DE1915509B

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von organischen Säurekristallen, deren Oberfläche aus einem dehydratisieren, wasserlöslichen Salz der Säure besteht. Die Säurekristalle sollen für Tabletten und Pulverzubereitungen verwendet werden.

Bei der Herstellung von Tabletten, die in Wasser zerfallen sollen, tritt häufig das Problem auf, daß die erhaltenen Tabletten brüchig sind und während einer längeren Lagerung zerfallen, wenn sie der Einwirkung von Luft ausgesetzt werden. Ferner kann das Problem auftreten, daß die Tabletten hart sind und erst nach einer längeren Zeitspanne zerfallen, sofern überhaupt ein Zerfall eintritt.

Bei Tabletten, die sowonl saure als auch basische Komponenten enthalten, tritt häufig das Problem auf, daß viele Säuren und Basen miteinander unverträglich sind, da sie in wäßrigen Lösungen Niederschläge 5 bilden. Dies ist beispielsweise bei der Verwendung von Citronensäure und einem wasserlöslichen Calciumsalz der Fall. Beim Einsatz einer derartigen Kombination wird ein in Wasser unlösliches Calciumcitrat gebildet. Eine derartige Niederschlagsbildung ist nicht ^o nur aus ästhetischen Gründen von Nachteil, sondern auch mit Schwierigkeiten bei der Verabreichung von bemessenen Mengen an Anionen und Kationen behaftet. Darüber hinaus übt die Bildung eines Niederschlags eine nachteilige Wirkung auf das Aufbrausen von Brausetabletten aus.

Es wurde nun gefunoeü, daß die vorstehend geschilderten Nachteile in hohem Maße oder vollständig durch die erfindungsgemäß hergestellten Säurekristalle beseitigt werden können.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von organischen Säurekristallen, deren Oberfläche aus einem dehydratisierten wasserlöslichen Salz der Säure besteht Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Kristalle fester, wasserlöslicher organischer Säuren oder deren Gemische mit Magnesium- oder Calciumoxyd- oder -hydroxyd oder mit Ammoniak im Verhältnis von 1 Mol Säure auf höchstens 1 Mol Metallverbindung bzw. Ammoniak vermischt und die Mischung anschließend in Gegenwart von 0,01 bis 2 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Gewichtsprozent Wasser, bezogen auf das Gesamtgemisch, umsetzt

Das Wasser wird zweckmäßig mit dem flüssigen oder gasförmigen Reaktionsmedium zugeführt

Die erfindungsgemäß hergestellten Säurekristolle zeichnen sich dadurch aus, daß wenigstens ihre Oberfläche teilweise oder vollständig aus einem teilweise oder vollständig dehydratisierten, wasserlöslichen Salz besteht Bei der Herstellung derartiger modifizierter Säurekristalle ist lediglich darauf zu achten, daß die Kationen als solche kein wasserunlösliches Salz mit der Säure bilden. Vorzugsweise weisen die Säure und das Salz das gleiche Anion auf. Es ist je doch auch möglich, Mischungen aus jeder der Komponenten zu verwenden. Darauf wird nachstehend noch näher eingegangen werden.

Man nimmt an, daß die Oberfläche der Säurekri stalle wenigstens teilweise gelöst wird, wobei in gelöster Form eine Reaktion mit der Metallverbindung oder Ammoniak erfolgt, worauf das gebildete Salz (wahrscheinlich ein basisches Salz) auf der Ober fläche der Kristalle niedergeschlagen wird. Nach einiger Zeit zeigen die Kristalloberflächen vertiefte Stel len oder Hohlräume. Man nimmt daher an, daß die Reaktion nicht auf die anfängliche Oberfläche beschränkt ist, sondern sich wenigstens teilweise in den Kristall hinein erstreckt.

Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Säurekristalle mit trockenen Kristallen der Metallverbindung in einem Fließbett vermischt, wobei das Fließbett mittels eines solchen Inertgases in einem fluidisierten Zustand gehalten wird und eine kleine Menge eines im wesentlichen trockenen nur geringe Wassermengen enthaltenden Lösungsmittels für die Säure enthält.

