DE1908788A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-subst.-3-indolyl-essigsaeure - Google Patents

Description

Verführen zur Herstellung von l-jp-Chlorbenzoyl-2-raethyl-5-3ub3t.-5-indolyl-easig3Sure

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung bestimmter 1 -Benzoyl-2-me thyl-5-aiibst .-3-indolyl-eesigeäure-Derivate. Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 1-p-Chlorbenzoyl-2-raethyl-5-methoxy-2-indolyl-eeaigsäure und l-p-Ghlorbenzoyl-S-methyl-S-dimethylamino-^-indolyl-essigsHure»

Die erfindüngegemSssen Verbindungen» 1-p-Chlorbenzoy1-2-»ethyl-5-methoxy-3-indolyl-es3igsäure und l-p-Chlorbenzoyl-2-aethyl-5-dimethylanjino-3-indolyl-essigsKure, sind schon in der USA-Patentschrift 3 I6l 654 beschrieben worden· Dort «erden diese Verbindungen nach einer Rea'c'cionsfolge hergestellt, bei welcher 2-Methyl-5-inethoxy-3-indolyl-essigsäure und 2-Hethyl-5-dimethylamino-3-indolyl-ecsiGsäure zu den entsprechenden Anhydriden dehydratisiert werden. Die Anhydride werden dann unter

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Bildung der entsprechenden Ester mit tert.-Butylalkohol behandelt. Die tert.-Butylester «erden dann in der 1-Stellung mit p-Chlcrbenzoylchlorid acyliert, und die erhaltenen 1-Acylate werden durch eine Pyrolyse in die 3-EsaigsHurederiv*te über* führt.

JSs ist bekannt, dass U-I-Aroylindol-Verbindungen leicht an der N-I-Stellung in wässrig-saurem Medium deacyliert werden. Ebenso ist bekannt« dass die N-1-Aroylgruppe leicht unter solchen Bedingungen entaoyliert werden kenn, wie sie gewöhnlich bei der Hydrolyse von Estern zu den entsprechenden Säuren angewendet werden» Die Hydrolysebedingungen, wie sie zur Herstellung der freien N-1-Aroylsäuren aus den entsprechenden Amiden« Nitrilen und Anhydriden für die freien Säuren angewendet werden» sind auch so, dass sie die Entacyllerung in der N-I-Stellung bewirken. ■ " """■""· .■"'"■

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I:

durch säurekatalysierte Hydrolyse der entsprechenden ,Derivat© wobei in der obengenannten Formel bedeuten:

'JfS 1

Rj- Alkoxy (vorzugsweise niedrig-Alkoxy, wie Methoxy) und Dlalkylamlno (vorzugsweise Dl-niedrlg-alkylamlno, wie Dimethylamine).

Es wurde nun gefunden« dass. l-p-Chlorbenzoyl^-raethyl-S-methoxy-3~indolyl-essigsäure und l-p-Chlorbenzoyl-2-«ethyl-5-dime~ thylamino°3-indolyl-esslgsgure einfach durch säurekatalysierte Hydrolyse der entsprechenden Derivate hergestellt werden kann, ohne dass man dabei den Rest des MolekSls in wesentlichem Hasse angreift. Iia folgenden werden diese Ester, Amide, Nitrile und Anhydride als "Derivate¹* bezeichnet.

Die Erfindung besteht In 'einer Kombination von Reaktanten, nämlich (1) eines Säurederivate (2) einem Säurekatalysator, (3) einem Lösungsmittel und (4) der Anwesenheit von Wasser· Die Gesamtheit aller dieser Komponenten ist erforderlich für die Durchführung der Erfindung und um die gewünschte; 1-p-Chlorbenzoyl-2-aethyl~5-methoxy-3-indolyl-essigaäure und 1-p-Chlorbenzoyl-2-nethyl-5^imethylamlno-3-indolyl-essigsäure zu erhalten.

Um die vorliegende Erfindung durchzuführen, werden die vorstehend genannten vier Verbindungen miteinander in einer inerten Atmosphäre in enge Berührung gebracht. Die benötigte Zeit und Temperatur hangt von den Mengen der Jeweiligen anwesenden Komponenten ab· :

(1) säurederivate

Zur Herstellung der gewünschten Säuren kann das Verfahren vorzugsweise und In einfacher Weise mit bekannten Ausgangsverbindungen durchgeführt werden· Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Säurederivate können Jedes Säurederivat, wie ein Ester-,

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Amid-, Nitril- oder Anhydrid-Derivat der folgenden Formel II sein:

Ii

worin bedeuten:

Re Alkoxy (vorzugsweise niedrig-Alkoxy, wie Hethoxy) oder Dialkylamlno (vorzugsweise Di-niedrig-alkylatnino, wie Dimethylaoino), O

R -CN oder -CR, worin R bedeutet:

Alkoxy (vorzugsweise niedrig-Alkoxy, wie Methoxy» Xthoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy)» Cycloalkoxy, (vorzugsweise Cyclo-niedrig-alkoxy, wie Cyolopropoxy oder Cyclobutoxy), Alkenoxy (vorzugsweise niedrig-Alkenoxy, wie Vinyloxy oder Allyloxy), Aralkoxy (vorzugsweise einkerniges Aralkoxy, wie Phenoxy), Aralkoxy (vorzugsweise einkerniges Aryl-niedrig-alkoxy, wie Benzyloxy oder Phenlthoxy), Amino, Mono- und Dlalkylaaino (vorsugsweiee Mono- und Diniedrig-alkylamino, wie Methylauino* Xthylsaino, Dimethylamino oder Methyläthylaeino), Cyoloalkylaaino (vorzugsweise Cyelo-niedrlg-alkylanlno, wie Cyolopropylaaino oder Cyolobutylanino), Arylamlno (vorzugsweise einkerniges Arylaalno, wie Anilino), Aralkylamine^ (vorzugsweise ein-

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kerniges Aryl-niedrig-aXkylaaino, wie Benzyiamino), N-Heterocyclo (vorzugsweise N-Piperidino, N-Morpholino, N-Piperazino, N-Homopiperazlno oder N-Pyrolidlno), Alkanoyloxy (vorzugsweise niedrig-Alkanoyloxy, «le Aeet* oxy), Aryloxy (vorzugsweise einkerniges Aryloxy» «le Phenoxy), Aralkanoyloxy (vorzugsweise einkerniges Arylniedrig-alkanoyloxy, wie Benzyloxy), Heteroaroyloxy (wie Indoloyloxy, Thenoyloxy), oder

It

-0-C-CH₂-

worin

Rc die vorher genannte Bedeutung hat.

