DE1900245A1 - Neue Verbindungen mit hypotensiver Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Verbindungen mit hypotensiver Wirkung und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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-
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Description
I1ATEMrAMWALrE
PROF. DU. DR. J. REITSTOTTER
DR.-ING. W. BUNTE « MOMCHEN 15, HAYDNSIRASSE
M/9538
CO9
Heue Verbindungen mil h^ookmslTar Wirkung und '
sii liirsr Ilnieotellung
E;ei:::.a<iu:u£; oe keif ft neue syiith-y tische Ter»
, die als 2i,./.->crl;9nni/e liifctßl t-rerV/oll sind, sowio
ein Verfahren zu ihrei' HeroJjolliuig. Sie bstriXft insbesondere
ein "Verfahren üur Hers tollung von 5i6-Dihydro«=-3-hydra«=·
zinoben3O~[ii]-c.inD.o3,:bjen und ^Xydrasittob
[5)6-c]~p3rrldaainen3 die bei äex- Bekämpfung von
BJ.on bei Tieren, und bsim Msnaolx "brauchbar sind.
Hypertension ist eine ziemlich verbreitete und ernste
909835/1531
j£rimkheii9 In^bsaaad^rß bsi iilteo^an Personen 5 Eolier BTuttockf
oina Folge; dor Hypsr^enoio^, ist eine 'w©itYörb2iei~
•'jets, jedoch iichvrorwisgenris;' Kraalcli^it» Hypai'tansiori ist
insbesondere bsi ältaseü Peyaoaeii of-fe die Ursache von Anfällan,
die sm Lährayxgea ;fuhr®n9 oder ύοϊχ tödlichen
Solllaganfällen»
Sie erfinäuiigag©iuäj3en TeffbiOiliragem sind nou, In d-sr Liters*
Irur finciei'i aiöli Hinweis© auf gev/isae Hyflrasinopyrldasine
Hjit älmliüher Akbivi^ätj 80 auf Apr©soli*as rjucloolv hat
},»:!3in©3 Savon -aiae ossaiatstTiuktur, fiiö mit der dos· si'fin-
Dar vorliegenden Srfinauag liegt aomit die Aafgabo zu
feunde, Yez'bindungan im atniv.S£im} sie bei ä^v» Behanältmg
leichter bis Goh-iie^-sy Hj'psrtension brauchbar rjindU
Diese Aufgabe wxvd. srfin^uugsgsra^y diarolt die Sclia:?.f'ürig
•arlnes Verfahrens s1..i2? H^/i'S'ööXlivag you Vsrbini tmgi-m dsr
-r !
! r!
X υηα I gleich oüor vereeliieilen sind-vinö jeweils
Wasserstoff, FiUOr1, Chlor, BrOa5 f.vlf.jLuozsnethyls Hydroxyl,
yl, {licilrig)-alkox7/? Amino oder Hitro 'und
5 3 1
η die Zahl 1 oder 2 bedeuten,oder von nicht-tQSciscl
pharma ζ eutiseli verträglichen Säureaäd&tionssß.XFien davon
gelöst* gemäß dem nan eine Verbindung ei or allgemeinen
Formel
IV
worin X5 Y und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen*
mit einem Überschuß an Hydrasinhydr&t bei einer
Sernperatur von Haumteinperatur bis etwa 1300G umsetzt·
Wie bsi äen meisten sherai seilen Reaktionen können höhere
oder niedrigere 'üempersttircm als öio liier sp^siell be»
achriebenen angewencis-'s werden= Br;x ifoaentlioh höheren
'.Cemperaturen ale don »esofe-lebe^eii besteht jedoch die
Neigung 55« venaiiidortea rrodtiictr-aabeiiten aufgn.ma einea
größeren Ansasßos εη liebsrsz'ssktiGnÄiis während bei
'Pensp erc^.t.uren beträchtlich imt-ar ä?n angegebenen die l@i»
gung au niedrigen Avsbstiten qü.&t üb ermäßig langen Realctionsseiten
aufgrund von vor?i:?.riöert©{i rteatetionage-,3chwindiglceit-(3ti
besteht.. Sir- ^ünatigste Temperatur für
'IaB erfin^-nifiBgemäße VeriVii?..;.u ist stwa 1"300Oo
3ina bevorsugie Arb:?.:; csviiisf. fan? Herstellung des Ausgangs-3rii:lü
IY feöstehc £θίο äe?= :'olg^üäon Stufens
909835/1531
Stufe 1)
II
Stufe 2)
Br,
HOAC - /\
Stufe 3)
POCl,
III
III
IV
- 4 -909835/153 1
In den obigen Formeln sind X und Y gleich oder verschieden und bedeuten jeweils Wasserstoff., Fluor, Chlor, Brom, Irifluonaethyl,
Hydroxyl, (ITiedrig)-alkyl, (Niedrig)-alkoxy,
1-Titro oder Amino und η ist die Zahl 1 oder 2.