Eine weitere Ausführungsform besteht darin, eine Lösung oder eine Dispersion der Metallverbindung auf die Säurekristalle unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen aufzusprühen und zu trocknen.

Ferner ist es möglich, die Säurekristalle mit der Metallverbindung zu vermischen und die Mischung in eine Atmosphäre einzubringen, die mit dem Dampf eines Lösungsmittels für die Säure gesättigt ist.

Viele mögliche Variationen der vorstehend beschriebenen Methoden, welche dem Topochemiker geläufig sind, können durchgeführt werden. Ein Beispiel für eine derartige Variation ist diejenige Methode, bei deren Durchführung ein Fließbett nur aus Säurekristallen mittels des inerten Trägergases in fluidisiertem Zustand gehalten wird, wobei das Trägergas, wie z.B. Luft, Ammoniak zusammen mit Wasserspuren enthält.

Geeignete Säuren sind beispielsweise Adipinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Sebacinsäure, Acetylsalicylsäure, Zi-

tronensäure, Ascorbinsäure, Zuckersäuren, Äthylendiamintetraessigsäure (nachstehend als ADTE bezeichnet), Zimtsäure, Cyclaminsäure und γ- und δ-Lactone, die unter den herrschenden Reaktionsbedingungen als die entsprechenden γ- und o-Hydroxycar- bonsäuren reagieren.

Wenn auch das Endprodukt vorzugsweise nur ein Anion enthält, so kann es dennoch gleichzeitig zwei oder mehrere verschiedene Anionen aufweisen, vorausgesetzt, daß kein Niederschlag bei der Auflösung in Wasser gebildet wird. So können beispielsweise Fumarsäure oder Zitronensäure und Cyclaminsäure gleichzeitig aus einer Lösung auskristallisiert werden. Femer kann Cyclaminsäure aus einer Lösung auf Fumarsäure- oder Zitronensäurckristallen vor dem Be- is ginn der erfindungsgemäßen topochemischen Reaktion auskristallisiert werden. Es ist ferner möglich, eine Lösung des Calciumsalzes von Äthylendiamintetraessigsäure, beispielsweise auf Fumarsäure oder Zitronensäure, unter im wesentlichen wasserfreien Be- dingungen aufzusprühen. Einer der Vorteile eines gemeinsamen Anions besteht darin, daß das einzige eingeführte Fremdmaterial die Metall- oder Ammoniakkationen sind.

Die erfindungsgemäß hergestellten Säurekristalle sind leicht in Wasser löslich, wobei die Säure verzögert freigesetzt wird. Als Bestandteil von Brausetabletten reagieren die erfindungsgemäß hergestellten Säurekristalle nicht mit einem etwa vorhandenen Metallcarbon at. Die Tabletten sind leicht in Wasser löslich, ohne daß dabei ein Niederschlag gebildet wird. Innerhalb einer Zeitspanne von 1 Stunde nach dem vollständigen Auflösen der Tablette bildet sich keinerlei Niederschlag. Die Tabletten sind frisch nach ihrer Herstellung hart, wobei eine Neigung dahingehend besteht, daß die Härte beim Einwirkenlassen von Luft während einer Zeitspanne von wenigstens 2 Tagen zunimmt. Sollen die Tabletten während einer längeren Zeitspanne von vielen Monaten oder Jahren gelagert werden, dann ist es vorzuziehen, die Lagerung in einem verschlossenen Raum vorzunehmen, so daß die Einstellung eines Gleichgewichts zwischen den Tabletten und der umgebenden Atmosphäre in dem umschlossenen Raum gewährleistet ist

In diesem Zusammenhang ist darauf hinzuweisen, daß die erfindungsgemäß hergestellten, Säurekristalle enthaltenden Tabletten härter und weniger brüchig als die entsprechenden Tabletten sind, in welchen alle Komponenten vollständig hydratisiert sind. Die mit den erfindungsgemäß erhaltenen Kristallen hergestellten Brausetabletten sind den üblichen Brausetabletten überlegen. Letztere sind brüchig und zeigen eine ausgeprägte Neigung, zu einem Pulver zu zerfallen.

