DE1913471A1

DE1913471A1 - Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1913471A1
Application number: DE19691913471
Authority: DE
Inventors: Walter Hepworth
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1968-04-01
Filing date: 1969-03-17
Publication date: 1969-11-13
Also published as: BE730833A; GB1188416A; NL6905060A; FR2005291A1

Description

PATtNTAUWALi g
DR.-IMO. H. PIMCKE

DIPL. ING. H. BOHR 1 7 MD7

DIPL.-ING.Ü. STAEGER ' '· MtU.

MÜNCHENS ♦«-·*»/--

hAÜLLERSTR.31 Beschreibung ΐαΤ3471

'zur Patentanmeldung der Imperial Chemical Industries Limited, London, !England,

betreffend: Heterocyclische Verbindungen und Verfahren

zu deren Herstellung

Die Priorität der Anmeldung in Grossbritannien vom 1.4.1968 +· la.2.ic?V₄, G *⁸* i*¹ Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen, insbesondere neue heterocyclische Amine mit entzündungeverhindernden, schmerzstillenden und antipyretischen Eigenschaften,

Gemäss der Erfindung werden Verbindungen der Formell

>1

,3

^X—fHet^N, I _ .H (I)

«8 ^R-

und nicht giftige, pharmazeutisch zulässige Säureadditionesalze

sehen geschaffen, wobei Het einen 5- oder 6glledrlgen heteroftjpoiiati-Eing mit einem oder zwei aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen gewäUben Hetero at omen darstellt, X ein

Wasserstoffatom oder ein Albylradikal mit Λ oder 2 C-Atomen to .

ο darstellt und Y ein mit einem oder zwei aus Fluor-, Chlor» ,"> . ■■"-·.■

oder Bromatomen gewählten Halogenatomen substituiertes

^ Phenylradikal darstellt, R¹ und R², die einander gleich ro oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Vasserstoffatom oder ein Alky!radikal mit höchstens Z G-Atomen darstellen und R^ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradlkal mit höchstens 4 G~Ateman darstellt, und wobei Mieder Substituent X, X und -OR^R².CHg,WSB? an ©In C-Atom des lisehän Hings gebunden ist und dl® Sübstiti&eiiteaft I -anil

-GR¹R .CH₂.HHR^ an nicht benachbarte C-Atome des Ringes gebunden sind.

Ee soll im Sinne der Erfindung verstanden werden, dass die Verbindungen nach der Erfindung sowie die Zwischenprodukte, die als Ausgangsstoffe für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen dienen» dadurch gekennzeichnet sind, dass jeder Substituent X, Y und -CR¹R .CHg.HHR* bzw. die entsprechenden Gruppen (d.h. in den Zwischenprodukten) jeweils an ein C-Atom des heterocyclischen Ringes Hat gebunden sind, und dass die Substituenten Y und -GR¹R².CH₂.HHR^ oder die entsprechenden Gruppen (d.h. in den Zwischenprodukten) an sieht benachbarte C-Atome des Ringes gebunden sind.

Der Ring Het kann zweckmässig z.B. ein Jjgliedriger heteroaz»©»» aatischer Ring mit einem oder zwei aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen gewählten Heteroatomen, z.B. ein fhiazol-. Isothiazole-, Qxazol-, Isoxazol-, 3-yrrol-<s IPuran- oder Thiophenring, oder ein 6gliedriger heteroaromatiseltos¹ Ring Bit einem oder zwei Stickstoffatomen al© Heteroato@@a₃ z.B. ein lyridin- oder I^rimidinring, sein.

Stellt X, R¹ oder R² ein Alkylradikal mit höchstens 2 C-Atomen dar. so kann dieses z.B. das Methylradikal sein.

Stellt R* ein Alky!radikal mit höchstens 4- C-At©aisa ^ar'₉ s© kann dieses z.B. das Isopropgr!radikal sels*

909846/Ί24Ρ

Als Beispiele für geeignete SäureadditioneBalze kann man Salze, die von anorganischen oder organischen Säuren stammen, die nicht giftige, pharmazeutisch zulässige Anionen abgeben, z.B. Hydrochloride, erwähnen.

Die bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung sind Λ-β-Aminoäthyl~2~p-chlophenylthlasol und 5-ß-Aminoäthyl-2-p~ ohlorphenyl-6">methylpyridln und die nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Säureadditionesalze davon.

