzpunkt 196-197⁰C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 5 -

Analog Beispiel 1 werden aus 1 g 22-Amino-23,24-dinor-5achola-2,17(-2o)-dien (hergestellt aus 3ß-Acetoxy-5oc-pregn-17(2o)-en-2o-carbonitril durch Verseifung zur 3-Hydroxy-Verbindung, Tosylierung zur 3-Tosyloxy-Verbindung, Abspaltung von p-Toluolsulfosäure zu 5ot-Pregna-2,17(2o)-dien-2o-carbonitril und Reduktion) und o,5 g S-Methyl-isothiohamstoffacetat nach analoger Aufarbeitung und anschließender Behandlung mit ester o,3 g (23,24-Dinor-5a-chola-2,17(2o)-dien-22-yl)-guanidiniumacetat vom Schmelzpunkt 162-165⁰C erhalten.

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Beispiel 4

1,35 g (23,24-Dinor-5-cholen-22-yl)-ammonium-acetat werden in 13,5 ml Isopropanol/Wasser (1:1) gelöst. Dazu läßt man o,67 g Cyanamid in 6,7 ml Wasser tropfen und erhitzt anschließend das Reaktionsgemisch 16 Stunden am Rückfluß. Dann werden o,6 g Cyanamid in o,6 ml Wasser zugegeben und weitere 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird erst unter Zusatz von Benzol zur Trockne eingeengt, dann das Rohprodukt mit heißem Aceton behandelt und schließlich aus Äthanol/lsopropyläther umkristallisiert. Es werden o,55 g (23,24-Dinor-5-cholen-22-yl)-guanidiniumacetat vom Schmelzpunkt 196 - 197⁰C (Zersetzung)erhalten.

Beispiel 5

Analog Beispiel 4 werden aus 5,4 g (2o R)-(3ß-Hydroxy-23,24-dinor-5-cholen-22-yl)-ammoniumäcetat und 2,75 g Cyanamid in 55 ml Isopropanol/Wasser (1:1) nach analoger Aufarbeitung und Umkristallisation 1,2 g (2o R)-(3ß-Hydroxy-23,24-dinor-5-cholen-22-yl)-guanidinium-acetat vom Schmelzpunkt 238 - 242⁰O (Zersetzung) erhalten. .

Beispiel 6

Analog Beispiel 1 werden o,94 g (23,24-Dinor-5a-chol-3-en-22-yl)-ammoniumacetat und o,47 S S-Methylisothioharnstoffacetat in 4o ml Äthanol und Io ml Wasser umgesetzt. Kach analoger Auf-

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arbeitung und Umkristallisation v/erden o,32 g (23,24-Dinor-5ct-chol-3-en-22-yl)-guanidiniumacetat vom Schmelzpunkt. 198--2o3°C (Zersetzung) erhalten,

Beispiel 7 ·

o,58 g 5o $ige Dispersion von Natriumhydrid in Paraffinöl und 1,25 g Guanidinhydrochlorid werden in 4o ml getrocknetem tertiär-Butanol 3o Minuten zum Rückfluß erhitzt, heiß filtriert und sogleich zu einer Lösung von 3,ο g 22-Tosyloxy-23,24-dinor-5ct-chol-3-en in loo ml absolutem tertiär-Butanol zugetropft. Nach 7-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Lösungsmittel im Vakkum vertrieben und der Rückstand wird mit 4o ml 5 $iger methanolischer KOH versetzt. Nach Verdünnen mit Wasser fällt das freie Guanidin aus, das abgesaugt und rasch getrocknet wird. Darauf wird es in Methanol aufgenommen und mit Eisessig versetzt. Mit Isopropyläther wird das (23,24-Dinor-5a-chol-3-en-22-yl)-guanidiniumacetat vom Schmelzpunkt 198-2o3°C (Zersetzung) ausgefällt. ,

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Claims

Patentansprüche

^ H

und deren Salze, worin X = >CH₂, >C=0, ^^G'·-■■,. OR

und />Q >^ mit R in der Bedeutung von Wasserstoff OR

oder eines Säurerestes da'rstellt und die mindestens eine Doppelbindung in den Ringen A oder B oder zwischen den Kohlenstoffatomen C-j« und C₂₀ enthalten und in denen bei Anwesenheit eine's Wasserstoffatoms in 5-Stellung Ring A mit Ring B eis- oder transverknüpft ist und die Seitenkette am Kohlenstoffatom C₂₀ R- oder S-konfiguriert sein kann.

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2. (23,24-Bisnor-5ß-chol-3-en-22-yl)-guanidiniumacetat.
3. (23,24-Bisnor-5-cholen-22-yl)-guanidiniumacetat.
4. (2 3124-Bisnor-5a-chola-2,17(2o)-dien-22-yl)-guanidiniumacetat.
5. (23,24-BisnOr-5-cholen-22-yl)-guanidiniumacetat. -
6. (2oR) -(3ß-Hydroxy-23,24-bisnor-5-cholen-22-yl)-guanidiniumacetat.
7. (23,24-Bisnor-5a-ch.ol-3-en-.22-yl)-guanidiniumacetat.
β* (3ß-Hydroxy-23,24-'bisnor-5a-chol-17(2o)-en-22-yl)-guanidiniumacetat.
9. (3a-Hydroxy-23,24-bisnor-5a-chol-17(2o)-en-22-yl)-

guanidiniumacetat.
10. (23124-Bisnor-5ß-chola-3,6-dien-22-yl)-guanidiniumacetat.
11. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1 - Ιο.
12. Verfahren zur Herstellung

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von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) in Verbindungen der allgemeinen Formel II

(II)

worin Y =·-NH₀,

₂, St das oben definierte Steroidgerüat und = St eine Einfach- oder eine Doppelbindung zwischen

dem Kohlenstoffatom Cp₀ und dem Steroidgerüst St bedeuten, die 22-Aminogruppe mit S-Alkyl- oder S-Aralkylisothioharnstoff, vorzugsweise in Form ihrer Salze , umsetzt.

b) in Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Y, S.t

und π, Rt die unter a) genannte Bedeutung haben, die

22-Aminogruppe, vorzugsweise in Form ihres Ammoniumsalzes, mit Cyanamid umsetzt oder

c) in Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Y ein Sulfonsäurerest ist und St sowie C₃---*-*St die unter a) genannte Bedeutung haben, mit einem Guanidiniumsalz umsetzt und gewünschtenfalls anschließend aus dem primär ent-

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standenen Guanidiniumsalz die freie Base nach an sich bekannten Methoden herstellt und gewünsentenfalls mit einer beliebigen Säure in das entsprechende Salz überfuhrt.

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