DE1908545C - 8 Chlor 10 piperazino 10,11 dihydro dibenzo eckige Klammer auf b,f eckige Klam mer zu thiepin und dessen Salze - Google Patents

Description

1 90S 545

Pie Erfindung betrifft B-Chlor-lO'piperiulno-lO.U-dlhydfp.dlben«>[b₎f]lhiepin der Formel I

Cl

CH - CH₁

sowie dessen Salze,

Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakalogische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteralcr Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Narkose und zeigen eine positive Wirkung beim »test de la traction«. Ferner weisen sie auch eine antiemetische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl, R. Domenjoz und W. T h e ο b α 1 d, Arch. Int. Pharmacodyn., 120 [19591, S. 450, und W. Theobald et al., Arzneimittelforsch., 17 [1967], S. 561) erfaßt werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen. Im Verhältnis zu den zentraldilmpfenden Eigenschaften weisen die neuen Verbindungen eine geringe kutuleptische Eigenwirkung auf, wie in einem Standardtest (vgl, W. Theobald et ul„ Arzneimittelforsch., 17 [1967], S. 561) nachgewiesen wird.

Verwandte Verbindungen von 8-Chlor-lO-pipcrazino-10,U-dlhydrodibeiuo[b,f]thiepin und seinen Salzen, die in 4-Stellung des Piperazinringes substituiert sind, weisen im Verhältnis zu den zentraldttmpfenden

ίο Eigenschaften eine wesentlich höhere kutulepiische

_s Eigenwirkung auf und beeinflussen dadurch das extra-

\ -pyramidale System stärker.

Phurmakologische Vergleichsversucho mit der beanspruchten Verbindung der Formel I und dan in

»s Beispiel 1 der österreichischen Patentschrift 256 116 beschriebenen 8-Chlor-10-(4-methyl-piperazino)-10,11-dihydro-diben2o[b,f]thiepin ergaben, daß die LD_6U nach oruler Applikation an der Maus bei beiden Verbindungen in etwa der gleichen Größenordnung liegt. Nach oraler Verabreichung von 5 mg/kg der beanspruchten Verbindung ergab sich bei 50% der behandelten Mäuse eine starke zentraldämpfende Wirkung; zur Erzielung des gleichen Effekts waren von der bekannten Verbindung 25 mg/kg erforderlich.

Die die kataleptische Eigenwirkung bei 50°/₀ der behandelten Mäuse nach oraler Verabreichung auslösende Dosis lag bei der bekannten Verbindung bei 1,5 mg/kg, bei der beanspruchten Verbindung jedoch erst bei 8,4 mg/kg.

ao

Zur Herstellung der Verbindung der Formel I hydrolysiert man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

Cl

N ( N-Y

^X CHj-CH/

CH-CH,, (ID

in welcher Y einen Rest bedeutet, der mittels Hydrolyse durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden kann, und fUhrt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer, anorganischen oder organischen Säure in ein Salz über.

Durch ein Wasserstoff atom ersetzbare Reste Y sind beispielsweise Acylreste, z.B. niedere Alkanoylgruppen, wie die Acetylgruppe, Arylcarbonylgruppen, wie die Benzoylgruppe, Reste von monofunktionellen Derivaten der Kohlensäure oder Thiokohlensäure, wie die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl- oder die Benzyloxycarbonylgruppe, oder die entsprechenden Thiocarbonylgruppen. Die Hydrolyse kann mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxide, z. B. des Kalium- oder Natriumhydroxids, vorzugsweise bei Siedetemperatur entweder in einem höhersiedenden hydroxylgruppenhaltigen, organischen Lösungsmittel, wie Äthylenglykol oder Diäthylenglykol, oder in einem niederen Monoalkyläther eines solchen Glykols und insbesondere in einem niederen Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt werden.

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können ausgehend von dem in der Literatur beschriebenen 8.10-Dichlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin hergestellt werden. Man setzt diese Verbindung beispielsweise mit 1-Piperazincarbonsäuieestern, z. B. mit . dem Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder Benzylester, zu den entsprechenden Estern der 4-(8-Chlor-10,U-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazincarbQnsäure

um. Analog können z. B. die entsprechenden Thiocarbonsäureester hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel II, die in 4-Stellung des Piper- ; azinringes durch eine niedere Alkanoyl-, z. B. die Acetyl- oder durch eine Arylcarfionylgruppe, z.B. die

SS Benzoylgruppe, substituiert sind, können analog hergestellt werden. Man geht von e.lO-Dichlor-lO.lldihydro-dibenzo[b,f]thiepih aus' und setzt diese Verbindung mit den entsprechenden Piperazinderivaten, z. B. mit dem 1-Acetyl·· oder 1-Benzoylpiperazin, um.

Die erhaltene Verbindung der Formel I wird anschließend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung der Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist,

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damit es durch Filtration abgetrennt worden kann. Solche Übungsmittel sind ι, I). Methanol, Aceton, Methylethylketon, Aceton—Äthanol, Methanol-Äther oder Äthunol—Äther.

Zur Verwendung uls Arzneistuffo können an Stelle der freien üuso pharmazeutisch annehmbare Salze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Siluren, deren Antonen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristul-Hsierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Sulzbildung der Verbindungen der Formel I können z. B. die Chlorwasserst^ffsäure, Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure.Äthansulfansäure./MIydroxyäthansulfon- säure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salycilsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der Verbindung der Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel _a5

Man fügt 47,5 g l-Piperazincarbonsäureäthylester zu einer Lösung von 28,12 g 8,10-Dichlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin in 50 ml Benzol. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf 20° abgekühlt und mit 100 ml 2 n-Ammoniaklösung versetzt. Die rohe freie Base fällt aus. Man extrahiert sie dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid— Äther (1: 2). Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im

ao Vakuum eingedampft. Man fligt zum zurückbleibenden rohen «K8-Chlor-lO,ll-dihydro"dibenzo[b,f]thicpin-lO-yD-l-piperu/inciirbciiis.ilure-lilhylostcr eine Lösung von 61,0 g pulverisiertem Kaliumhydroxid in 350 ml abs. Äthanol. Die erhaltene, trübe Losung kocht man 12 Stunden unter RlickfluiJ, versetzt sie mit 70 ml Wasser, kühlt sie ab und dampft sie im Vakuum ein. Der Klickstand wird in Äther— Methylcnchlurid (2:1) und Wasser aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man löst den Rückstand in 250 ml Äther und 50 ml Äthanol und neutralisiert die Lösung mit ätherischer Salzsäure. Das S-Chlur-lO-piperuzinu-Lü, ll-clihydro-dibenzo[b,f]thiepin-dihydrochlorid fällt aus. Eis wird ubflltriert, mit wenig Aceton nachgewaschen, worauf es bei 195 bis. 200°' schmilzt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   S-Chlor-lO-piperazino-lO.U-dihydro-dibenzo-[b,f]thiepin der Formel I

   CH₂-ClI₂

   CH₃-CH₂

   N-H-

   CH - CH₄,

   sowie dessen Salze.