Gemäss einem weiteren Herkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel:

i'Hetl I

M η β\ΊΣ ηΠΧ ■ W ■ ■ Λ

ε²

Λ 9

wobei Het, X, ΐ, R und E die ο.a.Bedeutungen haben, sowie der nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Salze davon vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel:

wobei Het, X, Y, E¹ und H² J₁, _o._a> Bedeutungen haben und -N-A die Gruppe -IT-C^ - oder -HH.CO.Sr darstellt, wobei R^ ein Vaseerstoff atom oder ein Alkylradikal mit höchstens 4 CUAtomen darstellt, S^ das Hienylradikal oder ein 0« ^₀-: alkylradikal darstellt, und B^ ein C^^Alkoxyradikal, das BenEyloxy- oder Phenoxyradikal oder die Gruppe:

909846/1240 - *-■

-HH, GH*. GR¹R²-

² lHet

wobei Bet ι X, Γ, R und R^ die ο. a.Bedeutungen haben, einer Hydrolyse unterworfen wird«

kann Ewecknassig ein Wasserstoffatom oder das Methylradikal, - R* das Phenyl- oder Bency !radikal und $ das Methyl- oder

Phenylradikal oder das entsprechende Radikal der Formel I? sein.

Wenn -H-A die Gruppe -HXJ'jp darstellt» so ist als hydrolytisches Mittel ein anorganische Säure, je«B. Salzsäure, geeignet. Sie Ziydrolyse soll in Gegenwart von Wasser erfolgen, und auaserdem kann ein organisches Xosungsnittel vorhanden sein, falls gewünscht. Die Reaktion wird zweckmassig bei einer erhöhten TeuperAir, z.B. bei etwa 70 bis 150°0, durchgeführt.

Wenn -H-A die Gruppe -HH.CO.R⁶ darstellt (d.h. wenn die Reaktion die Curtius-Reaktion ist), so ist als hydrolytischeβ Mittel eine anorganische Saure oder anorganische Base, f.B. Schwefelsaure oder ein Alkali*etallhydroxyd, geeignet. Die Hydrolyse wird in Gegenwart von Wasser durchgeführt, wobei ein organisches Lösungealttel auch vorhanden sein kann, falls gewünscht. Die Reaktion wird «weckelssig bei einer erhöhten Temperatur, e.B. bei 70 bis 150^eC, durchgeführt.

Geaües eines weiteren Merkaal der Erfindung wird ein Verfahren but Herstellung der Verbindungen der Formel:

9 0-9 846/1240

in

2«

X ^-^ R

,.KH. OHR⁷R⁸

wobei Hat, X, 7, H¹ und R² die o.a.Bedeutungen haben und -CHR^R⁸ ein C _1-6--Alky !radikal darstellt, sowie der nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Salze davon, vorgeschlagen, daa darin besteht, dass eine Verbindung der Formel II, in der Het, X, ΐ, R¹ und R die o.a.Bedeutungen haben, unter reduzierenden Bedingungen aur Reaktion aalt einer Verbindung der Formel R' .00.H gebracht wird, wobei R und S₁ die einander gleioh oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wa&serstoffatom oder ein Alkylradikal darstellen, so dass -CHR'R die o.a.Bedeutung hat.

Als ein bestimmtes Beispiel für -OHR*H kann man s&.B. das Isopropy!radikal erwähnen. Die reduzierenden Bedingungen können z.B. durch Behandlung mit einem Alkalimetallborhydrid, z.B. Hatriumborhydrid, oder durch eine katalanische Hydrierung gegeben werden. Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, ε.B. Methanol, erfolgen»

° Oemase. einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren J ztu? Herstellung der Verbindungen der Formel II, in der Het, ^ I, T, H¹ und R^c die o.a.Bedeutungen haben, sowie der nicht f"⁰ giftigen, pharmazeutisch zulassigen Saureadditionssalze davon

° vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel:

(Het) I (VI)

¹ ' C.Cy

wobei Het, I₁ R , R und X die ο. a.Bedeutungen haben und Cy das Cyano- (-CH) oder Carbamoyl- (-CONH₂) -Radikal darstellt, reduziert wird.

He Beispiele für geeignete Reduktionsmittel kann man Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran erwähnen. Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äther oder Tetrahydrofuran, und bei einer verhältnismaesig niedrigen Temperatur, s.B. bei «30 bis Q⁰C, erfolgen.

