DE1915509A1 - Neue modifizierte Saeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue modifizierte Saeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1915509A1 DE19691915509 DE1915509A DE1915509A1 DE 1915509 A1 DE1915509 A1 DE 1915509A1 DE 19691915509 DE19691915509 DE 19691915509 DE 1915509 A DE1915509 A DE 1915509A DE 1915509 A1 DE1915509 A1 DE 1915509A1
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Description

Patentanwälte 1 QIRRQ Dipllng.F.Weickmann, \\3\0Ovjo
Dlpl.lng.H.Weickmann.Dipl.Phys.Dr.K.FIncke Zlng.F.A.Weickmann.Dipl.Chem.B.Hubar P 8Munchen27.Mohlstr.22
Sch/Gl 5143-697
N.Y. ORGANON, Öse / Holland Heue modifistierte Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
Sie Erfindung betrifft neue modifizierte Säuren sowie ihre Herstellung und bezieht sich ferner auf Tabletten, welche diese modifizierten Säuren enthalten.
Bei der Herstellung von Tabletten, die in Wasser zerfallen sollen, tritt häufig das Problem auf, dass die erhaltenen Tabletten brüchig sind und während einer längeren Lagerung zerfallen, wenn sie der Einwirkung von Luft ausgesetzt werden. Ferner kann das Problem auftreten, dass die Tabletten hart sind und erst nach einer längeren Zeitspanne zerfallen,
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- 2 -sofern überhaupt ein Zerfall eintritt.
Bei Tabletten, die sowohl saure als auch basische Komponenten enthalten, tritt häufig das Problem auf» dass Tiele Säuren und Basen BULt β inander unverträglich sind, da sie in wässrigen Lösungen Niederschläge bilden. Diee ist beispielsweise bei der Verwendung von Zitronensäure und einem wasserlöslichen Galciumsalz der Fall. Beim Einsatz einer derartigen Kombination wird ein in Wasser unlösliches Calciumnitrat gebildet. Sine derartige Niederschlagsbildung ist nicht nur aus ästhetischen Gründen von Nachteil, sondern auch mit Schwierigkeiten bei der Verabreichung von bemessenen Mengen an Anionen und Kationen behaftet. Darüber hinaus übt die Bildung eines Niederschlags eine nachteilige Wirkung auf das Aufbrausen von Brausetabletten aus.
Es wurde nun gefunden, dass dia vorstehend geschilderten Nachteile in hohem Maße oder vollständig durch die neuen modifizierten Säuren beseitigt werden können. Diese modifizierten Säuren zeichnen sich dadurch aus, dass sie aus Kristallen bestehen, von denen wenigstens die Oberfläche teilweise oder vollständig aus einem teilweise oder vollständig dehydratisierten wasserlöslichen Salz gebildet 1st. Bai der Herstellung derartiger modifizierter Säuren 1st lediglich darauf zu achten, dass die Kationen als solche kein wasserunlösliches Salz mit der Säure direkt bilden. In einem solchen Falle muss das Kation als Xcmplexsalz vorliegen. Vorzugsweise weisen die Säure und das Salz oder die Base das gleiche Anion auf. Es ist jedoch auch möglich, Mischungen aus jeder der Komponenten au verwenden. Sarauf wird nachstehend noch näher eingegangen werden.
Die erfindungsgemässen modifizierten Säuren können durch
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Vermischen von Kristallen einer Säure mit Kristallen eines Metallsalses oder eines Ketalloxyds oder Hydroxyde unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen in Gegenwart einer kleinen Menge eines in wesentlichen viasserfreien Lösungsmittels hergestellt werden. Die gleichseitige Anwesenheit einer sehr geringen WaoBermenge (Spuren) (gewöhnlich weniger öle 1 £, bezogen auf das Gesamtgewicht der Hiechung) ist sur Initiierung der Beaktion wesentlich.
Wahlweise können die trockenen Säurekrlstalle mit trockenen Kristallen eines Saljses einer anderen Säure vermischt werden, wobei im Übrigen in der vorstehend beschriebenen Weiee verfahren wird.
Die Oberfläche der Säurekristalle wird auf diese Weise benetzt. Hon nimmt an, dass fii· Oberfläche der Säure wenigstens teilweise gelöst wird, wobei in gelöster Form eine Reaktion mit der Metallverbindung erfolgt, vorauf das gebildete Salz (wahrscheinlich ein basisches SaIs) auf der Oberfläche der Kristalle ausfällt. Hach einiger Zeit zeigen öle Kristalloberflächen vertiefte Stellen oder Hohlräume. Mau nimmt daher anκ dass die Reaktion nicht auf die anfängliche Oberfläche beschränkt ist, sondern sich wenigstens teilweise Jn den Kristall hinein erstreckt.
