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Antimikrobielle Mittel Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung
von bekannten N-substituierten Aminobenzoesäuren als antimikrobielle Mittel.
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Es ist bereits bekannt geworden, daß aromatische Carbonsäuren antimikrobiell
wirksam sind. So haben beispielsweise die Benzoesäure, Salicylsäure und 4-Chlorbenzoesäure
heute noch eine große wirtschaftliche Bedeutung als Konservierungsmittel (vgl.
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K. H. Wallhäußer u. H. Schmidt: Sterilisation, Desinfektion, Konservierung,
Chemotherapie; Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1967, S. 166 f.f.).
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Es wurde nun gefunden, daß die bekannten N-substituierten Aminobenzoesäuren
der allgemeinen Formel
in welcher R für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogenalkyl
steht, bzw. deren Äthanolamin-Salze eine sehr hohe antimikrobielle Wirkung bestitzen.
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Uberraechenderweise zeigen die erfindungßgemäß zu verwendenden
N-substituierten
Aminobenzoesäuren eine erheblich höhere antimikrobielle Wirkung als die aus dem
Stand der Technik bekannten aromatischen Carbonsäuren, welche die chemisch nächstliegenden
Wirkstoffe gleicher Wirkungsart sind. Die erfindungsgemäß zu verwendenden Stoffe
stellen somit eine wertvolle Bereicherung der Technik dar.
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In der obigen Formel (I) steht R vorzugsweise für Wasserstoff, Chlor,
Nitro oder gegebenenfalls durch 1 bis 6 Fluor- oder Chlor-Atome substibuiertes Niederalkyl
oder Niederalkoxy mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff-Atomen. Als Beispiel für erfindungsgemäß
zu verwendende Stoffe seien im einzelnen genannt: 3-Carboxy-/tN-fluordichlormethylmercapto)
-N-trifluormethyl7-anilin 4-Carboxy-TN-fluordichlormethylmercapto)-N-trifluormethyl7-anilin
3-Carboxy-4-chlor-/tN-fluordichlormethylmercapto) -N-trifluormethyl7-anilin 3-Carboxy-5-Chlor-/tN-fluordichlormethylmercapto)
-N-trifluormethyl7-anilin 3-Carboxy-5-nitro-[(N-fluordichlormethylmeroapto)-N-trifluormethyl7-anilin
4-Carboxy-3-nitro-[(N-fluordinchlormethylmercapto)-N-trifluormethyl/-anilin 3-Methyl-4-carboxy-[(N-flurodinchlormethylmeroapto)-N-trifluormethyl7-anilin
2-Methyl-5-carboxy-[(N-flurodichlormethylmercapto)-N-trifluormethyl7-anilin 3-Methyl-5-carboxy-[(N-flurdichlormethylmercapto)-N-trifluormethyl7-anilin
2-Methoxy-5-carboxy-[(N-flurodichlormethylmercapto)-N-trifluormethyl7-anilin 2-Methoxy.3-chlor-5-carboxy-LtN-fluordichlormethylmercapto)-N-trifluormethyl7-anilin
Die
srfindungsgemäß zu verwendenden Stoffe sind bekannt. Sie können nach einem bekannten
Verwahren hergestellt werden, indem man die entsprechenden Cartonsäurefluoride mit
Amsisensaure umsetst. Se erh; an . B. (vgl. Deutsche Patentanmeldung P 1 810 580.1)
aus 3-[(N-Fluordinchlormethylmercapto)-N-triflunrmethyl-amino]-nenzoesäurefluorid
und überechüseiger Ameisensäure bei 90 bis 100°c die entsprechende Carbonsäure :
Die weit überlegene Wirkung der erfindungsgemäß zu verwendenden N-substituierter
Aminobenzoesäuren gegenüber 4en genannten zur Konservierung weit . Zt. verwendeten
aromatischen Carbonsäuren wie Benzcesäue und p-Chlorbenzoesäure ist aus der folgenden
Tabelle 1 ersichtlich. Es sind darin für eine größere Anzahl von Tes@mikro@en, Bakterien,
Schimmelpilzen und Hefen die reziproken Keimhemmungswerte eingetragen. Es wird darin
zum Ausdru- gebracht, bei welcher. Verdünnungen die betreffenden Verbindungen das
Wachstum der betreffenden Mikroben total hemmen, wen sie dem optimalen Nährboden
der Testmikroben zugesetzt werden.