(Niedrig)-alkyl umfaßt definitionsgemäß geradkettige und
verzweigtkettige gesättigte aliphatisch^ Gruppen mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen und ist vorzugsweise
Methyl und Äthyl. Der Ausdruck "niedrig" hat in Hinblick auf (iTiedrig)-alkoxy die gleiche Bedeutung.
Zu den nicht-toxischen Salzen, die pharmazeutisch verträglich
sind, gehören die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, (Niedrig)-alkylsulfate, (Niedrig)-alkyl-
und Arylsulfonate, Phosphate, Sulfate, Maleate, Fumarate,
Succinate, Tartrate, Citrate und andere, die auf diesem
Gebiet gewöhnlieh verwendet werden.
Die durch die Variation der verwendeten Säure erhaltenen Salze haben in manchen Fällen aufgrund von erhöhter Stabilität,
erhöhter Löslichkeit, verminderter Löslichkeit, leichter Kristallisation, Fehlen von unangenehmem Geschmack
und dergleichen spezielle Vorteile, sind jedoch alle der physiologischen Hauptwirkung der freien Base
untergeordnet, die unabhängig von dem Charakter der Säure ist, die bei der Herstellung des Salzes verwendet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in irgendeine der bekannten pharmazeutischen Formen für orale, parenterale
oder rektale Verabreichung eingebracht. Die Verbindungen werden in festen Zusammensetzungen für orale
Verabreichung in Dosierungseinheitsform als Tabletten,
Kapseln, Pillen, Granula oder Pulver präpariert. Für orale
909835/1531
Verabreichung werden auch Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen der Verbindungen hergestellt« M.v parenterale
Anwendung werden sterile Suspensionen oder lösungen hergestellt ο Venn erwünscht» werden die Verbindungen in
Suppositorien für rektale Verabreichung eingebracht.
Der bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "Doaierungseinheitsfona" bedeutet ein
physikalisch fest umrissenes Gebilde« das für die Verabreichung
in Einheitsdosiorung geeignet ist» wobei jede
Einheit eine vorbestiimate Menge der erfindungsgemäßen Verbindung
enthält. Die in der Dosierungseinbeitsform enthaltene
Menge der Verbindung iat direkt abhängig von Überlegungen,
die bei der Kompoundierung von pharmazeutisch aktivem Material für therapeutische Anwendung allgemein
üblich sind. Die Eigenschaften der aktiven Verbinclxmg 3
der spezielle therapeutische Effekt, der erreicht werden soll, der Verabreichungsweg und der Wirkungsmeehanisaus
des Materials in dem aufnehmenden Lebewesen sind wichtige Gesichtspunkte bei der Bestimmung der Menge der aktiven
Verbindung, die in die Dosierungseinheitsfona eingebracht
wird. Beispiele für geeignete orale Dosierungseinheitsfor-
men sind Kapseln, Pillen, fabletten, Kachets und Pulverpackungen
für feste Zusammensetzungen sowie Lösungen, Suspensionen
und Emulsionen für flüssige orale Dosierungsf oraien.
Die Sabletten oder Pillen können geschichtet oder in anderer
Weise kompoundiert werden, vm eine zeitlich verzögert©
Freisetzung der aktiven Verbindung zu ergeben» Beispielsweise kann die !Tablette oder Pille einen inneren Teil,
eine Dosiseinheit darstellt, und einen äußeren feil um fassen, der eine andere Dosiseinheit darstellt, wobei «
909835/1531
äußere leil in Form einer den inneren Seil umgebenden Umhüllung
vorliegt. Die beiden Seile können durch eine enterische Schicht getrennt sein, die das« dient, die Freisetzung
der im inneren !Peil enthaltenen aktiven Verbindung zu verzögern, indem sie im Magen der Zerstörung widersteht»
wodurch sie unversehrt in den Intestinaltrakt gelangt»
wo die enterische Schicht zerstört und die aktive Verbindung im inneren Seil freigesetzt wird. Eine derartige
enterische Schicht kann aus einer Anzahl von bekannten Substanzen bestehen, beispielsweise polymeren Derivaten
oder Mischungen davon, Zelluloseacetat, Oetylalkohol,
Schellack oder Zelluloseacetatphthalat.