Eine andere Methode zur Modifizierung dar Säurckristalle besteht darin, die Säurekristalle mit trockenen Kristallen der Metallverbindung In einem Fliessbett zu vermischen, wobei das Flieeebett mittels eines solchen Inertgaoea in einem fluidisieren Zustand gehalten wird, das eine kleine Menge eines im wesentlichen trockenen Lösungsmittels für die Säure enthält.
Eine weitere Methode besteht darin, eine Lösung oder eine
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~, 4 —
Dispersion der Metallverbindung auf die Säurekristalle unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen aufzusprühen und zu trocknen.
Ferner ist es möglich, die Säurekristalle mit der He tall verbindung 2u vermischen und die Mischung in eine Atmosphäre einzubringen, die mit dem Dampf eines Lösungsmittels für die Säure gesättigt ist.
Viele mögliche Variationen der vorstehend beschriebenen Methoden, welche dem Topoohemiker geläufig sind, können durchgeführt werden. Ein Beispiel für eine derartige Variation ist diejenige Methode, bei deren Durchführung ein Fliesebett nur aus Säurekristallen mittels des inerten Trägergases in fluidisiert em Zustand gehalten wird, wobei das Xrägergas, wie z.B. Luft, Ammoniak zusammen mit Wasserspuren enthält.
Die modifizierten Säurekristalle enthalten vorzugsweise sowohl kristallines Salz als auch etwa vorhandene restliche wasserfreie Säurekristalle, wobei jedoch auch teilweise dehydratislerte modifizierte Säurekristalle geeignet sind.
Säuren, die sich als Ausgangsmaterial zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrene eignen, sind alle diejenigen Säuren, die unter atmosphärischen Bedingungen in Kombination mit Metallverbindungen, von welchen das Kation ein wasserlösliches Salz mit dem Säureanion bildet, kristallin sind. Dies kann entweder ein normales wasserlösliches Salz (gewöhnlich ein basisches Salz) oder ein wasserlösliches Komplexsalz sein. Geeignete Säuren sind beispielsweise Adipinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Sebacinsäure, Aceosalicy!säure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Zuckersäuren, Äthylendiamintetraeesigeäure (nachstehend als XDTE bezeichnet), Zimtsäure, Cyclamineäure
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(cyclamic acid) und Y- und σ-lactone, die unter den herrschenden Reaktionsbedingungen als die entsprechenden Y- und cC Hydroxycarbonsäuren reagieren.
Geeignete Metallverbindungen sind Alkali- und Erdalkaliverbindungen sowie Verbindungen von Magnesium, Aluminium, Zinn, Eisen, Nickel, Kobalt, Silber und Blei. Unter dem Begriff "Alkaliverbindungen" sollen auch Ammoniak, Ammoniumsalze und starke basische Amine verstanden werden. Einige Metalle werden vorzugsweise als Oxyd zugesetzt, beispielsweise Magnesium. Ä Andere Metalle werden vorzugsweise als Hydroxyde zugegeben, beispielsweise Zinn, Nickel, Aluminium, die Erdalkalimetalle sowie die Metalle der Eisengruppe des periodischen Systems. Die Metalle können jedoch auch als Carbonate oder Bicarbonate zugesetzt werden. Dies ist im Falle der Alkalimetalle mit Ausnahme von Ammoniak und den Aminen sogar wesentlich.
Sie Verwendung von Carbonaten ist insofern vorteilhaft, als die Umsetzung mit der Säure gleichzeitig eine Umwandlung des Carbonate in ein Bicarbonat zur Folge hat. Dies 1st dann günstig, wenn die modifizierten Säuren in Brausetabletten verwendet werden sollen.
Wenn auch das Endprodukt vorzugsweise nur ein Anion enthält, so kann es dennoch gleichzeitig zwei oder mehrere verschiedene Anionen aufweisen, vorausgesetzt, dass kein Niederschlag bei der Auflösung in Wasser gebildet wird. So können beispielsweise Fumarsäure oder Zitronensäure und Cyclamineäure gleichzeitig aus einer Lösung auskristallisiert werden. Ferner kann Cyclaminsäure aus einer Lösung auf Fumarsäure- oder Zitronensäurekristallen vor dem Beginn der erfindungsgemässen topochemischen Reaktion auskristallisiert werden. Es ist ferner möglich, eine Lösung des Calciumsalzes von Xthylendiamintetra-
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essigsäure beispielsweise auf fumarsäure oder Zitronensäure unter Im wesentlichen wasserfreien Bedingungen aufzusprühen. Einer der Torteile eines gemeinsamen Anions besteht darin, dass das einsige eingeführte Fremdmaterial die Metallkationen sind.
