DE1908545B - 8 Chlor 10 piperazino 10.11 dihydro dibenzo eckige Klammer auf b f eckige Klam mer zu thiepin und dessen Salze - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft S-Chlor-lO-piperazino-lO.lldihydro-dibenzo[b,f]thiepin der Formel I

— CHo

n—η

(D

sowie dessen Salze.

Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie wirken bei peroraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung zentraldämpfend, z. B. vermindern sie die Motilität, potenzieren die Narkose und zeigen eine positive Wirkung beim »test de la traction«. Ferner weisen sie auch eine antiemetische Wirkung auf. Diese Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. R. Domen j oz und W. T h e ο b a 1 d, Arch. Int. Pharmacodyn., 120 [1959], S. 450, und W. T h e ο b a 1 d et al., Arzneimittelforsch., 17 [1967], S. 561) erfaßt werden, charakterisieren die Verbindungen als geeignet zur Behandlung von Spannungs- und Erregungszuständen. Im Verhältnis zu den zentraldämpfenden Eigenschaften weisen die neuen Verbindungen eine geringe kataleptische Eigenwirkung auf, wie in einem Standardtest (vgl. W. Theobald et al., Arzneimittelforsch., 17 [1967], S. 561) nachgewiesen wird.

Verwandte Verbindungen von 8-Chlor-lO-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin und seinen Salzen, die in 4-Stellung des Piperazinringes substituiert sind, weisen im Verhältnis zu den zentraldämpfenden Eigenschaften eine wesentlich höhere kataleptische Eigenwirkung auf und beeinflussen dadurch das extrapyramidale System stärker.

Pharmakologische Vergleichsversuche mit der beanspruchten Verbindung der Formel I und dem in Beispiel 1 der österreichischen Patentschrift 256 116 beschriebenen 8-Chlor-10-(4-methyl-piperazino)-10,lldihydro-dibenzo[b,f]thiepin ergaben, daß die LD₅₀ nach oraler Applikation an der Maus bei beiden Verbindungen in etwa der gleichen Größenordnung liegt.

Nach oraler Verabreichung von 5 mg/kg der beanspruchten Verbindung ergab sich bei 50 °/₀ der behandelten Mäuse eine starke zentraldämpfende Wirkung; zur Erzielung des gleichen Effekts waren von der bekannten Verbindung 25 mg/kg erforderlich.

Die die kataleptische Eigenwirkung bei 50°/₀ der behandelten Mäuse nach oraler Verabreichung auslösende Dosis lag bei der bekannten Verbindung bei 1,5 mg/kg, bei der beanspruchten Verbindung jedoch erst bei 8,4 mg/kg.

Zur Herstellung der Verbindung der Formel I hydrolysiert man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

s CH₂ — CH2 \ N^ ,N-Y

I CH₂ — CH₂

CK CH — CH₂

(Π)

in welcher Y einen Rest bedeutet, der mittels Hydrolyse durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden kann, und führt gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz über.

Durch ein Wasserstoffatom ersetzbare Reste Y sind beispielsweise Acylrest, z. B. niedere Alkanoylgruppen, wie die Acetylgruppe, Arylcarbonylgruppen, wie die Benzoylgruppe, Reste von monofunktionellen Derivaten der Kohlensäure oder Thiokohlensäure, wie die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl- oder die Benzyloxycarbonylgruppe, oder die entsprechenden Thiocarbonylgruppen. Die Hydrolyse kann mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxide, ζ. Β. des Kalium- oder Natriumhydroxids, vorzugsweise bei Siedetemperatur entweder in einem höhersiedenden hydroxylgruppenhaltigen, organischen Lösungsmittel, wie Äthylenglykol oder Diäthylenglykol, oder in einem niederen Monoalkyläther eines solchen Glykols und insbesondere in einem niederen Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt werden.

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können ausgehend von dem in der Literatur beschriebenen 8,10-Dichlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin hergestellt werden. Man setzt diese Verbindung beispielsweise mit 1-Piperazincarbonsäureestern, z. B. mit dem Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder Benzylester, zu den entsprechenden Estern der 4-(8-Chlor-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepinO-l-yl)-l-piperazincarbonsäure um.

Analog können z. B. die entsprechenden Thiocarbonsäureester hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel II, die in 4-Stellung des Piperazinringes durch eine niedere Alkanoyl-, z. B. die Acetyl- oder durch eine Arylcarbonylgruppe, z. B. die Benzoylgruppe, substituiert sind, können analog hergestellt werden. Man geht von SJO-Dichlor-lO^l-dihydro-dibenzo-[b,f]thiepin aus und setzt diese Verbindung mit den entsprechenden Piperazinderivaten, z. B. mit dem 1-Acetyl- oder 1-Benzoxlpiperazin, um.

Die erhaltene Verbindung der Formel I wird anschließend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung der Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist,

damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Aceton, Methyläthylketon, Aceton—Äthanol, Methanol—· Äther oder Äthanol—Äther.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle der freien Base pharmazeutisch annehmbare Salze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung der Verbindungen der Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulf onsäure, Äthansulf onsäure, j3-Hydroxyäthansulf onsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salycilsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der Verbindung der Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel

Man fügt 47,5 g l-Piperazincarbonsäureäthylester zu einer Lösung von 28,12 g 8,10-Dichlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin in 50 ml Benzol. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf 20° abgekühlt und mit 100 ml 2 n-Ammoniaklösung versetzt. Die rohe freie Base fällt aus. Man extrahiert sie dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid— Äther (1: 2). Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im

Vakuum eingedampft. Man fügt zum zurückbleibenden rohen 4-(8-Chlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazincarbonsäure-äthylester eine Lösung von 61,0 g pulverisiertem Kaliumhydroxid in 350 ml abs. Äthanol. Die erhaltene, trübe Lösung kocht man 12 Stunden unter Rückfluß, versetzt sie mit 70 ml Wasser, kühlt sie ab und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther—-Methylenchlorid (2:1) und Wasser aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man löst den Rückstand in 250 ml Äther und 50 ml Äthanol und neutralisiert die Lösung mit ätherischer Salzsäure. Das S-Chlor-lO-piperazino-lOjll-dihydro-dibenzofb^jthiepin-dihydrochlorid fällt aus. Es wird abfiltriert, mit wenig Aceton nachgewaschen, worauf es bei 195 bis 200° schmilzt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   S-Chlor-lO-piperazino-lO.ll-dihydro-dibenzo-[b,f]thiepin der Formel I

   sowie dessen Salze.