Gemüse einem weiteren Merkmal d®r Erfindung wird ein Verfahren but Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der Hat, X, I, H UEd B² die o.a.Bedeutungen haben, sowie der nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalse davon vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel:

(VII)

to Ί

φ Reaktion mit einem Bydrasin oder Bjdrazinhydrat gebracht

wobei Het, X, T, Ίτ und "Br die o.a.Bedeutungen haben, zur

Die Reaktion kann gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, s.B₉ Methanol, durchgeführt werden» Sie kanu

einer zwischen etwa O⁰C und etwa 120°0 liegenden Temperatur erfolgen.

Genäse einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, in der Het, Z, T, R^ und Έτ die o.a.Bedeutungen haben, sowie von nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalsen davon vorgeschlagen, das darin besteht, dass ein Aeid der Formelt

(Het) \ _ __„ (VIII)

{Het} i \Ljf*—-O.GH9.

1 έ*

wobei Het, X, T, R^ und R die o.a.Bedeutungen haben, zur Reaktion mit konzentrierter Schwefelsäure oder Polyphosphorsiure bei etwa O⁰C gebracht wird.

Ee soll in Sinne der Erfindung verstanden werden, dass die dabei verwendeten Auegangestoffe sowie die nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Säureadditlonesalze in an sich bekannter Veise dargestellt werden können.

einem weiteren Merkmal der Erfindung werden pharma- <0 eeutieche Hassen geschaffen, die ein· Verbindung der formal I,

^ Ia dbr Het, I₁ I, R¹, B² und R⁵ die o.a. Bedeutungen haben,

m oder ein nicht giftiges, pharmazeutisch sulassiges Bali davon

-* iii Hischung mit eines nicht giftigen, pharmazeutisch lulassigen

^ Verdunnungeaittel oder Trager enthalten.

Di· pharaaseutlsahen Hassen können z.B. die For» von Tabletten, HlIaB, Kapseln, Samsäpfehen, nicht sterilen wässerigen oder nioht wässerigen X&rangen oder Suspensionen, . sterilen injieierbaren wässerigen oder nioht wässerigen Lotungen oder Suspensionen, Krenen, Lotionen oder Selbes haben, Diese Hassen können Is an sich bekannter Veise unter Anwendung von bekannten Arcnelsittelträgern hergestellt werden. Die Kessen können gegebenenfalls ausβer Blndestens ^ einer Verbindung nach der Erfindung nlndestena »in bekanntes Mittel alt enteündungsrerhindernden oder schaersstillenden Sigeasobaften, wie s.B. Aspirin, Paracetamol, Kodein, Cbloroquine, Phenylbxitaion, QiQrplienbtZ'lasoii, Indoeethaclü» iiefenaminsMure, l"lufenaminsiure, Ibufeaae ^ta* ein entzündung irrerhindernde a Steroid, *.B. Prednisolone, «at aal ten. Die oral eu Verebreiohenden Kassen können «usserdea gegebenen« feile Mindestens ein entioholinergieohes Mittel, ε.B. HoBAtropinnethylbroaid, und/oder ein ssurewidriges Kittel, s.B. lluainliiahydroaqrd, oder ein urioosnriaohee Kittel, s.B. Probenacid, enthalten. Die sur örtlichen Terabreichung bestiasiten Hassen können gegebenenfalls noch einen Vasodilator, s.B. Tola toi in, oder einen Vasokonstriktor, s.B. Adrenalin, enthalten. Ausserdea können sie ein örtliches Betäubungsmittel, co s.B. Aaethooalne, oder ein relSMildemdes Mittel, c.B.

Capsiou«, und/oder »indeetene ein Kittel τοη den folgenden Substansarten enthalten! bakterienrerbindernde Kittel ein- ' sehllesslleh Sulfonsjside und Antibiotika alt einer bakterien verhindernden Wirkung, s.B« Heouycin, pilsbefallTerhindernde Kittel, B.B. Hydroxjchinolin, Antihietaninkörper, e.B. aethasine, und Hautreirmittel, z.B. Hothylnicotinat.

Die zur oralen Verabreichung bestimmten Formen der erfindungsgemassen Massen können pro Dosis etwa 25 bis etwa 150 Bg olner Verbindung nach der Erfindung enthalten.

Di· Erfindung wird im folgenden anhand τοπ Auaführungsbei- i spielen rein beispielsweise näher erläutert.