Sie erfindungegemäseen modifizierten Säurekristalle sind leicht in Wasser löslich, wobei die Säure verzögert freigesetzt wird. Eingemengt in Tabletten reagiert die modifizierte Säure nioht oder» falls überhaupt, nur sehr langsam mit einer etwa -vorhandenen Metallverbindung. Die Tabletten sind leicht in Wasser löslich, ohne dass dabei ein Niederschlag gebildet wird. Innerhalb einer Zeitspanne voa 1 Stunde nach dem vollständigen Auflösen der Tablette bildet sich keinerlei Niederschlag. Die Tabletten sind frisch nach ihrer Herstellung hart, wobei eine Neigung dahingehend besteht« dass die Härte beim Einwirkenlassen der Atmosphäre während einer Zeitspanne von wenistens 2 Tagen sunimmt. Sollen die Tabletten während einer längeren Zeitspanne von vielen Monaten oder Jahren gelagert werden, dann ist es vorzuziehen, die Lagerung in einem verschlossenen Raum vorzunehmen, ao dass die Einstellung eines Gleichgewichts »wischen den Tabletten und der umgebenden Atmosphäre in dem umschlossenen Baum gewährleistet ist.
Sollen Brausetabletten hergestellt werden, so braucht lediglich ein geeignetes Mittel eingemengt werden, welches dazu in der Lage ist, in einem wässrigen Medium ein Gas zu entwickeln. Gewöhnlich besteht dieses Mittel entweder aus einem Carbonat oder aus einem Bicarbonat. Aus den vorstehenden Ausführungen ist zu ersehen, dass diejenigen Additive vorzugsweise verwendet werden sollen, die teilweise oder vollständig dehydratisiert sind.
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In diesem Zusammenhang 1st darauf hinzuweisen, daee die erf indungsgemässen Tabletten härter und weniger brüchig als die entsprechenden Tabletten sind, in welchen alle Komponenten vollständig hydratiaiert Bind. BeiUglich der erfindungsgemäasen Brausetabletten sei erwähnt, daee diese den üblichen Brausetabletten überlegen sind. Si· letsteren sind brliohig und zeigen eine ausgeprägte Neigung, su einem Pulver zu serf allen. Lösungsmittel, die in Bweckmässiger Welse Bur Herstellung der modifizierten Säurekristalle verwendet werden, sind beispielsweise Chloroforn, Tetrachlorkohlenstoff, Diäthyläther, Dlleopropyläther, Methylenchlorid, Petroläther, λ Toluol und Methanol.' Die Lösungsmittel sollten im wesentlichen wasserfrei sein.
Geeignete Mengen an Wasser, die daeu erforderlich sind, die Reaktion su lnduEleren, können von O9Ot - 2 Gewichts-^, bezogen auf die gesamte Mischung der Reaktanten, schwanken, wobei jedoch die bevorsugte Waeeermenge «wischen 0,1 und 0,5 GewichtB-^C liegt·
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
5,5 kg einer pulverisierten wasserfreien Zitronensäure und ( 925 g Caloiumhydroxyd werden 2 Minuten lang in einem Vakuummischer aus rostfreiem Stahl vermischt. Dieser Mischung werden 2 1 eines trockenen Methylenohlorids (getrocknet (iber CaCl2) sugesetst. Nach der Zugabe wird der Mischer but Verhinderung einer Verdampfung des Hethylenchlorids verschlossen. Sie Mischung wird weitere 15 Minuten lang gerührt, worauf 500 ml eines trockenen Methanols Bugesetzt werden. Das Mischen wird dann weitere 2 Minuten lang fortgesetEt. Ansohliessend wird an den Mischer ein Vakuum angelegt, wo-
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durch die Hauptmenge des Methylenchloride verdampft. An-Bchliesaend werden das Methanol sowie der Rest dee Methylenchloride durch Verdampfen im Vakuum bei 50°C entfernt. Das erhaltene Pulver ist freifliessend und leicht in Wasser löslieh, wobei keine Ausfällung von Tricalciiimzitrat innerhalb einer Zeitspanne von 3 Stunden erfolgt.