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Die hier für den est eingesetzten Mikrohen gehören zu den verschiedenen,
allgemein sehr verbreitet vorkommenden Gruppen von Mikroben an. Es wurden solche
Arten ausgewählt, die gegenüber chemischen Konservierungs- und Desinfektiensmitteln
ls besonders resistent bekannt sind : Aspergillus trraus und Pascilomyces sind Typen
häufig anzutreffender, sehr resietenter Schimmelpilze, Trichophyton mentagrophytes
ist der sehr verbreitete Fußpilz, Saccharomyces und Candida eind vertreter von .
T. als pathogen auftretende Hefen, E. coli, Bet. proteus, Pa. pyocyanea und Sto.
areus kommen
teils als Lebensmittel zersetzende, teils als pathogene
Bakterien vor und gehören zu den Gruppen der gramnegativen und grampositiven Keime.
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Jie mit diesen ausgewählten Typen von Schimmelpilzen, Hefen un(i Bakterien
er;:ielten Keimhemmungswerte liegen erfahrungsgemäß in etwa der gleichen Größenordaung
bei vielen anderen Mikroben dieser drei großen Gruppen. Durch ihre überlegene an+imikrobielle
Wirkung, die sich auf eine breite Skala von Mikroorganismen erstreckt, sind die
erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen für viele Zwecke der Desinfektion,
Konservierung und antimikrobiellen Ausrüstung von Gebrauchsmaterial hervorragend
geeignet.
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Tabelle 1
| Wirkstoff- |
| Nr. T e z i p r o k e K e i m h e m m u n g s w e r t e g e
g e n ü b e r |
| Asperg. Paecilo- Trichoph. Saccharo- Candida E. coli Bct. Pseudom.
Stc. |
| terreus myces mentagr. myces proteus pyocyan. aureus |
| (1) >65000 65000 >65000 >65000 >65000 8000 18000
>65000 >65000 |
| (2) 20000 20000 >65000 >65000 >65000 4000 4000 10000
>65000 |
| (3) 20000 20000 40000 >65000 >65000 2000 2000 6000 15000 |
| (4) 15000 15000 30000 >65000 >65000 16000 >65000 >65000
>65000 |
| (5) 65000 >65000 >65000 >65000 >65000 5000 6000
>20000 >65000 |
| (6) 15000 15000 30000 >65000 >65000 4000 5000 5000 >65000 |
| (7) 8000 15000 30000 >65000 >65000 10000 20000 6000 20000 |
| (a) <1500 <1500 1500 1000 1000 <500 <500 <500
<500 |
| bekannt |
| (b) <1500 <1500 1500 1000 1000 <500 <500 <500
<500 |
| bekannt |
Erläuterung zu Tabelle 1:
| Nummer Wirkstoff |
| CF |
| 'I |
| S-CCL2 |
| COOH |
| COOH |
| (2) > W3 |
| cpE1. |
| C OOH . . n |
| (3) Q ,-CFCl2 |
| Qri |
| (4) C |
| COOII n-CPCL3 |
| COOIS |
| (5) HOOC ;/ 3 |
| ,< S-C?C12 |
| S-CFC12 |
| 6' HOOC-8 NA CP3 |
| - S-CFCl2 |
| C£)0H |
| r'F |
| (7) / \ NA" 3 |
| N02 |
| (a) HOOC- |
| (b) HOOC- O -Cl |
Die nachstehenden Beispiele A bis D sollen die Erfindung näher
erläutern.
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Beispiel A In dem im Kreislauf geführten und für die Stoffaufbereitung
verwendeten Fabrikationswasser einer Papier- oder Papenfabrik, welche in starkem
Maße dem Bewuchs mit Schleimbildnern ausgesetzt war, wurde durch den Einsatz von
Wirkstoff (1) bzw. (4) gelöst in Aetiiylglykol das Bakterienwachstum unterdrückt.
Der Wirkstoff (1) bzw. (4) wurde an besonders gefährdeten Stellen wie Siebwasserkasten,
Trichter, Bütten in Konzentrationen von 1 : 10 000 bzw. 1 : 15 000 bezogen auf das
umlaufende Wasser eingesetzt. Diese Konzentration wichte aus, um die Keimzahl sehr
weit zu reduzieren.