Lösungsmittel, die zweckmäßig zur Herstellung der salzüberzogenen Säurekristalle verwendet werden, sind beispielsweise Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Diäthyläther, Diisopropyläther, Methylenchlorid, Petroläther, Toluol und Methanol. Die Lösungsmittel sollten im wesentlichen wasserfrei sein, das heißt nur die nachstehend angegebenen Wassermengen enthalten.

Geeignete Mengen an Wasser, die dazu erforderlich sind, die Reaktion zu induzierer., können von 0,01 bis 2 Gewichtsprozent, bezogen auf die gesamte Mischung der Reaktanten, schwanken, wobei jedoch die bevorzugte Wassermenge zwischen 0,1 und 0,5 Gewichtsprozent liegt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Der Wasserzusatz erfolgte dabei in rorm von Restwassergehalt im verwendeten Lösungsmittel.

Beispiel 1

5,5 kg einer pulverisierten, wasserfreien Zitronensäure und 925 g Cakiumhydroxyd werden 2 Minuten lang in einem Vakuummischer aus rostfreiem Stahl vermischt. Dieser Mischung werden 2 1 eines trockenen Methylenchlorids (getrocknet über CaCl₂) zugesetzt Nach der Zugabe wird der Mischer zur Verhinderung einer Verdampfung des Methylenchlorids verschlossen. Die Mischung wird weitere 15 Minuten lang gerührt, worauf 500 ml eines trockenen Methanols zugesetzt werden. Das Mischen wird dann weitere 2 Minuten lang fortgesetzt Anschließend wird an den Mischer ein Vakuum angelegt, wodurch die Hauptmenge des Methylenchlorids verdampft Anschließend werden das Methanol sowie der Rest des Methylenchlorids durch Verdampfen im Vakuum bei 50° C entfernt Das erhaltene Pulver ist freifließend und leicht im Wasser löslich, wobei keine Ausfällung von Tricalciumnitrat innerhalb einer Zeitspanne von 3 Stunden erfolgt

Beispiel 2

Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt, wobei folgende Bestandteile verwendet werden: 73 kg einer wasserfreien Adipinsäure (Teilchen, die durch ein Sieb mit einer üchten Maschenweite von 0,125 mm hindurchgehen [120 mesh]) und 3,6 kg Calciumhydroxyd 2,81 Methylenchlorid werden verwendet Das erhaltene Pulver löst sich leicht in Wasser, wobei innerhalb einer Zeitspanne von 3 Stunden kein Niederschlag aus Caknumadipat festzustellen ist

Beispiel 3

Die folgenden Komponenten werden nach dem Trocknen in einem Mischer (45 1) in den angegebenen Mengen vermischt:

Zitronensäure 8,19 kg Adipinsäure 0,18 kg Calciumhydroxyd 1,68 kg

Das Vermischen erfolgt solange, bis die Teilchengröße zwischen 0,05 und 0,1 mm liegt Eine kleine Probe dieser Mischung zeigt an einem feuchten pH-Papier eine saure Reaktion. Zu der vorstehend geschilderten Mischung werden 500 ml eines trockenen Methylenchlorids unter Rühren zugesetzt Das Rühren wird weitere 10 Minuten lang fortgesetzt

Gleichzeitig wird eine methanolische Lösung in einem Rundkolben (20, der mit einem Rückflußkühler versehen ist, in der folgenden Weise hergestellt: 150 g Zitronensäure und 80 g Cyclaminsäure werden in 150 ml Methanol unter leichtem Sieden des Lösungsmittels gelöst Das Sieden wird 2 Minuten lang fortgesetzt Anschließend an das Sieden werden 100 nil kaltes Methanol zugegeben. Die auf diese Weise erhaltene methanolische Lösung wird mit der oben erhaltenen Methyleiichloridcharge unter Rühren

während einer Zeitspanne von 20 Sekunden vermischt Danach werden die Lösungsmittel verdampft. Das Pulver löst sich leicht in Wasser, ohne daß dabei innerhalb einer Zeitspanne von 3 Stunden ein Niederschlag gebildet wird.

dabei innerhalb einer Zeitspanne von 5 Stunden ein Niederschlag gebildet wird.