Zu Beispielen für orale flüssige Dosierungsformen gehören
wäßrige Lösungen, wäßrigalkoholische Lösungen und wäßrige oder ölige Suspensionen und Emulsionen, worin das Produkt
in einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Vehiculum gelöst oder diepergiert ist» Geschmacksstoffe
können zugesetzt werden, vm die Senmaekhaftigkeit der Dosierungsform
zu erhöhen. Beispiele von Vehicula sind Baumwollsamenöl,
Sesamöl, Erdnußöl und dabgleichen und zu
akzeptablen Dispergierungsmitteln für wäßrige Suspensionen gehören synthetische und natürliche Gumrnistoffe, wie
!Tragant, Akaziengummi, Dextran und Methylcellulose«
Suppositorien, die die «arfindungsgemäßen Verbindungen enthalten,
können leicht in einer Dosierungseinheitaform hergestellt
werden, indem der aktive Bestandteil mit einer allgemein verwendeten Suppositoriengrundlage, wie OJheobromaöl,
mit Glycerin behandelter Gelatine oder einem Polyäthylenglykol, gemischt und die I&sse dann in eine für
die Einführung in das Bektum geeignete Form gebracht
wird.
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Sine bevorzugte Ausführungeform der vorliegenden Erfindung
sind Verbindungen mit der allgemeinen formel
MH-HH,
worin X und Y gleich oder verschieden sind und jeweils
Wasserstoff, fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxyl,
(Niedrig)-alkyl, (Niedrig)-alkoxy, Amino oder Nitro bedeuten oder nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säure·
additionssalze davon.
Sine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung sind Verbindungen mit der allgemeinen formel
HH-NH,
worin X und 7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
oder nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Säureadditionasalze
davon.
- 8-
909835/1531
Bine bevorzugtere Aueführungeform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen mit der allgemeinen Formel
HH-BH,
worin X die Bedeutung H, F, Cl, Br» CF,, OH, (Niedrig)-alkyl,
(Hiedrig)-alkoxy, UO2 oder HHg hat, oder niehttoxisohe,
pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze
davon.
Eine andere bevorzugtere Ausftihrimgsform der vorliegenden
Erfindung ist die Verbindung mit der Formel
HH-HH,
oder ein nicht«toxisches, pharmazeutisch verträgliches
Säureadditionssalz davon.,
Eine höchst bevorzugte Auaführungaform der vorliegenden
findung ist die Verbindung mit der Formel
909835/153
HH-HH2 9HOl
Pharmskologische Untersuchungen haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen hypotensive Aktivität besitzen<
Der Blutdruck von nicht-anästbesierten Hatten und Hunden wird direkt mit Hilfe eines Umwandlers gemessen, der mit
einer intraarteriellen Kanüle verbunden ist, sowie bei anästhesierten Hunden durch ein Quecksilbermanometer, das
mit einer Karotis-Eanüle verbunden ist.
Zur Veranschaulichung wird die Verbindung 5,6~Pi?"yöi*o-3-hydrazinobenzo~[h]-cinnolin-hyärochlorid
nach der obigen Methode getestet. Sie orale IlDcq (letale Dosis bei 50 cßi)
bei von Albino-Sprague-Dawley abstammenden Hatten beträgt 165 mg/kg. Diese Verbindung erzeugt bei nicht-anästhesier«
ten Hatten bei einer wirksamen Mindestdosis (WID) von 1,0 mg/kg oral eine Maximalabnahme des mittleren Blutdruckes
um 23 /S. Die Hypotension dauert mindestens 6 Stunden,
jedoch weniger als 24 Stunden an«, Intraduodenale Verabreichung
bei anästhesierten Hunden erzeugt bei einer WMD von 0,5 mg/kg für 3 Stunden eine Abnahme des mittleren
Arteriendruckes um mindestens 15 5*. Die Verbindung
ist oral bei nicht-anästhesierten Hunden mit einer WiID
von 1,0 ag/kg und. intravenös bei einer WMD von 0,25 mg/kg
wirksam. Der mittlere Arteriendruck wird im Anschluß an eine orale Dosis von 1 mg/kg bei 90 Minuten um maximal
10 -
909835/1531
16 $ vermindert, -wobei ein Wert innerhalb 5 # dee Kontrollwertes
in 4 Stunden wieder erreicht wird. Sie hat keine
Wirkung auf das Ansprechen auf selbständig reagierende Mittel. Diese Verbindung hat bei Batten und Hunden bei niedriger
!Dosierung sowohl oral als auch intravenös hypoten-Bive
Aktivität.