Beispiel 1

ß-(2-p-Chlorphenylthia»ol-4-yl)alanin (3,16 g) wurde 30 Hinuten in Acetaphenon (16 ml) unter Rückfluss gekocht. Das entstandene Gemisch, das aus 2~p~Chlorphenyl~4-*(2~(a~ methylbenzylldenaminoäthyl)thiazol in überschüssigem Acetophenon bestand, wurde auf etwa 80⁰C abgekühlt, und eine 3n-Salx8äurel08ung (64 ml) wurde hinsugegeben. Die Mischung wurde* schnell gerührt und auf 125° C erhitst. Hach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 3 Fortionen Chloroform (je 100 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde durch Zugabe -von einer 40$~igen wässerigen ITatriuithjdroxydlosung auf einen pH-Wert von 11 eingestellt_t und das dabei ausscheidende gelbe Ol wurde mit Chloroform (1SO al; 100 ml) extrahiert. Die miteinender vermengten Chloroformesttrakte wurden mit Vassar gewaschen_$ mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und sur trockne eingedampft. Das Produkt, 4~ß-Aminoäth7l~2~p~ ο ohlorophenylthiazol, erhielt man als ein Öl» das dann in ^ einer Menge iron 2,2 g in Äther (50 ml) gelost wurde, worauf ^ die Lösung su einer gesättigten Losung τοη Oxalsäure in ro Ither (100 ml) sugegeben wurde. Der ausgefällte Feststoff ° wurde abgefiltert und aus Wasser umkristallieiert. Somit erhielt man iH^A

8mp.190-192°0 (mit Zerfall).

- 10 -

Das als Ausgangsstoff verwendete ß~ (2-p~Chlorphenylthiazol» 4-yl)alanin wurde wie folgt dargestellt: tfatriumhydrid (1,5 g) wurde innerhalb 10 Minuten zu einer gerührten Lösung von Diäthylacetamidomalonat (13 g) in trockenem Dimethylformamid (100 al) bei einer unter 15⁹C liegenden Temperatur sugegeben. Nach 1 Stunde wurde eine lösung von ^-Chlormethyl-S-p-chlorphenylthiazol (14,a g) in trockenem Dimethylformamid (60 ml) tropfenweise hinsugegeben, und swar innerhalb 30 Hinuten bei 50° C unter Hiihren. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 50 bis 60⁹C gerührt, worauf das Dimethylformamid bei 70°C in Vakuum abgedampft wurde. Der Yerdampfungs riioketand wurde mit Wasser (100 ml) verrührt und gefiltert § worauf der feste Rückstand mit Wasser gewaschen wurde <JjO al). Der feste Buckstand wurde au» Xthanol umkristallisiert. Somit erhielt man ylmalonat,

-4-ylmalonat (17,4- g), 369i^lger waaserlgar Baissäure (120 ml) und Sisessigaäure (165 ml) wurde 5 Stunden unter Büokfluss gekocht. Bach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Chloroform (2 χ 250 ml) gewaschen und die wässerige Phase wurde durch Zugabe von Vatriumacetat auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Der dadurch gefällte feststoff wurde abgefiltert und aus Wasser umkrlstallisiert. Somit erhielt man &>(2-p~ChiorphenTl thiasol-4~yl)al*nin, Smp.260°C.(mit Zerfall).

Beispiel 2

Sine Mi β ο hung aus 4»ß->Aminoathyl«2-p«chlorphenylthiasol (2,13 g)i Methanol (50 ml) und Aceton (12 ml) wurde bei 0-5⁰C

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gerührt, wahrend Hatriumborhy&rid (1,6 g) innerhalb 105 Hinuten hinzugegeben wurde. Bas entstehende Gemisch wurde 18 Stunden auf Baumtemperatur gehalten. Bann wurde Wasser (200 ml) hinzugegeben, und das dabei ausscheidende Öl wurde mit Xther extrahiert (4 χ 30 ml;. Die miteinander vermengten Itherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, mit waeeerfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und daim gu einer gesättigten Losung von Oxalsäure in, Xther (100 ml) unter !Rühren zugegeben« Der entstehende Rie&erechlag wurde abgefiltert und aus Vasetr umkrletallisiert. Somit erhielt ss&e 4-ß-»Xsoproprrlamino-2-pchiorphenylthiazol-monooxalat, Smp.197-199°0 (ait Zerfall).