Beispiel 4

Eine Mischung aus 5,5 kg Zitronensäure, 6G0 g Ascorbinsäure und 650 g Adipinsäure (jeweils pulverisiert) wird 2 Minuten lang bei niedriger Geschwindigkeit in einem Mischer, wie er in Beispiel 1 verwendet wird, vermischt 2,8 kg Calciumhydroxyd werden der auf diese Weise erhaltenen Mischung zugesetzt, worauf das Verrühren weitere 2 Minuten lang fortgesetzt wird. Dann werden 4,21 Chloroform zugesetzt Nach einem Stehen während einer Zeitspanne von 25 Minuten wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum entfernt

Die Verwendung der so erhaltenen Säurekristalle zur Herstellung von Brausetabletten kann wie nachstehend beschrieben erfolgen:

Dem im wesentlichen trockenen Produkt werden 0,81 Methanol (trocken) und 1,9 kg Na₂CO₃-K₂CO₃ unter Rühren während einer Zeitspanne von 2 Minuten zugesetzt. Anschließend wird das Lösungsmittel bei 45° C solange verdampft, bis ein vollständig trokkenes Produkt erhalten wird. Das erhaltene Pulver wird zu Tabletten verpreßt. Diese Tabletten lösen sich leicht in Wasser unter Schäumen, ohne daß

Beispiel 5

30 kg Zitronensäurekristalle werden in einen Behälter eingefüllt, der mit einem Einlaß und einem Auslaß für Umlaufgas versehen ist Der Gasumlauf wird derartig geschaltet, daß das Gas gegebenenfalls in einem geschlossenen System zirkuliert werden kann. Eine kleine Menge Methanol (11) wird in den Behälter eingeführt Die Gaszirkularion (Luft) wird in einem geschlossenen System gestartet, wobei im wesentlichen

π das ganze Methanol verdampft Dann werden 400 g eines trockenen Ammoniakgases dem Gasstrom zugeführt, worauf die Gaszirkulation 15 Minuten lang fortgesetzt wird.

Zur Herstellung von Brausetabletten wird anschließend 1 kg Natriumcarbonat zugesetzt. Dadurch wird die weitere Reaktion abgestoppt Der Gasstrom wird abgeschaltet, worauf frische, trockene Luft solange durcngeblasen wird, bis die Reaktionsmischung vollständig trocken ist. Das erhaltene Produkt ist freifließend und gegenüber Wasserdampf passiv, löst sich jedoch schnell in Wasser.

Tabletten, die unter Verwendung des auf diese Weise erhaltenen Produktes hergestellt werden, sind nicht brüchig und behalten diese Eigenschaft beim La gern während einer Zeitspanne von 3 Monaten bei. Sie lösen sich schnell in Wasser mit steigendem Aufbrausen, ohne daß dabei ein Niederschlag gebildet wird.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von organischen Säurekristallen, deren Oberfläche aus einem dehydratisierten, wasserlöslichen Salz der Säure besteht, dadurch gekennzeichnet, daß man Kristalle fester, wasserlöslicher, organischer Säuren oder deren Gemische mit Magnesium- oder Calciumoxyd oder -hydroxyd oder mit Ammoniak im Verhältnis von 1 Mol Säure auf höchstens 1 Moi Metallverbindung bzw. Ammoniak vermischt und die Mischung anschließend in Gegenwart von 0,01 bis 2 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Gewichtsprozent Wasser, bezogen auf das Gesamtgemisch, umsetzt π

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung mit einem praktisch wasserfreien, nur geringe Wassermengen enthaltenden organischen Lösungsmittel für die Säure kurze Zeit benetzt und die Reaktionsmischung anschließend getrocknet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß die organischen Säurekristalle in ein Fließbett eingeführt werden, welches durch ein praktisch trockenes Ammoniak enthaltendes Inertgas in fluidisiertcm Zustand gehalten wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Säure eine mehrbasische organische Carbonsäure verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Metall verbindung Calciumhydroxyd verwendet wird.