Die als Ausgangsverbindungen am meisten bevoriugten Säurederivate sind für die vorliegende Erfindung dl· duroh die Ponael II wiedergegel>enen Ester, worin ,

Rk nledrlg-Alkoxy oder Di-niedrig-alkylaolno und R¹ -CR bedeuten, worin ■

R nledrlg-Alkoxy, Cyolo-nledrlg-alkoxy, Aralkpaqr oder Aryl· nledrlg-Alkoxy 1st.

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In den am meisten bevorzugten Säurederivate!! der Forael IZ bedeutet .

Rc » Methoxy oder Dimethylamine, O

n -

R¹ =» -CR, worin

R-* Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy bedeutet.

Während der Hydrolyse der Nitrile können zunäobst die Amide gebildet werden, die dann welter zu den gewünschten Säuren hydro« lysiert werden. Die Hydrolyse aller der durch die Formel II wiedergegebenen Derivate ergibt die erwünschte l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-3&ethoxy-3-indolyl-esslgsäure und l-p-Chlorbenzoyl-2-me thy i-S-dimeihylaMno-^-irKiolyl-essigsäure.

(2) Säurekatalysator

Der verwendete Säurekatalysator bus· eine stark· Sture sein. Diese soll ein stärker saures ReaJctionseedium hervorrufen als. . eine Alkansäure« wie Essigsäure· Geeignet· starke Sauren, die man verwenden kann, sind (a) Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure» Phosphorsäure, (b) Sulfonsäuren, (o) Hydro- und Monoalkylsulfate, (d) Phosphorsäurederivate oder (·) and·!¹· Verbindungen» die die gleiohe Wirkung hervorrufen, wie stark saure Harze (vorzugsweise SuIf onsäurehar*·).

Die Menge des sauren Katalysators kann in weite· Bereich variieren und von katalytischen Mengen bis xu einer Menge, die geeignet ist als Lösungsmittel zu dienen, betragen· Wenigstens eine ketaiytlsohe Menge des sauren Katalysators ist erforderlich, um die Reaktion durchzuführen. Die Menge dieser Säur· hängt auch von anderen Itasetsungsbedingungen* wie der Temp··» ratur, der Zelt und dergleichen, ab·

if ή

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Säuren« die für den Hydrolyseprozees verwendet werden können, sind die folgenden:

(a) Schwefelsäure« Chlorwasserstoff säure. Phosphorsäure;

(b) Sulfonsäuren Acenaphthen-5-3ulfonsäure, o-BenzoldisulfonsHure, lO-CtesphorsulfonsSure, 1-Docansulfonsäure, 4-DibenzofuransulfonsKure, 3,4-DlGhlorbenzolaulfonsäurG, 4, 5-Dihytlroxynaphthalin-2,7-disulfoneäur«, S^-Dlhydroxjnaphthalin-ö-sulfonsMure, 1-Dodecansulfonsäure, 1-HexadeeansulfonsSure, HydroxyohinonsulfonsSure« 5-Indansulfonsäure_# 2-Nesit7lensulfonsKure, MethansulfonsKure, 2,6-NaphthalindiaulfonsÄure, 2-NaphthalinaulfonsSure, 1-NonaneulfonaSure, 1-OotadeoanaulfonsHure, 1-OotansulfonsSure» 1-TetradeoansulfonaMuro, l-UndecansulfonsSure, Xyloleulfoneäure; te) Hydro«» und Monoalkylsulfate Kaliuishyiroaulfat, Natriujahydrosulfat, AiuQonlumhydrosulfat,

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11 887 . ■ ■■--

Methylhydrogensulfat« Äthylhydrogensulfat, Propylhydrogensulfat; (d) Derivate der -phosphorsäure P-Nitropheny!phosphat, Mono- und Dibenzylphosphat, Mono- und Dimethylphosphat, Mono- und Diäthylphosphat, 1-Naphthy!phosphat, o-, m- und p-Tolylphosphat,. Butoxyäthylphosphat, Chlorphenylphosphat, Chlortolylphosphat. ' .

Die bevorzugteren SSurekatalyaatoren for die vorliegende Erfindung sind die starken Säuren« wie Sohwefelaaure, Chlorwae seratoffaäureund PhoaphorsKure, sowie die SuIf oneMuj

Am meieten werden als Säurekatalyeatoren Schwefelsäure, Ige FhoephoraKure und MethansulfoneXure bevorsugt'.

(3) Löaungsalttel

Das bei der Erfindung verwendete Loaungsalttel erBUglloht einen glatten Ablauf der ttasetasnng· Die Erfindung kann in den meisten Leeungsaltteln durchgeführt, werden. Ae besten verwen-' det nan ein Lösungsmittel, welches alt Wasser alaohbar ist« weil Hasser auch für die Durchfuhrung der Erfindung «rforder! i oh 1st. Deshalb ist es vorteilhaft« ein Lösungsmittel «u wählen« in dem das Säurederivat löslich, aber die erhaltene Siure unlöelioh 1st. Die meisten Lösungsmittel sind in Verdünnung alt Wasser geeignete Medien, um die vorliegende Erfindung duröhzu-

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H 887

fuhren. Es ist auch von Vorteil, ein solches Lösungsmittel zu wählen, das erforderlichenfalls bei der gewünschten Umsetzungstemperatur rUokfllesst. Das Lösungsmittel kann gegebenenfalls der Säurekatalysatör selbst sein, der mit Wasser verdünnt 1st (wie 85#ige Phosphorsäure). Dieses Mittel ist besonders geeignet, weil die Säurederivate darin.gut löslich sind, aber die Säure unlöslich und darum leicht daraus isoliert werden kann·

Typische Lösungsmittel, die allein oder zusammen verwendet

werden können, sind

Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Dioxanaoeton, Methyläthylketon, DiHthylketon,

Methanol,

Äthanol,

Propanol,

Xsopropanol, DiKthylenglykol-aonomethyllther, . Diäthylenglykol-monobutylather, Äthylenglykol-dimethylHther, Kthylenglykol-aonomethyl&ther,

Xthylenglykol, DiEthylenglykol,

Triäthylenglykol, Tetrahydrofuran, Toluol und Xylol.