Beispiel 5

Eine Suspension von Lithiumaluniniumhydrid (0,6 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde unter Stickstoff bei «20 bis -30⁰C gerührt. Eine Losung von J-p-Ghlorphenylisoxazol-^-ylisobutyronitril (1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde innerhalb 15 Hinuten tropfenweise bei einer unter -20⁰C liegenden Temperatur hinzugegeben. Man Hess die Reaktionstemperatur während 2 Stunden auf 0°C aufsteigen. Die Mischung wurde dann in Vaseer (75 ml) eingegossen, und das entstehende ^ Gemisch wurde durch Zugabe von einer Sn-SalssäurelBsung in ^ Wasser auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Bie wässerige j>. Mischung wurde dann zunächst mit Benzol (100 ml), dann mit

^ Petroläther (Sdp.100-120°0) (100 ml) gewaschen, und der ^ wässerige Teil wurde durch Zugabe von einer wässerigen I2n-NatriumhydroxydlÖBung auf einen pH-Wert von 11 gebracht. Bas dabei freigegebene Ol wurde mit Chloroform (50 ml) extrahiert. Ber Chloroformextrakt wurde mit 3 Fortionen Wasser von je 50 ml

- 12 -

AZ -

, mit wasserfreie« gefiltert und zu einer gesättigten Oxalsäure (20 iel) ztxgegeben« B©2? und auB Wasser usakrietallieiezi'. Somit

'unter ini£?®ii&uag von 5-p-"ühlopphe33$'l:i-S02sa£©X-~5i (1,0 g) anstatt d@s Hifcrils als AnsgaagS!st©fi auf ihalicbe Weise 0—5"p-o&lorptesgⁱ"lii!©sas@l=-5^<=flis©'bia^?'i.

Di© "Verfato©newai©@ ffiiaefe Beispiel 1 d©i* Abw@ichi2£g, das® als Ansgsj

2~:

Smp.200^oG.

B@i Vesrwöiaduag voa anstatt p»(2

stoff erhielt man auf aimlieh© Weise

** B©ispi©l 1 dargestellt, und itee f©Igt ί Biä

iBaloiiat 120^eC| ß ^0 (»it Zerfall) 1

13

Beispiel 5

Eine Mischung aus 2-p-Chlorphenyl~4~ß->phthaliffiidoäthyl-bhiazol (2 g) und einer 64&-igen Lösung iron Eydrazinkydrat (2 ml) in Methanol (30 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss gekocht» Die Mischung wurde in Vakuum zur Trockne eingedampft, und der * Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) verachtete Bis Suspension wurde durch Zugabe von ein®? wass@ri§©n 12&-E<atvli!ataj4roaqrdlösung auf einen pB«W©rt ron 11 «ingeste-Uut und des ausaGheideaae öl mird© mit 0hlor©f©m (§0 Bi® uhlozGfovmlomm^ wv&üb mit ¥®@is®£> (100 to) mit wass©rfsei©m MagpsBinEsislfat g©te@©km©%₉ @©filtert

(mit Zerfall).

Bei eln@r anderen

2 Stunden unter Hsbkfiuss g®k©©lrä mnümmrn, 24- Stunden isiteoEpeEatii? gejFÜSirfe, worauf das fe®t®&^ Sä d#r beeehrie-

bexiea Weise isoliert

Das als Ausgangsstoff ?$r%9®nd»t@ iaidoäthyithiasol wurde wi@ folgt darg® stellt

ο ΈΆχα Kiscbung aus 2-^Chl»rph®i^l

(40 g), thionylchlorid (55 al) und Bc^oI (^M.) al) wurde

J 90 Minuten unter Bückflues gekocht uad dann mvm Trockne ein-

gedämpfte D«r «ntetan<S«n· Halbfe et et off mard« ait (50 al) 10 Minuten gekocht und dann abgekühlt und gefiltert. Der feit· Bucketand wurde ait Chloroform (150 al) verrührt, und ein· waceerige 5 gew/iro25&-ige imaoniaklostaig (ICX) ti)

wurde* hinzugegeben Die Chloroform« chi ca*; wurde abgetrea&t, Bit Wauietr gewaschen, mit wasserfreiem Hagueeiiraeulf&t getrocknet und zur Trockne eizigedampft. Somiw erhielt man Ghlorathjl-2-p-chlorplie2ylthiBZol₅ Sap.