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Keimzahlen pro 1 ccm Wasser: vor der Zugabe 5 Millionen 30' nach Zugabe
200 b0 ' " " . 00 24h " ,, 100.000 Durch eine dreimalige Stoßbehandlung innerhalb
einer Woche konnte eine Schleimbildung verhindert verd@@ Beispiel B Eine 5 %ige
Lösung von Naturgerbstoffen, die durch ihren Glukosidgehalt in hohem Maße dem Befall
von Schimmelpilzen und Hefen ausgesetzt ist, wird durch Zusatz von 0,025 % des Wirkstoffs
(1) dauerhaft gegen den Bewuchs mit Schimmel und Hefen geschützt.
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Beispiel C Eine gegen mikrobielle Zersetzung insbesondere durch Bakterien
anfällige Spinnpräparation, bestehend aus FettBäureestern
mit einem
nichtionogenen und einem anionaktiven Emulgator, Mineralöl und Wasser, wird durch
Zugabe einer Lösung des Wirkstoffs (2) dauerhaft konserviert, die folgende Zusammensetzung
hat: Wirkstoff (2) 2 Teile, gelöst in Aethylgl--kol 7 Teile, z. T. umgesetzt zum
Aethanolaminsalz mit Aethanolamin 1 Teil Von dieser Lösung werden 2,5 g/kg Spinnpräparation
zugesetzt.
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Die Präparation bleibt dadurch frei von Bakterienbewuchs mit Schleimbildung
und ermöglicht dadurch einen kontinuierlich laufenden Betrieb.
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Beispiel D Leder wird mit einer Lösung des Wirkstoffs (1) bzw. (2)
bzw.
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(5) in Methanol derart imprägniert, daß auf 100 Teile Leder nach dem
Abdunsten des Lösungsmittels 1 Teil Wirkstoff verbleibt. Das Leder ist auf diese
Weise schimmelfest ausgerüstet. Es ist dabei besonders wichtig, daß die Schimmelbeständigkeit
auch nach Wässerung des Leders erhalten bleibt im Gegensatz zu analogen Ausrüstungen
mit dem hierfür sonst viel verwendeten p-Chlormetakresol.
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Die überlegene Wirkung und ausgezeichnete Wässerungsbeständigkeit
der drei Wirkstoffe (1), (2) und (5) kommt in d-er folgenden Schimmeltestreihe zum
Ausdruck, die mit dem sehr wachstumsaktiven Aspergillus terreus durchgeführt wurde.
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Tabelle 2 Leder ausgerüstet Proben von 2x2 cm ausgelegt auf mit mit
1 % Aspergillus terreus beimpfte Näbragr-Wirkstoff platten
| nicht gewässert 24@ bei 45@ gewässert |
| mm Hemmhof Bewuchs mm Hemmhof Bewuchs |
| d, Leders d, Laders |
| p-Chlormetkresol 5 - 0 + |
| (bekannt) |
| (1) 15 - 12 - |
| (2) 7 - 7 - |
| (50 12 - 12 - |
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen erweisen sich
ferner auch im PfLanzenschutz als Insektizide und Akarizide, sowie gegen pflanzenpathogene
Pilze, wie zum Beispiel Piricumaria oryzae und Pellicularia sasakii und pflanzenpathogene
Bakterien, wie zum Reispiel Äanthomonas oryzae, als wirksam.
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Insbesondere zeigen diese Verbindungen eine sehr gute Wirksamkeit
als Saatbeizmittel und Bodenfungizide.
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Bei der Anwendung als oaatbeizmittel wird eine beachtliche Wirkung
gegen samenblir-tige pilzliche P'7lanzenkrankheiten erreicht.
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Als Bodenbehandlungamittel angewandt,werden Kulturpflanzen gegen den
Befall durch phytopathogene Bodenpilze geschützt. In den wirksamen Aufwandmengen
sind die Verbindungen ausreichend pflanzenverträglich, relativ ungiftig und zeigen
auf Haut und Schleimhäute keine Reizwirkung. Damit stellen die Verbindungen auch
wertvolle Pflanzenschutzmittel dar.
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Bei der Anwendung als Saatbeizmittel kommen Aufwaname-ngen von 100
mg bis 5 g/kg Saatgut in Frage, vorzugsweise 200 mg bis 2 g.
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Zur Bodenbehandlung sind Aufwandmengen von 1 bis 500 g/m3 Erde, vorzugsweise
5 bis 200 g empfehlenswert.
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Die Wirkung als Saatbeizmittel ist aus Tabelle 3 und die Wirkung als
Bodenfungizid aus Tabelle 4 ersichtlich.