Die am besten geeigneten Lösungsmittel für die vorliegende Er-

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findung sind Ameisensäure, Essigsäure, 8f>&ge Phosphorsäure* Dioxan, Diglyrae und niedrige Alkohole, wobei Ameisensäure unä Essigsäure am »eisten bevorzugt werden» .

(k) Wasser

Die vierte Komponente, die in Kombination mit den vorher genannten drei Komponenten zur Durchführung der vorliegenden Erfindung erforderlich ist, ist Wasser. Die Gegenwart von Wasser ermöglicht, dass die Hydrolyse der Säurederivate bis zur Vollendung stattfindet. Wenigstens eine katalytisch© Meng· Wasser spllte anwesend sein, um die gewünschten Säuren zu bilden, jedoch können auch grössere Mengen verwendet we/tlen. Man verwendet vorzugsweise ein Molverhältnis von Wasser zu Auagangsnaterial von 1. Es ist besonders erstrebenswert, die Umsetzung in eines solchen Verhältnis von Wasser zu Lösungsmittel durchzuführen, dass die Ausgangsverbindung darin merklich löslich und das Endprodukt merklich unlöslich ist. Die Meng« an anwesendes! Wasser kann auch dem Verlauf der Unisetzung angeglichen werden, um anderen Reaktionsbedingungen, wie Temperatur, Zeit, den Säurederivaten und den anwesenden Substltuenten zu entsprechen·

Die Isolierung der Säureprodukte kann nach üblichen Methoden erfolgen. Sine solche Methode kann dl· Behandlung der pjtaktionamieohung mit kaltem Wasser und die Abtrennung der wässrigen Ml* sohung sein. Diese kann dann filtriert «erden und da» Produkt kann nach den Absoheidtn durch Umkristallisieren aua tort.-Butanol oder wässrigem Alkohol gereinigt werden, wob·! «an 41· reine 1 -p-Chlorbenzoyl-S-aethyl-S-eethoxy-J-indolyl-essifeäure und 1 -p-Chlorbenzoyl-a-iaethyl-J-diniethylanino-J-indolyi-essigsäure erhält. · · ■

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Die Ausgangsverbindungen für die Erfindung sind bekannt. Die SEurelcataiysatoren sind handelsüblich. Die Esterderivate und deren Herstellung wird in den USA-Patentschriften 5 161 65^ und 3 271 39¹* beschrieben. Die Amiie werden in der USA-Patent schrift 3 285 908 beschrieben. Die Nitrile werden in der britischen Patentschrift 1 050 729 beschrieben.

Die folgende Olelohung beschreibt ein Verfahren, bei dem die erfindungsgeaSssen Anhydride hergestellt werden:

-CH₂COOM

O XCR"

y/

0 0

I* «I

-CSI₂-C-O-C-R¹¹

O 0

mn

-CHg-C-O-C-R"

- 11 -

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worin bedeuten:

R₅ «* wie vorher beschrieben, .. .

M » ein metallischee Kation (vorzugsweise ein Alkali- öder Erdalkalimetall, wie Lithiua, Natrium, Kalium« Caleius. oder Magnesium);

X » Halogen (wie Chlor oder Brom); ■ ■

R" »Alkyl (vorzugsweise niedrig-Alkyl, wie Methyl oder Äthyl), Aryl (vorzugsweise einkerniges Aryl« wie Phenyl, ToIyI), Aralkyl (vorzugsweise einkerniges Aryl-niedrlg-alkyl, wie Benzyl« Phenäthyl), Heteroaryl (wie Xndolyl« Thenyl)« oder -

Die Anhydride können hergestellt «erden« indan mn * (a) das Halogenion aus eine« Aoylaalootnid durch das Carboxy-

lation des Metallsalze· von ^

a ο et at und 2-Methyl-5-din»ethylafflino-indol->*eetat ersetzt. Diese Umsetzung kann in einen Lusungsttlttel» vor· zugbweise in einem polaren Lösungsmittel ^ durohgeilihrt werden« wobei man zur Vervollständigung der Uoeetzung er« hätzen kann. Das Anhj^rdrid kann dann in üblicher Weise isoliert «erden. Eine Methode hierzu ist das Abkühlen der lie» aictionsinischung, Filtrieren und Verdünnen mit einen Kohlen·=

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Wasserstoff-Lösungsmittel. Das sich abscheidende Produkt wird dann gesammelt.

(b) Die 1-Acylierung kann dann durchgeführt werden in eine« wasserfreien Lösungsmittel, indem man die in Stuf· (a) gebildet· Anhydrid, ait einte Alkalihydrid unter Bildung eines Alkaliaalxes behandelt« Die· kann in eine· Lösungsmittel, wie Deniol, Toluol oder Xylol, bei erhöhten Vas* peraturen (aa vorteilhaftesten unter Rückfluss) durchgeführt werden. Bein Abkühlen der Reaktlonsalsohung wird dann p-Chlorbenzoylhalogenld sugegeben und die msohung stehen gelassen· Das Produkt kann dann in Ublioher Weise isoliert werden. Eine Hethode ist das Neutralisieren der Reaktlonsmlsohung* Filtrieren sub Entfernen von Verunreinigungen und Verdampfen des Lösungsmittels, wob·! man das Produkt erhält.