Beispiel 2
Sie in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt, wobei folgende Bestandteile verwendet werden: I9 3 kg einer wasserfreien Adipinsäure (Teilchen, die durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,125 mm hindurchgehen (120 mesh)) und 3*6 kg Calciumhydroxid. 2,8 1 Methylenchlorid werden verwendet. Das erhaltene Pulver löst sich leicht in Wasser, wobei innerhalb einer Zeitspanne von 3 Stunden kein Niederschlag aus Calciumadipat festzustellen ist.
Beispiel 3 Sie folgenden Komponenten werden nach dem Trocknen in einem Mischer (45 1) in den angegebenen Mengen vermischt:
Zitronensäure 8, 19 kg
Adipinsäure 0, 18 kg
Calciumhydroxyd 1, 68
Das Vermischen erfolgt solange, bis die Teilchengröese swischen 0,05 und 0,1 am liegt. Bine kleine Probe dieser Mischung zeigt an einen feuchten pH=Papier eine saure Reaktion, Zu der vorstehend geschilderten Mischung werden 500 ml eines trockenen Methylenchlorids unter Rühren zugesetzt. Das Rühren wird weitere 10 Minuten lang fortgesetzt.
Gleichseitig ist eine methanolische Lösung in einem Rund-
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kolben (2 1), der mit einem Rückflusskühler versehen ist, in der folgenden Weise hergestellt worden: 15Og Zitronensäure und 80 g Cyclaminsäure werden in 150 ml Methanol unter leichtem Sieden des !lösungsmittels gelöst. Das Sieden wird 2 Minuten lang fortgesetzt. Anschliessend an das Sieden werden 100 ml eines kalten Methanols zugegeben. Die auf diese Weise erhaltene methanolische Lösung wird mit der Methylenchloridcharge unter Rühren während einer Zeitspanne von 20 Sekunden vermischt. Danach werden die Lösungsmittel verdampft= Man erhält ein trockenes Pulver aus gefärbten Körnern. Das Pulver löst sich leicht in Wasser, ohne dass dabei innerhalb einer Zeitspanne von 3 Stunden ein Niederschlag gebildet wird.
Beispiel 4
Eine Mischung aus 5,5 kg Zitronensäure, 600 g Ascorbinsäure und 650 g Adipinsäure (jeweils pulverisiert) wird 2 Minuten lang bei niedriger Geschwindigkeit in einem Mischer, wie er in Beispiel 1 verwendet vrird, vermischt „ 2,8 kg Calciumhydroxyd werden der auf diese Weise erhaltenen Mischung zugesetzt, worauf das Verrühren weitere 2 Minuten lang fortgesetzt wird. Dann werden 4,2 1 Chloroform zugesetzt. Nach einem Stehen während einer Zeitspanne von 25 Minuten wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Dem im wesentlichen trockenen Produkt werden dann 0,8 1 Methanol (trocken) und 1,9 kg NapCO,.K2 00X unter Rühren während einer Zeitspanne von 2 Minuten zugesetzt. Ansehliessend wird das Lösungsmittel bei 45°C solange verdampft, bis ein vollständig grockenes Produkt erhalten wird. Das erhaltene Pulver lässt sich zu tabletten verpressen. Diese Tabletten lösen sich leicht in Wasser unter Schäumen, ohne dass dabei innerhalb einer Zeitspanne von 5 Stunden ein Niederschlag gebildet wird.
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- ίο -
30 kg Zitronensäurekristalle werden in einen Behälter eingefüllt, der mit eines Einlass und einem Auslass für Umlaufgas versehen ist« Der Gasualauf wird derartig geschaltat, dass das Gas gegebenenfalls in einen geschlossenen System zirkuliert werden kann. Bine klein* Menge Methanol (1 1) wird in den Behälter eingeführt. Pie Gaszirkulation (Luft) wird in einem geschlossenen System gestartet, wobei im wesentlichen das ganze Methanol verdampft. Sann werden 400 g eines trockenen Ammoniakgases dem Gasstrom zugeführt, worauf die Gaszirkulation 15 Minuten lang fortgesetzt wird. Anschliessend wird
1 kg Natriumcarbonat zugesetzt. Dadurch wird die weitere Reaktion abgestoppt. Der Gasstrom wird abgeschaltet, worauf frische trockene Luft solange durchgeblasen wird, bis die Reaktionsmischung vollständig trocken ist. Das erhaltene Produkt ist freifliessend und gegenüber Wasserdampf passiv„ löst sich jedoch schnell in Wasser.
Tabletten, die unter Verwendung des auf diese Weise erhaltenen Produktes hergestellt werden, sind nicht brüchig und behalten diese Eigenschaft beim Lagern während einer Zeltspanne von 3 Monaten bei. Sie lösen sich schnell in Wasser mit steigendem Aufbrausen, ohne dass dabei ein Niederschlag gebildet wird.