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Tabelle Saatgutbeizmittel-Test / Weizensteinbrand Wirkstoff Wirkstoffkon-
Beizmittelauf- Sporen-Nr. zentration im wandmenge in keimung Beizmittel in % g/kg
Saatgut in % ungebeizt - - 10 (1) 10 1 0,000 3 1 0,05 (2) 30 1 0,000 10 1 0,05 (5)
30 1 0,000 10 1 0,05 (3) 30 1 0,005 10 1 0,05 (7) 30 1 0,000 10 1 0,05 (6) 60 1
0,000 30 1 0,005 10 1 0,5
Tabelle 4 Bodenbehandlungsmittel-Test
/ bodenbürtige Mykosen
| Testpilze : Rhizoct. Fusarium Verticill. Corticium Thielaviopsis |
| solani Culmorum alboatrum rolfsii basicola |
| Wirtspflanze : Erbse Erbse Erbse Erbse Baumwolle |
| Temperaturber. : 18-22° 22-25° 22-25° 22-25° 22-25° |
| Wirkstoffkonz |
| in |
| mg/Liter Erde |
| Fruhstorfer Einheitserde, |
| sterilisiert |
| unbehandelt - 90 96 |
| Fruhstorfer Einheitserde, |
| sterilisiert und beimpft |
| unbehandelt - 0 48 |
| Wirkstoff Nr. (1) 100 55 100 |
| 50 - 94 |
Beispiel E Desinfektion in wäßriger Suspension.
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Die Prüfung auf desinfektorische (keimabtötende, bakterizide) Wirkung
für den Gebrauch auf dem human-medizinischen Sektor erfolgt nach den Richtlinien
der Deutschen Gesellschaft für Mikrobiologie und Hygiene.
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Die Verbindungen werden in Dimethylformamid vorgelöst und mit Wasser
weiter verdünnt (Dimethylformamid-Konzentration in der Endverdünnung kleiner als
1 %). Die Testkonzentrationen werden mit den entsprechenden Bakterien-Suspensionen
vermischt.
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Nach den angegebenen Einwirkungszeiten wird durch Abimpfung in präparatefreie
Nährmedien die bakterizide Wirkung ermittelt.
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Die Verbindungen (4) und (7) zeigen in wäßriger Lösung bei einer
Konzentration von 0,05 % und zum Teil 0,01 % innerhalb von 2,5 bis 5 Minuten und
15 Minuten eine komplette Abtötung der eingebrachten Keime von Staphyloc. aureus,
E.coli, Pseudomonas Pyoc. und Proteus vulgaris. Verbindung (1) hat bei 3 Keimen
den gleichen Effekt und Verbindung (5) bei einer Keimart (s. Tabelle 5).
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Die im Test verwendeten Keimarten sind in der Human- und Veterinärmedizin
von besonderer Bedeutung, da sie zu den "Problem-Keimen gehören, die zum Teil zu
den Erregern des sogenannten Hospitalismus" zu zählen sind.
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Tabelle 5 Desinfektionsversuch mit Keimabtötung in wäßriger Suspension
-Angabe der Wirkstoffkonzentration in Gewichteprozenten
| Wirkstoff- Einwir- Staphy- E.coli Pseudo- Proteus |
| Nr. kungs- lococcus monas vulgaris |
| zeit in aureus pyocya- |
| Minuten nea |
| (1) 15 0,05 <0,2 0,05 0,05 |
| 5 0,05 <0,2 0,05 0,05 |
| 2,5. 0,01 0,05 0,05 0,05 |
| (2) 15 >0,2 >0,2 >0,2 >0,2 |
| 2 >0,2 >0,2 >0,2 >0,2 |
| 2.5 - - - - |
| (3) 15 <0,2 >0,2 >0,2 >0,2 |
| 5 >0,2 >0,2 >0,2 >0,2 |
| 2,5 - - - |
| (4) 15 <0,05 0,05 0,05 0,05 |
| 5 0,01 0,05 0,05 0,05 |
| 2,5 0,01 0,05 0,05 0,05 |
| (5) 15 0,05 >0,2 >0,2 >0,2 |
| 5 0,05 >0,2 >0,2 >0,2 |
| 2,5 - - - |
| (7) 15 0,05 0,05 0,05 0,05 |
| 5 0,05 0,05 0,05 0,05 |
| 2,5 0,05 0,05 0,05 0,05 |