Iu folgenden werden einige ausführliohe Beispiele wiedergegeben, die die Herstellung der gewünschten Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung beschreiben. Diese Beispiele sind nur beschreibend und nicht limitierend aufzufassen.

Bei β ρ i e 1 1

Zu 50 al 85&ger Phosphorsäure werden 900 mg 1-p-Ghlorbensyl-

Die Reaktlonsaisohung wird unter Stickstoff 90 Mlnutan auf ^{Λ 0}C erhitzt. Nsoh dem Abkühlen der Wsohung auf ftauatemperatur wird sie tu 25 al kalte« Wasser gegossen und drelaal mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Di· vereinten organi- »ohen Phasen werden.' viereal alt 1$ wX einer^ gesKtUgten «atriuBbioaroonstlösung gewaschen. D$.e basischen wässrigen Bx-

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trakte werden mit 2,5n ChlorwasserstoffsMure auf den pH 3 angesäuert. Der Miederschlag wird duroh Filtrieren nil— ηIf und aus tert.-Butanol urakrietallieiert, wobei man 1-p-Chlorbenzoyl-2-«ethyl-5-methoxyindol-3-ee8igsiiure, F. 159 bis 161°C, erhält.

(la) Arbeitet aan nach den vorstehenden Verfahren« verwendet jedoch anstelle von l-p-Chlorbenzyl-aHnethyl-S-aethoxyindiol-3-eßsigeätire-methylester die in der nachfolgenden * Tabelle I aufgeführten Ester, so erhält man 1-p-Chlorbenroyl-2-nethyl-5-»ethO3Qrindol-3-eeeigßiiure.

Tabelle

methylesteri

1 -p-Chlorbanzoyl^-aethyl-SHBethoxyindolQ gsture Kthylester;

. propyleeter;

py isepropyleeter;

l^P^Chlorbe butyleater;

py cyolopropy^eeter; I »p-ChlorbenKoyl-2«nethyl-5HBethoxylndol?>^as1 gsiftire oyolobutylester; .

1 -p-ChloΓbenIoyl-2-^nethyl-5-Bietho3Qrindol->-eβsif»^lure allylester; · ·

p phenylesteri

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p p-tolyleater;

l-p-Chlorben bensyleeter;

phenKthylester

(Ib) Arbeitet man nach dan vorstehenden Verfahren alt den naoh folgendttn Auanaha:<m und verwendet «net·!}.· von Ι-φ-Chlor-

die in der naohfolemden T«b«ll« II g«n«nnt«n EMt*r_t so •rhllt Man l-p-Chlorbenzoyl-S-eethyl-S-dleethylielxio-J* esaigslure, P. 176. bis 177 ⁰C* 9*oh dm Eingleisen der Reaktionsalsohung in W&seer wird der pH-Wert auf 5 Μι 6 eingeetellt und das Produkt wird filtriert und aus «Xaerigear AlkcÄol gereinigt· ^:

Tabelle II

p aaur.e-eethyleater;

l-p-Chlorbeneoyl-a-aethyl-S-dieethyliUBinoindol-J-eeeigeSure-Ktnyleeter;

py eaure-propyleeter}

l-p^Chlorbenxoyl-a slure-laopropylester;

sXure-butyleeter;

l-p-oaorbenxoyl eäure-oyelopropylester;

1 -p-Chlorbenxoyl^Hpet^ eliure-oyolobutyleeter;

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p säure-allyleeteri

l-p-Chlorben2oyl-2-methyl«'5-diniethylaiainoindol->-«eelgeHure-phenylester;

1 -p-Chlorbenzoyl -2nae thyl-S-dimethylaininoindol-O-eaelgsäure-p-tolylester;

l-p-Chlorbenioyl^-methyl-S-dieethylamlnoindol-J-eesigsäure-benzylester; , .

sMure-phenfCthylester Beispiel 2

Zu einer Miachung aus 16 ml Dioxan, 4 al Wasser und 500 ng 850-lger aiosphorsKure werden *,t g p-Chlorbenjßoyl-S-aethyl-S-flNithoxyindol-3-easlgslure-isopropyle»t«r gegeben. Di· Reaktlonani· schung wird 90 Hinuten unter Rühren und unter Stiokatoff auf 100 ⁰C gehalten und dann la Vakuua auf ungefMnr 10 al eingeengt» Das Konzentrat wird zu 50 ml. einer bei 5 bia 10 ⁰C gesättigten Natriumhydroearbonatiesung gegoeaen und sur Entfernung von aiohtumgesetzteg Ausgangsmaterlal filtriert· Öer pH-Wert des Piltra- tea wird mit 2,5n ChlomaseerstoffeKure auf 3 bia 5,5 eingestellt. Die msgßtallen· rohe l-p-Chlorbenjtoyl-J-eethyl-J-aethoayindol- ^«•aa'lgalnire wird abfiltriert und «ue tert.-Btttanol uakriatalli« · alert imd aohpllst bei 159 bi* l60 ⁰C. .

(2a) Wird die üeeetxung 9 Stunden bei 60 ®$ um*iät8ßSmft» mc «rhltlt nan das gleiche Ergebnis·

(Sb) Arbeitet man nach der Verfahrensweise d«@ Beispiels S und verwendet anstelle von l*p-(nilorbei*zoyl«2^®&!}^l indol-^UesaigsSure-isopropylester dl® im Stelle I im spiel 1 aufgeführten Verbindungen» s© @l*iilit man

Af ,

11 887

(2ο) Arbeitet man nach der Verfahrensweise des Beispiele 2 mit den nachfolgend angezeigten Ausnahmen, und ersetzt p-<^lorbenzoyl-2-methyl-5Hnethoxyindol-3-ea8lgeäure-propyleater duroh die in der Tabelle II des Beispiele 1 aufgezählten Verbindungen« so erhält man 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-dimethyl-aninoindol-3-essigstture* P. 176 bis 177 ⁰C. Man verwendet ein zusätzliches Äquivalent der starken Säure und nach Beendigung der Umsetzung wird der pH-Wert auf 5 bis 6 eingestellt» das Produkt filtriert und wie in Beispiel 1 gereinigt·

(Id) Wird die Verfahrensweise der Beispiele 2, 2a, 2b und 2ο wiederholt und verwendet man Eisessig anstelle von Dloxan, so erhält aan l-pessigsäure bzw· l-p-3-eseigaäure.