Beispiel 6
Xn einem Mischer aus rostfreiem Stahl werden 20 kg Ascorbinsäure mit 600 ml Methanol zu einer homogenen Mischung vermischt. Dieser Mischung wird 1 kg eines wasserfreien Kononatriumzitrats zugesetzt. Nach einem Vermischen während einer Zeitspanne von
2 Minuten wird 1 kg Hatriumbicarbonat zugesetzt, worauf das Vermischen weitere 10 Minuten lang fortgeführt wird. Pie Mischung wird solange in einem ruhigen Zustand gehalten, bis der Rest des Methanols vollständig verdampft ist. Das erhaltene Pro= dukt verändert in einer feuchten Atmosphäre nicht seine Farbe,, während eine nicht-raodifizierte Ascorbinsäure unter diesen Bedingungen eine Farbveränderung zeigt.
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Claims (17)

Patentansprüche
1. Neue modifizierte Säurekristallet dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens die Oberfläche der SäurekriBtalle teilweise oder vollständig aus einen teilweise oder vollständig dehydratisieren wasserlöslichen SaIs besteht.
2. Säurekristolle nach Anspruch 1( dadurch gekennzeichnet, dass die Säure und das Sale ein gemeinsames Anion besitzen.
3. SäurekriBtalle nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Sals als Kation ein Alkall- (einschließencn Ammonium··) oder Erdalkali-Ion aufweist.
4. Säurekristalle nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure aus einer organischen mehrbasischen Säure besteht.
5. Säurekristalle nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure dazu in der Lage ist, mit den Kationen komplexe Ionen zu bilden.
6. Säurekristalle nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, dass die organische mehrbasische Säure aus Zitronensäure besteht.
7. Säurekristalle nach Anspruch 1 ■=· 6, dadurch gekennzeichnet, dass alle Komponenten wasserfrei sind.
8. Verfahren zur Herstellung neuer modifizierter Säurekristalle gemäss Anspruch 1 - 7t dadurch gekennzeichnet, dass die Säurekristalle mit einer Metallverbindung zur Bildung einer Mischung vermischt werden, die anschliessend unter Im wesentlichen vab-
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f re*, en Beöingungen <n Gegenwart- von Spursn Wasser ui£gesetzt wi;;d.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Säurekristalle mit der Metallverbindung zu einer homogenen Mischung vermischt werden und die Mischung mit einem im wesentlichen wasserfreien organischen Lösungsmittel fUr die Säure \n Gegenwart von Waeserapuren während einer begrenzten Zeitspanne benetzt wird, worauf die lieaktionsmischung getrocknet wird.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die HJ.RChung in einem Fliessbett hergestellt oder in ein Fließbett eingeführt wird, wobei das Pliessbett mittels eines inerten Gases, das eine kleinere Menge eines im we-
r. entlichen wasserfreien organischen Lösungsmittels fltr die iöure trägt, in fluidisiertem Zustand gehalten wird.
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Säurekristalle in ein Flleesbett eingeführt v/erden, das aittelo eines inerten Ga3e3, welches im vesunt?ichen trockenes Ammoniak trägt, in fluidl3iertem Zustand gehalten wird.
12. Vex'fahren nach Anspzruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass oine Lösung oder Dispersion einer Metallverbindung in einem im wenentlichen wasserfreien Lösungen!^tel für die Säure auf die SUurnkristalle aufgesprüht wird, worauf dao Löcungomlttel verdampft- wird.
13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine Dispersion der Säurekristalle und eine Lösung oder Dispersion der Metallverbindung in dem gleichen, im wesentlichen wasserfreien LSsimgsmittel für die Satire zusammen vereprilht und getrocknet werden.
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BAD ORIGINAL
14. Verfahren nach Anspruch 8-13, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Säure eine organische zaehrbasiuehe Säure ist.
15. Verfahren nach Anspruch 8 - 14, dadurch gekennzeichnet, dass das verwendete SaIs als Kation ein Alkali" (einschliesalieh Ammonium-) oder ein Erdalkali-Ion aufweint.-
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 - 15» dadurch gekennzeichnet, dass die eingesetzten Wasserspuren 0,1 - 0,5 Gewichts-^, bezogen auf die Gesamtmißchung der Feststoffe, betragen.
17. Tabletten und PulverZubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie modifizierte Säurekrietalle gomäss einem der Ansprüche 1 - 7 enthalten.
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