Hisehttng au«

g) und B^Ifetlorlsssraes^l;

anstatt ^«^ÄJ.^^tes^l^i^i^pSafesilSiiiLdigi'ülsiiag®! si θ Äsasis

als ein

mm ¥aeaer)_r

co Bsi Verwendung roa 2«<

co Itnyl)thi«ÄOl als Ausgaagsetoff

co ^ ^w

^l (nach ÜBlQRLstallieieruzig aus

Biese Ausgangsstoff» vwcdm AnsgtTigsatoff»» davgsstelit

pimktes 4-ß«Chloräth7-l->2->(2,4-diohloxphe9jl)thlazol 58-6O⁰Oj g«>{2₉^BieliloEph®ayl)-4-C ß~phth&limidoatl^I)tfri&&ol 118-*119°C; 4~P~0hl©räthyl™2~p~chl©rph@&yl©2£as©l 50-52⁰Gi uad 2-to-C

3 si)

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CfQ al) g©!

(10.si)

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lost tmd 2 Etimd®a (1 al) hinsiagegiafceas, wd di© Misehmsg gebildete Hlederschlag mjrde abgefiltert fe Äz-id ia rohei* ls&.B®susol (20 ml) ge^ Basrn wurde Wasser abgezahlt. Der rad aüß wässerige»

lthanol (50:50 Volumteile) umkristallisiert. Somit erhielt man 1,3-Bis-(ß-2-p-chlorphen7lthiazol-4-yläthyl)harnstoff, . Smp.200-202°C.

Beispiel 7

Eine Lösung von ß-2~p~ ChI orphei^lthi a sol^-y !propionsäure (1 g) in Chloroform (10 ml) wurde mit konzentrierter Schwefel-' säure (5 ml) bei 0-5°0 gerührt. Natriumazid (0,5 g) ward© anteilweise innerhalb 15 Hinuten hinzugegeben, imd man Hess das Beaktionsgemisch auf Haumteürp@ratur aufwärmen. Fach* 1 Stunde wurde Wasser (50 ml) hinzugegeben, und da© Gemisch wurde getrennt. Die wässerige Schicht warä® durch Zugabe von einer wässerigen 12n~Hatriumfcydr©agr&l©OTng auf einen pH-Wert von 11 eingestellt, und die entstehend© Mischung wurde mit 3 Fortionen Äther von je 30 ml extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden miteinender vermengt_t mit Wasser ( 2 χ 5P ml) gewasdhen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und zu einer gesäattgten ätherischen Oxalsäurelosung (20 ml) zugegeben. Der gebildete Fiederschlag wurde abgefiltert, mit J£ther gewaschen, getrocknet und aus Wasser umkristallisiert. Somit erhielt man 4~ß~Äminoäthyl-2-p-chiorphenylthiazol, Smp. 190-192°.Ö (mit Zerfall).

co Das als Ausgangsstoff verwendete ß-2-p-Chlorphen7lthiazol-4-CO ylpropionsaure wurde wie folgt dargestelltt

g Natrlumhrdrld (2 g) wurde in trpckenem DlmethylfoxiBamid (50 ml) _^ suspendiert, und die Suspension wurde gerührt, wahrend Di-

ro w-

*- athylBialonat (19 g) tropfenweise Innerhalb 30 Hinuten hinzu-

gegeben wurde, wobei die Teaperatut unter 15°C gehalten wurde. Eine Lösung von

- 16 ~

Ji

(9*8 g) in trockenem Dimethylformamid (50 al) wurde dann auf einaal hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Baumteaperatur Stunden gerührt, und die gebildete Lösung wurde in 1Ovol%-ige wässerige Essigsäure (600 al) eingegossen. Das gefällte Ol wurde alt Chloroform (100 al) extrahiert, und der Chloroformextrakt wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen und sur trockne eingedampft. Sin» wasserig· 6n»SalBsäurelo8ung (100 ml) wurde , dem öligen Btbkstand sugesetst, und die ttteohung wurde

unter Buhren 5 Stunden unter Rückfluss gekocht, Nach dem Ab* kühlen wurde das Beaktionsgemiech auf Eic (200 g) aufgegossen ν und durch Zugab· von Aamomiuahydroxyd (Sp*js.Sow.G,880) auf •inen pB-W«rt τοη 10 oingestollt. Bas Gemisch wurde gefiltert, und das TiItrat wurde mit Slsesslgsäure auf pH 4 angesäuert. B#r gebildete niederschlag wurde abgefiltert, mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Somit erhielt man ß-2-p~cnHorphenylthiaBol-4-jlpropiQnsmure, Smp.

109-111*0.

Beispiel 8

Bin· lösung von Bohrsuoker (200 g), BTatriumb«nBoat (Ί g), ijrridoxin-hydrochlorid (0,6 g) und Polyitbylensorbitmonooleat-Xondensat (10 g) in Wasser (400 ml) wurde langsam su einer Miaohung aus 4->ß-iminoäth7l»2->chlorphen7lthiaaol (500 g), rafiaiertea Sojaleoithin (25 g), einer konsentrierten Tooo-

co phenolmisehung (2,4 g) und Propylgallat (0,05 g) zugegeben.