Beispiel 3

Zu einer Mischung aus 20 ml Isopropanol, 20 ml Wasser und 0,5 g konzentrierter Schwefelsäure werden 5,72 g l-p-Chlorbenzoyl-2-Hethyl°5-methoxyindol-5-essigsäure°fflethyleeter gegeben« Die Reaktlon8al8ohung wird unter Stickstoff auf 50 ⁰C erhitzt und Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt auf etwa 25 al und zu 50 nl einer bei 5 bis .10 ⁰C gesättigten NatriuaOiydrooarbonatlöeung gegossen. Die trübe Lösung wird filtriert und der pH-Wert des klaren filtrate auf 3 bis 3,5 eingestellt. Die ausgefallene rohe l-p-Chlorben» zoyl»2-methyl-5->metho3^lRdol-3-e8elgsäure wird filtriert und ans tert.-Butanol umkriet&llisiert, Ale söhallzt b«l 159 bis 160 ⁰C.

■■> .47-

Λ*

(2a) Wird die Umsetzung bei 85 ⁰C vier Stunden durchgeführt« so erhält man das gleiche Ergebnis.

(3b) Arbeitet man nach der Verfahrensweise des Beispiels 3 und verwendet anstelle von l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5°Ja®thoxyinciol-3-e3sigs&ure°aiet;hylester die in Tabelle Σ des. Beispiels 1 aufgezählten Verbindungen, so erhält man !»ρ»

(3g) Arbeitet scan nach der Verfahrensweise des Beispiels. 3 und verwendet anstelle yon i-p-Chlorbenzoyl-^-issethyl-S-i9Otho3grindol-3-essig3äure-roetnylester; die in Tabelle IX des Heispiels 1 aufgezählten Verbindungen, so erhält man 1- p-Chlorbenzoyl-2~methyl»5-dimethylafflinoindol-2-e8sig·» säure, F. 176 bis 177 ⁰C. Man verwendet ein zusätzliche äquivalent der starken Säure und nach Beendigung der Umsetzung wird der pH-Wert auf 5 bis 6 eingestellt und das Produkt filtriert und gereinigt, wie im Beispiel 1 beschrieben.

Beispiel 4

Zu einer Mischung aus 20 ml Isopropanol, 15 ml Wasser und 600 mg Methanol fonsäure werden 3*72 g l°p-Chlorbenzoyl-2-m«thyl-r 5-aethoxyindol-3-«asig8&ure-methyleeter gegeben. Di· Reaktion

wird unter Stickstoff auf Rtiokfluastemperatur 80 Minuten erhitzt , dann im Vlalcuum auf etwa 20 ml eingeengt und zu 50 ml einer eiskalten Natriurahydrooarbonatlösung gegeben· Die trübe Lösung wird filtriert und der pH-Wert der klaren Lösung auf 5 bis J\,5 eingestellt. Die ausgefallene rohe 1-p-Ghlorbenzoyl» 2-methyl-5-raethoxyindol-j5-es3igsHure wird filtriert und «as tort.-rutano! umkristalliäiert und sohtnilzt bsi 1§9 hin

« 18 -009827/1991

(4a) Wird die Umsetzung bei 50 ⁰C 10 Stunden durchgtführt, ao erhält man dag gleich« Ergebnis.

(4b) Arbeitet «an nach der Verfahrensweise des Beispiele 4 und ersetzt l-p-Chlorbenzoyl-S-oiethyl-S-methoxyindol-^-eeeigsäure-nethylester durch die in Tabelle I im Beispiel 1 aufgeführten Verbindungen, so erhält man 1-p-Chlorbenxoyl-2-aethyl«5HRettioxyindol-3-esslgaBure· ;

(4c) Arbeitet man nach Beispiel 4 und ersetst 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-eethox3rindol-3-3ssigsiureH»ethyle«ter durch die in Tabelle II des Beispiels 1 aufgeführten Verbindungen« so erhält man l-p-Ghlorbeiizoyl-a-metliyl-S-dimethyiaaino^ indol-3-esäigeÄure_e F. X76 bis 177 ⁰C Bin suaitsllehes Äquivalent der starken Saure wird verwendet und nach Be* endigung der Umsetzung wird der pH-Wert auf 5 bis 6 eingestellt und das Produkt filtriert und gereinigt, wie in Beispiel 1 beschrieben.

Beispiel 5

Zu einer Mischung aus 25 ml Methanol» 25 ml Wasser und 0,5 g Methylhydrogensulfat, «erden 4,37 g l-p-Cfalorbensoyl~2-«ethyl-5Hoethoxyindol->eesleeaure-b«nxyleater gegeben. Die Mischung wird unter Stickstoff auf 50 ⁰C erhits* «na bei dl##er Temperatur 15 stunden gehalten· Die Mieohung wird dann <« Vakuum auf etwa 25 ml eingeengt und dann su 50 ml einer bei 5 We IO ⁰C gesättigten Matrlumbloarbonatl0aung gegebeh. Sie Ldeung wird filtriert und der pH-wert der klaren TÄeung auf 2,5 bis 3 ·1&* gestellt. Die ausgefallene l-p-Chlorbensoyl-2««etl)arl.*5«aetli· oxylndQl-3-eselg8tture wird filtriert und aus tert.-Butanol umkrlatailialert und schallst bei 1^3 biff l6o ⁴C.

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11 88t .

(5a) Wird die Umsetzung 6 Stunden unter Rückfluss durchgeführt, so erhält »an das gleiche Ergebnis.

