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22-Guanidylsteroide Die Erfindung betrifft 22-Guanidylsteroide der
Formel
worin
oder
und R Wasserstoff oder einen Acylrest bedeuten und der Ring Ä mit dem Ring B trans
oder cisverknüpft sein kann, und deren Salze, Die neuen 22-Ganidylsteroide der oben
angegebenen Formel sind bakteriosatisch, fungistatisch und trichomonocidal wirksam.
Insbesondere zeigen sie gute Wirkung gegen pathogene
Hefen und
Hautpilze , wie z.B. Candida albicans, Mierosporum Qypseum, Trihophyto mentagrophytes,
Epidermatophyton floccosum und Aspergillus fumigatus, sowie gegen Trichomonaden,
wie z.B. Trichomonas vaginalis und Trichomonas foetuso Außerdem sind sie wirksam
gegen Staphylokokken, Klebsiella pneumoniae und gegen die Proteusgruppe, So wird
beispielsweise das Wachstum von Cadida albicans mit 2γ 22-Guanidyl-5B-bisnorcholan-3γ-ol-N-acetat
/ ml im üblichen Röhrchenverdünnungstest total gehemmt, während mit dem als Standard
bekannten Nystatin erst mit lo γ/ml diese Wirkung erzielt wird. Darüber hinaus
sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft anwendbar zur Bekämpfung solcher
Mikro-Organismen, die gegen andere Wirkstoffe bereits Resistenzerscheinungen zeigen.
So wird beispielsweise das Wachstum des penicillin-resistenten Staphylokokkus pyogenes
aureus 127 a mit weniger als 1 y 22-guanidyl-5ß-bisnorcholan-N-acetat / ml im Röhrchenverdünnungstest
total gehemmt, wahrend mit dem bekannten d(-)-threo-1-p-Nitrophenyl-2-dichloracethyl-aminopropan-1,3-diol
erst mit mehr als lo γ/ml diese Wirkung erzielt wirdo Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind bezüglich ihres Wirkungsspektrums somit durch eine erwunsoht größere
chemotherapeutische
Breite ausgezeichnet, Von den in der medizinischen
Praxis entsprechend angewandten Verbindungen, wie z.B. Pucidin, ist dagegen bekannt,
daß sie gegen Hefen, Hautpilze und Trichomonaden unwirksam sind.
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Hergestellt werden die neuen 22-Guanidylsteroide, indem man Verbindungen
der allgemeinen Formel
worin X die obengenannte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit Cyanamid
oder mit einem Salz von S-Alkyl- oder S-Arw alkylisothioharnstuff umsetzt und gewünschtenfalls
anschließend eine D-Hydroxygruppe verestert oder eine 3-Acyloxygruppe verseift und/oder
aus dem primär entstandenen 22-Guanidylsalz die freie Base in üblicher Weise freimacht
und gewünschtenfalls dann mit einer anderen Säure in ein Salz überführt.
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Zur Salzbildung sind anorganische und organische Säuren geeignet.
Beispielsweise aufgeführt seien: Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäue,
Ameisensäre, Essigsäure, Buttersäure, Capronsäure, Oxalsäure, BernsteinE3äure, Benzoesäure
u, a.
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Bei Einführung des 22-Guanidylrestes mittels s-Alkyl- oder S-Aralkylisothioharnstoff
wird im Verlauf der Reaktion Alkyl-bzw. Aralkylmercaptan frei.Da bekanntermaßen
die Umsetzung zweckmäßigerweise bei erhöhter Temperatuig, vorzugsweise bei Siedetemperatur
des angewandten Lösungsmittels, durchgeftilirt wird, sind als Reaktionspartner insbesondere
gut geeignet S-Alkylisothioharnstoffe, z. B. S-Methylisothioharnstoff, weil das
sich bildende leicht flüchtige S-Alkylmercaptan schon im Verlauf der Umsetzung aus
dem Reaktionsgemisch destilliert.
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Die verfahrensgemäß herstellbaren Produkte dienen zur äußeren, parenteralen
oder oralen Behandlung beispielswiese folgender Erkrankungen: Dermatomycosen, septische
Zustände, Pneumonien, Harnwegeinfektionen u. s.w.
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Insbesondere sind sie auch zur Behandlung von Mischinfektionen gut
geeignet. Sie werden dazu in an sich bekannter Weise mit den in ; der galenischen
Pharmazie üblichen Trägersubstanzen verarbeitet und in die gebräuchlichen Darrichungsformen
überführt, wie z. B. Tabletten, Dragees, Salben, Tinkturen, Sprays u. s. w.
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Beisiel 1 840 mg 22-Amino-5ß-bisnorcholan-3γ-ol werden in 4,5
ml heißem Äthanol gelöst und dazu in der Siedehitze eine Lösung von 360 mg S-Methylisothioharnstoff-acetat
in 2 inl Wasser getropft. so Das Reaktionsgemisch wird dann nochslange unter Rückfluß,
erhitzt, bis kein methylmercaptan mehr entweicht. Danach wird unter vermindertem
Druck und Zusatz von Benzol zur Trockne eingeengt und das erhaltene Rohprodukt zweimal
mit heißem Essigester ausgerührt. Es wird heiß abgesaugt und aus Eisessig/Aceton
umkristallisiert. Man erhält 75o mg 22-Guanidyl-5ß-bisnorcholan-3γ-ol-N-acetat
vom 2. 235-236°C (Zers.).