^ Die gebildet· Emulsion wurde mit einer herkömmlichen Homoge-J nisleraaschine homogenisiert. Somit erhielt man ein· Emulsion, die *u therapeutischen Zweoken oral verabreicht werden kann.

- 17 -

O CD GO -t> CJ)

Beispiel 9 '

4-ß-Aminoätbyl-2-p-=chlorphö33yltlilai'.ol (6 g) und Veizenkeimol (0,15 g) wurden in Sonnenblumenöl {2Z,5 g) gelost. Bia LH wurde in Veiobgelatinkapeeln eingefüllt, so dass Kapsel 286,5 ag Losung enthielt. Somit erhielt aan Kapseln, die jeweils 60 ag ^-ß-ÄEisoätbyl-S thiasol enthielten und su therapeutisohen Zwecken oral •verabreicht werden können.

-18

Claims

Patentansprüche

1. Verbindung der Foraeli

■C
R

tl C-CH₃-H _x (I)

oder ein nicht giftig««, pharmazeutisch sulassiges Siure-

a&ditionss&ls davon, dadurch gekennzeichnet, das« Het einen

aromatischen . 5- oder 6gliedrigen keterdcycli8chen/&lng alt «in** oder swei aus Stickstoff-, Sauo?etoff- und Schwefelatomen gowihlten Beteratoeen dftTstellt, 1 ©In Waesevstoffatoii oder ein 0^_-2* Alleyjjpadikal darstellt imd T ein Bit eines oder swei aus Fluor-, Chlor- oder BraaatoBen gewählten Halogenatomen substituiertes Ztienjlr&dik&l darstellt, H^ und Br, die einander gleich oder voneinander verschieden sein können» jeweils ein Wasserstoffatoa oder ein C^-Alkylra&I&al darstellen und R^ ein Vasserstoffates oder ein Al!s3rlradikal mit aBohstens 4

C-Atfoaen darstellt, uad dass jeder Suhetituent X₉ T und -GR¹S .OHg. HHR* an ein C-Ato» dee heterocyclischen Rings gebunden ist und die Bubstituenten T und -CS E .CH^.HHR^ an nicht benachbarte C-Atoae des Rings gebunden sind.

2. Verbindung der Formel Σ nach Anspruch 1, dadurch g«kennB«iohnet, dass Het, X₉ T, R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bezeugungen haben, und R* ein Vaseerstoffatoa darstellt} . sowie ein nicht giftiges, phansaseutiseh suliseiges Säureadditionssalz davon.

909846/12AO _ φ „

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein nicht giftiges, pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon, dadurch, gekennzeichnet, dass Het einen 5gliedrigen heteroaromatischen Hing mit einem oder zwei aus Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen gewählten Heteroatomen oder einen 6gii@drig@n h©fc@ro~ aromatischen Ring mit einem oder zwei Stickstoffatomen als Heteroatomen daretellt, und dass X ein Wasserstoffatom oder das Hethylradikal darstellt, T die in Anspruch 1 angegeben®

1 2

Bedeutung hat, R¹ und R , die einander gleich ©eier -voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatoia oübt das Hethylradikal darstellen un<
Ieopropy!radikal darstellt.

Hethylradikal darstellen und B* ein Wasserstoffatom oder das

4. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch g©l£emis©i©lm©t₅ dass Hat einen Thiazol-, Oocazol-, Isoxasol- oder !yridtariag darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 3« dadurch gekennzeichnet, dass Bet einen Isothiazole-, lyrrol-, Puran-, Thiophene od©r ^rimidinring darstellt.

6. 4-ß-Aainoäthyl-2~p-ehlorphenylthiazol oder ein nicht giftiges, pharmazeutisch zulässiges Säureadditionsealz davon.

7. 5-ß-Aminoäthyl~2-p-ch!orphenyl-6--Hethylp3rridin oder ©iia nicht

co giftiges, pharmazeutisch zulässiges Säureadditionsßals Savosa*

co ■ . .