(5b) Arbeitet man nach der Verfahrensweise d@s Beispiels 5 und verwendet ansteile von l-p-Ch!crbenzoy!~2-ra«thyl^; 5-methoxyindol-^esslgsäure-benzylester die in Tabelle X, Beispiel 1, aufgezählten Verbindungen, so-erhält naa-1 -p-»Chlorbenzoyl-2Hnethyl«5-«eth@x3rindol*3«

(5c) Arbeitet man nach der Verfahrens«?©!«® am .B®iapi©is 5 und ersetzt l-p-Cnlorbenzoyl-SHsetliyX essigsäure-benzy!ester durch 'dl® in Tabelle IX spiela 1 aufgezählten verbindungen, so ©A§I% wmn

F. 176 bis 177 ⁰C. Man verwendetlent der starken Säure und nash B®«di|png ύ®τ· wird d©r pH»Wert auf 5 fels 6 «d wird filtriert und gereinigte

ben.

B s i s ρ i e 1 6

!Isis Mischung aus 357 mg

5°^etkoxyind'ol-^-acetamid, 4 ml Toluol phorsäure .wird 90 !!!nuten unter HHekftass ten weramn getrennt und das

sehen umu im Vakuum abgedampft

phie erhilt man als Rückstand 1

osyindol-J-essigsSure, die durch

trieren und Verdampfen des Filtrats isoliert

P. 159 Ws ¹^O °C#

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(6a) Arbeitet man nach der Verfahrensweise dee Beispiels 6· und ersetzt l-p-Chlorbenzoyl-S-methyl^-methoxyindol-} acetanld durch die in der nachfolgenden Tabelle I aufgezählten Verbindungen» so erhält man 1-p-Chlorbenzoyl 2-methyl-5-raethoxyindol-3-es8igsSure«

Tabelle I

l-F-C^lorbenzoyl^-roethyl-S-methoxyindol-^acetainid 1 -p-Chl orbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindol°j5-N-methylacotatuid ;

l-p=Chlorbenzoyl-2-methyl-5-raethoxyindol-3-M_#M-dimethylacetamld '-■

l-p=Chlorbenzoyl-2°methyl-5-methoxyindol-3-N-cyclopropylacetamid *

l-p~Chlorfcenzoyl~2°methyl-5-raethoxyindol-3-aoetanilld l-p«=Chlorbenzoyl=2-raethyl-5-m*thoxyindol-3-N-tenxylacetamid ;

1 »p.»Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindol-3^ää*cetpiperadid l-p-Chlorbenzoyl-^-methyl-S-methoxyindol-J-acetmorpholid l-p-Chlorbenzoyl-2-raethyl-5-=methoxyindol«3-acetpiperaziä l-p=Chlorbenzoyl»2-methyl°5-oethoxylndol-3-acethomopip*° razld

l-p« . did.

(6b) Arbeitet man nach der Verfahrensweise dee Beispiels 6 und ersetzt l-p-(^lorbenzoyl-2-ttethyl-5-methoxyindol->-»cet amid durch die in der folgenden Tabelle II aufgeführten Verbindungen« so erhält man l-p-Chlorbenzoyl-S-methyl-S-diraethylamino=indol-5-essigsäure, Pt 176 bis 177 ⁰C. Mach der RUokfJ.us s behänd lung wird die saure Reaktionsmlsphung auf Wasser gegossen, der pH-Wert auf 5 bis 6. eingestellt und das Produkt filtriert und gereinigt, wie in Beispiel 1 angegeben.

- 21 -

009827/1991 *

11887

Tabelle II

acetamid ,

1 -p«Chlorbenzoyl-2-methyl-5-(Siraethylamlnoindol-3-H«Nrdlne thylaoetamld

p pylacetamid

I-p lld

acetamid ■-.-..

l-p-Chlorben2oyl~2~methyl-5--diraathyXanrtnoindol--3-aoetaplpe radld . t^:

l-p-C pholiid

razid ;

1 -p=Chlorben2oyl-2«^nethyl-5~dlffiethyl«ralnoindol-3-mcethoao piperazld . . ' " _ ■

l-p-Ch lidid.

(6o) Arbeitet nan nach der Verfahrensweise der Beispiele 6, 6a, und 6b und verwendet anstelle der 85#igen Phosphorsäure eine äquivalente Menge der in der nachfolgenden Tabelle ZIX aufgezählten sauren Verbindungen, to erhRlt man 1 -p-Chlorbenzoy l-S-raethyl-S-niethoxyindol^-eesigsÄur@ bzw. I-p-Chlorbenzoyl-2-möthyl*5-dimethylaainoindol-' ^-essigsaure.

- 28. -009827/1991

Il 88?

as

Tabelle ΠΙ

Schwefelsäure \

i»Deeansulfonsäure Kaliumhydrosulfat. Äthylhydrogensulfat p^Tolylphosphat :

Dowex 50 >^R' (H*), ein ira Köm sulfonlerfces Polyatyrolhars der Dow Ch©n. Co.

Beispiel

Zu einer Mischimg aus 25 ral Toluol werden 2_si3'.g" (0,0965' M©1) l und -2,.5'ml OfflBl&v Phosphor

den unter Rüokflues
die os?g^iieehe SoM©ht wlpd/iaife Masser abgedampft, ßer Rückstand @nfcfeU-lt;da®-" schiqhtcliromatosräphi© identifigiöit wird in Chloroform g@I8ist_s filtriert Man erhält l-p-Chlorbenzoyl^S«S5©tlw^ TQ_g die"duroh^ÜBitoi@tallisafel©a-am@ und'bel-159 bie.-ΙέΟ °G'-eohmt&8t.. ■■-. wird 2 Stun« getrennt .undjändlas-Vakuum

w*oii Dttan- . . Bei· Rückstand
feoekne .eingedampft,

gareinigt wird

Wird die Verfahrensw®is©

das entspreoheni©

wi@derholt und

als Syntheseprodukt l»p

aminoindol~2»essigs&ure, F» 176 bis 177 ⁰C. Üaeh der RUok· f lussbehandlung wird das eaur@ H@sktIO2isg«mi8oh auf

- 23 -

009827/1991

U 88?