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Beispiel 2 560 mg 22-Amino-5ß-bisnorcholan werden in 3 ml heißem Äthanol
gelöst und in der Siedehitze eine Lösung von 240 mg S-Methylisothioharnstoff-acetat
in 1,5 ml Wasser zugetropft. Man erhitzt das Reaktionsgemisch etwa 6 Stunden unter
Rückfluß und engt danach unter Zusatz von Benzol zur Trockne ein. Das Rohprodukt
wird mit 50 ml Essigester ausgekocht und heiß filtriert.
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Nach Umkristallisation aus Eisessig/Aceton werden 210 mg 22-Guanidyl-5ß-bisnorcholan-acetat
vom F. 222-224 0C erhalten.
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Beispiel 3 1 g 22-Amino-5ß-bisnorcholan-Hydrochlorid wird mit 1 g
Cyaamid in 25 ml absolutem Äthanol im Bombenrohr 16 Stunden auf 130°C erhitzt. Wach
Abkühlung und Öffnen des Bombenrohres wird vom Unlöslichen abfiltriert und das Filtrat
auf 1/5 des Volumens eingeengt. Das dabei ausgefallene Dicyandiamid wird abfiltriert
und das Filtrat mit etwa 250 ml Aceton verdünnt.
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Man läßt etwa 16 Stunden in der Kalte stehen und saugt das ausgefallene
22-Guanidyl-5ß-bisnorcholan-Hydrochlorid ab; Ausbeute 450 mg, F. 304-306°0 (Zers,).
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Beispiel 4 280 mg 22-Guanidyl-5ß-bisnorcholan-acetat werden in lo
ml Äthanol in der Wärme gelöst und dazu tropfenweise 1 ml 6n Salzsäure gegeben.
Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Man erhält 220 mg 22-Guanidyl-5ß-bisnorcholan-Hydrochlorid P. 304-306°0 (Zers.).
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Beispiel 5 Analog Beispiel 4 werden aus 250 mg 22-Guanidyl-5ß-bisnorcholan-3a-ol-acetat
200 mg Guanidyl-5ß-bisnorcholan-3a-ol-Hydrochlorid erhalten; F, 295-298°C (Zers.).
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Beispiel 6 1,38 g 22-Amino-5γ-bisnorcholan und o,69 g S-methyl-isothioharnstoff-acetat
werden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus
Aceton/Eis essig werden 0,55 g 22-Guanidyl-5a-bisnorcholan-N-acetat vom P. 245-248°C
(Zers.) erhalten, Beispiel 7 o,8 g 22-Amino-5ß-bisnorcholan-3-on und 0,4 g S-Methylisothioharnstoff-acetat
werden analog Beispiel 1 umgesetzt, aufgearbeitet und umkristallisiert. Man erhält
0,25 g 22-guanidyl-5ß-bisnorcholan-3-on-N-acetat.
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Beispiel 8 1,7 g 22-Amino-5ß-bisnorcholan-3ß-ol-N-acetat (X. 2o5-21o
Od; hergestellt aus 5ß-Ergost-22-en-3-on durch Hydrierung, Acetylierung, Ozonisation,
Oxydation zur 3ß-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure, Überführung in das Säureamid,
Verseifung, Reduktion zum Amin und Umsetzung mit Essigsäure) und 1,4 g Cyanamid
in 18 ml Wasser und 9 ml Isopropanol werden analog Beispiel 3 umgesetzt. Nach Beendigung
der Reaktion wird unter Zusatz von Benzol zur Trockne eingeengt, das rohe Reaktionsprodukt
zweimal mit heißem Aceton behandelt, filtriert und der Rückstand
aus
Äthanol/I so propyläther umkristallisiert. Man erhält 0,75 g 22-Guanidyl-5ß-bisnorcholan-3ß-ol-N-acetat
vom F. 228-230°C (Zersetzung).
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-o 9 1 g 22-Amino-5a-bisnorcholan-3ß-ol (hergestellt aus 3ß-Acetoxy-5a-bisnorcholan-22-säure
über Säurechlorid, Säureamid, Verseifung und Reduktion) und 0,5 g S-Methyl-isothioharnstoffacetat
werden analog Beispiel 1 umgesetzt, aufgearbeitet und umkristallisiert. Es werden
0,4 g 22-Guanidyl-5a-bisnorcholan-3ß-ol-N-acetat erhalten.
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Beispiel 1o 0,7 g 22-Amino-5γ-bisnorcholan-3γ-ol (hergestellt
aus 3a-Acetoxy-5a-bisnorcholan-22-säure über Säurechlorid, Säureamid, Verseifung
und Reduktion) und 0,35 g S-Nethyl-isothioharnstoffacetat werden analog Beispiel
1 umgesetzt, aufgearbeitet und umkristallisiert. Es werden 0,25 g 22-Guanidyl-5γ-bisnorcholan-3γ-ol-N-acetat
erhalten.