· · ·

■!>· 8. Verfahren zur Herstellung voa Verbindungen der Form®!:

CD ^:

^ tHet» I (II)

° I R^{2 2}

wobei Het, X, T, R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie von nicht giftigen, phanaaseutisch

- 20 -

zulässigen Säureadditions3&ls©n dass eine Verbindung der Formel:

ι, dactarefa. gekennzeichnet,

wobei Het, X, Y, B und B die unmittelbar ©„a-Bedeutungen haben und -H-A di© Gruppe -H*C |§ oder ~BH.CO.Br darstellt wobei H^ ein Wasserstoffat©a oder ©in C^^-Alky!radikal, B· das Bieay!radikal oder ©in C« ^«-Ptiei^Xalky!radikal und ein C-^-Älko^radikal, das Banzoyl- oder di© Grugpeϊ

(IV)

oder

w®bei Hat, X, T₉ R w&ä S^ di© imaitt®lbar o.s.B®a@utuag©n

I Ip

wobei Met, X T, E md R die in Anspniefe 1 angegebenen

G^^-AlkylrÄ&i&al darstellt, sowie von nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen SäuraadditionssalBsn davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der ?c»rael IX gemäss Anspruch β, in der H$t, X* 7, B und B² die unmittelbar ο.a.Bedeutungen haben₃ unter reduzierenden Bedingungen zur Beaktioa mit einer Verbindung der Formel

9 8 9 8
R .GO.R^ö, wobei Ψ waA B , die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Vasserstoffatoa oder ein

- 21 -

Allsy !radikal darateilen, so dass -CHIrE die hat, gebracht wird.

10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Fora®! II

genäse Beispiel 8, in der Het, X₅ T₈ H uad H^ di@"ia Jsepruch 1 angegebenen Bedeutungen haben_? sowie voa sieht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Säuraadditionssalzea dav®n₉ dadtareh· gekennzeichnet, dass eine Verbindung d©r

₉ X, T, H¹ und ΈΓ die tsnd €£r das" C^ano«» wird.

8, in d@r Hetj I₉ X₃ 1

pharaazeistiseh aulässigen Saur©aiiiti©asaals@a ;, dass eine
X-

w©b@i lüt_e X₉ T₁ B¹ und S² dl©

JJ $ Reaktion nil;

cd bracht wird.

12. Yea?£&ta®s ZUP Herstellung

g«ma@s Anspruch 3, in der Het, Σ, X₉ H¹ wd I² die in 1 angegebenen Bedeutungen haben» mmi® von pharmazeutisch zulässigen Säureaddltioassalsam dav<m, dadurch

gekennzeichnet, dass ein Azid der Formel:

X-7*-"*\ R¹

(Het» I

\^l c. CH₀. CON, (TIII)

wobei Het, X, T, E¹ und R² die o.a.Bedeutungen haben, sur Reaktion mit konzentrierter Schwefelsaure oder Bollyphosphorsäure bei etwa 0^p0 gebracht wird.

13. Pharmazeutische Hasse, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der Fors®l I gemäss Anspruch 1, in der Het, X, X, H¹, B und R* die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein nicht giftiges, pharmazeutisch zulässiges Saureadditionasals dsvon in Mischung mit einem nicht giftigenji, pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalt.

14. Hasse nach Anspruch 13, dadurch gekernte ichnet, dass sie die Fora Ton einer tablette, einer Pille, einer Kaps·!, einer nicht sterilen wässerigen oder nicht wasserigen Lösung oder Suspension, einer sterilen in^izierbaren wässerigen oder nicht wässerigen lösung oder Suspension, einem Krem, einer Lotion oder einer Salbe hat.

15· Kasse nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass co sie mindestens ein bekanntes Mittel mit einer entzundungevexv 'g hindernden und/oder schmersstillendea Wirkung enthält.

16. Masse nach einem der Ansprüche 13 bis 15, die aur oralen Verabreichung bestimmt ist, dadurch gekennzeichnet, dass si· mindestens ein antiehollnergisohea Mittel und/oder ein eäurewindriges Mittel und/oder ein urieoenrisches Mittel enthalt.

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17« Masse nach einem der Anspruch« 1J bis 151 die aur örtlichen Verabreichung bestimmt 1st, dadurch gekennzeichnet, daas «ie einen Vasodilator oder Vaeokonetriktor, ein örtliches - Betaübungealttel, ein reitmildernde β Mittel und/oder mindestens ein Mittel enthalt, dae aus bakterienverhindernden Mitteln, pilzbefallverhindernden Mitteln, Antihletaninaitteln und Hautreiemitteln gewählt ist.

PATENTAMWMm BUN«. H. FINCM DIPt.-W*.a»OH«

909846/12A0