©er gegossen, der pH»' das Produkt filtriert

holt und anstelle
valent® Menge des* in der

sauren Verbissdusa®«

f8@£hyll5^dy©geneulfate

l§i'SplG

ssg g» 4_ßg© g

ώ mj ο

1! 1,8

11 88?

sehen O und -10 ⁰C gehalten wird. Man läset die Reaktionen!- sohung 1 Stunde altern und giesst sie dann auf 15© «Ι kaltes Wasser, welches 5 ml Essigsäure @nthilt<> Das aufgefallene 1-

wird νfiltriert, der Filterkuchen alt Wasser geftasehen und. ins ■ Vakuum getrocknet.

(8a) Wird,die Verfahrensweis· des Beispiels ^ 8 wiederholt» aber' unter Ersatz von 2-Methvl
hydriS durch die entspreohend«
S-üireethylftFiinoindoI-J-essissäur©., s@ erhält man als Produkt l-p-CSilorbenzoyl-S-raietlsyl^g-dimetlsylajainoindol^-es« sigeäure-enhydrid. Γ .

Beispiel 9 ■

Zu einem L38un^sltt©lg®®iseh «na 3® ^l Dioxar* toid iO »i Was* aer, enthaltend 500 rag Phesphoralius⁹®» wird l-p-Qilorbeiiso^l-2-metliyl«^-m®tho^ind@l->^< >>@ssigs^r®«a2%h^(clri<! C5»6'g) gegeben. Die Reaktionsmiieehi^ng wird suf 40 ⁰C erhitzt und 4 Sfctmdc-n unter Stickstoff auf dieser Temperatiai» g®li®lfcen„ ilaim im Vakuum· auf etwa 15 ssl eingeengt. Bss Kons^^trat -«IM su 1§3 isl kalter . geslttigter Iffttrlunbioarboiiatllfaniag g@g@se@n im& daim filtriert» um unlöslichem &ue;gaßgä@&£@fl&l su entfernen» .Das? pH-W«rt des ' Filtrates wird auf'3 bis j5_$ 5 eingestellt., Me aus@«fttll®ne rohe l~p~GftloriMnteyl*2Hröthyl«5-^ wird fix·

triart und ms km?t.~E?dbmol wäs&th%&X%%®lO£t mia seftssiXsfc bei 159 bie 160 °a.

(9*) Wird die Umsetzung @in@ Stuzwt© bei 100 ⁰O dur@!sgefährt, .so @rh'Mlt m©n dag. gleiche.Ergebnis»

■7/1.001-

11 887

(9b) Wird die Verfahrensweise des Beispiels'-"9 ■ - der-Ausnahsse, dass man anstelle ¥®n

ehend®. !»p
essigs&ure-anhydrid

SchwefelsSure
Xylolsul foxieäure

Propylhydrogensulf at P-Nitrophenylphosphat

Perautjit' * Q, (H+)

Kars.der Perjauttt Go₀, Ii»Ί«* HSÄ-

B e i spie 1 10

Zu einst⁹ AufeohlHmusig. aus S, 42 β "Hfttertttsi-8-s@Oiyl indol-3-atsetat in wasserfreleai Blgl^ss® (25 'al) Propionylehlorid, gegeben. Die Mischung ^ix^ tttferhitzt und a Stunden bei dieser Tvzpzr&teit* AbkUhlon auf Haumteaperatur Wird ^Sas viü filtriert. Dae Plltrat wird "mit -75^: nl auf D ⁰O gekühlt, und .das ausgef&ll^m

. dem Schmelzpunkt 17& his ITt die Heaktiosiamlscülung m 5 bie 6 eingestellt und das Pmamkte. flltrferfe'.ttsai'.gss¹®!?» " . nigt, wie in Beispiel 1" besebj>iet)ezi·-'-~. - ^

1827/Id91

dureh Filtrieren gesananelt·

dia Y©3?f®hx*©R&weIse das Beispiels 10 unter Ersatz vosi Hatriura~2^athyl

das snc sprechet ε Natritani-2»iasthyl-5-di , @© erhSlfc man ale Produkt 2

10a wie«

d«ii T»« Von l^opionyi

iaäol- isnfi

Beispiel

■riimnii

einer

009827/1991

11 887 V--

propienyl«anhydrid in 30 ml trockenem Dimethyl £©na*rai<i den unter Stickstoff bei 0 bis 5 ⁰C O_s55 i einer 50Jfil««O triumhydrld-Olsuspension gegeben« Hau rührt die Misehimg 1 Stunde und gibt dann p-fölorbex&oylaftlorid {1*95 g) ia'$ b&. ' Dimethylformamid tropfenwaise bei 0 Mb 5 °C sbuv Man IXset die Reaktionani8ohung 1 Stunde altern land gissest'-pie.dann sis 100 ml Seiger Essigsäure· Das ausgef&llön« !«-p-Shlorbengföyl-

triert« der Filterkuchen mit Wasser gewasohen waä- im yakmm getrocknet. ^-

(lla) Wird die Verfahrensweise des Beispiel« 11 indem man anstelle von S<4iethyl

das entsprechet©

so erhÄlt nan I»p-

indol-3-aoetylpropionyl-aanydrid.

Wird dies .derholt und ersetzt, sa&o

und

. 11, und -life

ippiol

Claims (16)

1. 4908788

   Λ ■■'■-■■ η

   887

   Wasser verdünnt. Die ausgefallene rohe l«p^-Chlorbenzoyl-2-me- * thyl-5-methoxyindol-3-essigsMure wird filtriert und aus tert,-Butanol umkriistallisiert und schmilzt bei 159 bis 16O ⁰C.

   (12a) Wird die Verfahrensweise des Beispiels 12 wiederholt und verwendet man anstelle von l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-S-aethoxyindol-^-aoetylpropionyl-asihydrid das entsprechende l-p-Chlorbenzosrl^-Kethyl-^-dimethylasiinoin» dol-J-acetylpropionyl-anhydrid und arbeitet wie nachfolgend beschrieben* so erhält man l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-d±raethylamlnoindol-2-GS6igsäure* P. 176 bis 177°C. Nachdem die Reaktionsmiechung erhitzt wurde, wird das Harz abfiltriert, das FiItrat nit Wasser verdünnt_# der pH-Wert auf 5 bis 6 eingestellt und das Produkt filtriert und gereinigt, wie in Beispiel 1 beschrieben.

   (12b) Wird die Verfahrensweise der Beispiele 12 und 12a wieder holta Jedooh unter Verwendung der Produkte nach Beispiel lib anstelle von l-p-Chlorbea2oyl-2»iaethyl-'5-ffi©thoJirindol-3-aoetylpropionyl-anhydrid undl-p-Ghlorbenzoyl-2» methyl-5-diai0 thy lajsinoin<Sol-3-ace ty Ipropioiiyl-anhydrid, dann erhält man l-p-<
   ^-essigsäure und l-i

   (12o) Wird die Verfahrensweise der Beispiele 12, 12*und 12b wiederholt und verwendet man anstelle von Aaberllte' ' TB-120(K+) Polystyrolsulfonsä^ureharz (Rohe & Haas) eine äquivalente Menge der in der nachfolgenden Tabelle I angeführten sauren Verbindungen, dann erhält man 1-p-Chlor

   Chlorbenzoyl-a-methyl-^-dimethylaminoindol-^-essigeaure*

   . «29-- ■ ; ■■-■■■ 009827/ lift- ;.;,-.: . -.-

   TsbiHe I

   Schwefelsäure·

   3»4-Diehlorbensolsulfonsäure 2-Kssltylensulfonaäure . . l-NonansuIfonsSura ,

   Msthylhydrogensulfat Mäfchylphosphat

   ^'P sulfoniertes PGlyatyrolharz (Joseph: field & Sons, Ltd. England

   (22d) Wiz>ä dio Verfahrenswcls© des Ssi»pi®ls 12 ^: ersetzt a«n l-W

   düngen, die in den Tabellen I waä II' djais/·Beispiel© 1 -aufgeführt sind, dann erhält aas% !

   -30-009827/1191

   21. Februar 1969

   P a te η t a η a ρ r U c h e

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ■

   -CH₂COOU -CH,

   sau mit 8
   Gl iq bedeutet, worin Η« Hkoxy ®ά® siEcltms der kennzei@!ig!@t, ums Formel

   ge

   sauer

   Rc Alkoxy R* -CM oder

   009327/1991

   η -C-R und

   R die folgende Bedeutung hat: Alkoxy,
   Cycloalkoxy Alkenoxy Aryloxy
   Aralkoxy Amino
   Monoalky!amino Dlalkylamlno Cyoloaikylamino Arylamino Aralkylamine N-Piperidino N-Morpholino N-Piperazino H-HofDopiperasino

   Äroyloxy

   887
2. 2. Verfahren nach Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet, dasd die säurekatalysierte Hydrolyse in Gegenwart von wenigstens einer katalytisehen Menge Wasser durchgeführt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dass die säurekatalysierte Hydrolyse in Gegenwart einer molaren Menge Wasser durchgeführt wird*
4. 4. Verfahren nach Anspruch I₅ dadurch gekennzeichnet« dass die säurekatalysierte Hydrolyse in Gegenwart von wenig« stens katalytischer! Mengen einer starken Säure und Wasser durchgeführt wird.
5. 5· Verfahren-nach Anspruch l_r dadurch gekennzeichnet* dass die sätsrekatalysierte Hydrolyse in Gegenwart einer starken Säure durchgeführt wird*
6. 6. Verfahren nach Anspruch I₉ dadurch gekennzeichnet, dass die säurekatalysierte Hydrolyse in Gegenwart einer SuIfonsäure durchgeführt wird.
7. 7« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die säurekat&lyeierte Hydrolyse ia Gegenwart eii^is Mono» alkylsulfate durchgeführt wird·
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1» dadurch gekezmzeiehnot, dasd die säurekatalysierte Hydrolysa inGegenwart einte PhosphcreKurederivats durchgeführt wird.
9. 9· Verfahren nach Anspruch 1« dadurch gekennzeichnet« dass

   die aäuFekatalysierte Hydrolyse in Gegenwart eines stark »- sauren Harze® durchgeführt wird. '
10. 10. Verfahren nach Anspruch 3„ .dadurch ^«kernige! ebnet* der stark sa^re Katalysator Schwefelsäure
11. 11. Verfahren nach Anspruch 6, dadweh

    die Aikylsulfonsäure Methansülfbnaäiire ist«·
12. 12. Verfahren nach Anspruch 7i dactosn gek©mg@i©tai§&, ä das Mono&lky !sulfat Methylhydrogensulfat 1st.
13. 13. Verfahren naoh Anspruch 8* dadurch" gekenng®I®lis®t_# d als Phosphorsäurederivat Phosphorsäure v@RJsM@t
14. 14· Verfahren nach Anspruch Q₉ dadurch gekennselolrndt« dass die sUurekatalysierte Hydroly®@ In durchgeführt aird.
15. 15. Verfahren nach Anspruch % das stark saure Harz ein Bulfoimnureft&pz ist·
16. 16. Verfahren naoh Anspruch 1* d&duroh gekennzeleh»©!;, Rk Alkoxy oder Dialkylamlno und

    R¹ -CR bedeuten, wobei R Alkoxy, Cydloalkoxy« Aryloxy od*7Aralkoi^ darstellt«

    17· Verfahren naoh Anspruch 1» cfadorch R- Methoxy oder Dlmethylasino wxä

    R* *CR bedeuten, tsobei R Methoxy, Propoxy, Isopropoxy oder But®xy herstellt«