Zur weiteren Veranschaulichung wird die Verbindung 3-HydrazinobenBocyelohepta-[5 * 6-c 3-pyridaain-hydrochlorid
ebenfalls getestet.
Diese Verbindung erzeugt bei einer Mindestdosis von 1,0
mg/kg oral bei nicht«anästhesierten Hatten eine Verminderung
des mittleren Arteriendruckes um 13 #, für mindestens
1 Stunde, jedoch weniger als 3 Stunden. Die orale Toxizität bei der Ratte ist größer als 150 mg/kg. Die intraduodenale
Verabreichung an anästhesierte Hunde erzeugt bei einer Dosierung von 5,0 mg/kg für eine Zeitspanne
von 2 Stunden eine Verminderung des mittleren Arterienblutdruckes
um 30 i>. Eine orale Dosis von 5,0 iag/kg bei
nioht-an&sthesierten Hunden vermindert den mittleren
Arteriendruck in 90 Minuten um maximal 25 #» wobei eine
allmähliche Rückkehr zu einem Wert innerhalb von 5 # des VergleiohsblutdruckeB nach 5 Stunden stattfindet.
Diese Verbindung hat aomit sowohl bei Hatten als auch
bei Runden orale hypotensive Aktivität.
Bei der Behandlung der Hypertension von Vieren und beim
Mensch werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral und parenteral gemäß herkömmlichen Arbeitsweisen zur Verabreichung
von hypotensiven Mitteln verabreicht. Die Dosierungsmengen
liegen im Bereich von etwa 0,1 mg/kg/Dosis
- 11 909835/1531
bis 5 ing/kg/JDoeis, was von Verabreicbungeireg und der speziellen erfindungsgemäßen Verbindung abhängt. Die bevorzugte Dosierung für die erfindungsgemäßen Verbindungen
liegt im Bereich von etwa 0,2 bis 2,0 mg/kg/Dosls dreible
vi.ermal täglich»
Die orale Dosis des 5,6-Dihydro~3-hydrazinoben2o-[h]-cinnolin-hydrochlorids
beim Menschen liegt in Bereich von 5 mg bis 50 mg drei» bis viermal täglich, wobei der Bereich
von 5 bis 25 mg drei- bis viermal täglich am meisten bevorzugt ist.
nachfolgend wird die Herstellung der als Ausgangsmaterial dienenden 1-3!etralon-2-essigsäuren und Benzosubor-1-on-2-essigsäuren
beschrieben.
Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erforderlichen kernsubstituierten und unsubstltuierten
1-Setralon-2-essigsäuren und Benssoeuber~1-on-2-eseigsäuren
können gemäß einer der nachfolgend erwähnten Arbeitsweisen hergestellt werden«
1,2 oder 3
In den Formeln haben η, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen·
- 12 -
90 98 35/1531
1) M. Stiles, J. Amer· Chen, Soo.,.81., 2598 (1959)
H. Lo Finkbein er und Ho Stiles» Jo Amer. Cherao So ο.,
82, 616 (1963).
2) Jo Szmuszkovies, Adv«, in Org0 Cheme* 4,, 1 (1963) β
3) M. 3» Newman, M, C. Saga? und C0 C. Cochran®, J.
Qrg. Chem., Jg, 1832 (1958).
A) Andere brauchbare Methoden:
A'. Aufeinanderfolgende Behandlung des 1-Tetraions
oder 1-Benzosuberons durch bzw. mit
(1) a-Bromlerung,
(2) Diäthylraalonat, und
(5) aneohließsnde Hydrolyse zur Bildung der
Ketosäure.
B. Aufeinanderfolgende Behandlung des i-iebralons
oder 1-Benzosuberons durch baw. mit
(1) Diätbyloarbonat,
(2) Alkylhalogenacetat, und
(3) anschließende Hydrolyse zur Bildung der Ketosäure.
Die kernsubstituierten oder unsubetituierten 1-Xetralone
und 1-Benzosuperone sowie die Verfahren zu ihrer Herstellung sind dem Fachmann bekannt oder in der chemischen Literatur
leicht aufzufinden.
Die nachfolgenden Beispiele, die bevorzugte Aueführungsfornen
der Erfindung betreffen, sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, jedoch nicht beschränken.
- 13 909835/1531
(A) 2,314»4a,5»6-Hexahydro-3-oxobenzo-[h3-einnolin
Eine IS sung von 2,04 g (0,01 Mol) 1-3tetralon~2~eesigeäure [W.H. Puterbaugh und H.L. Readsliaw, J. Amer. Chen· Soc,
82, 3655 (1960)3 trad 0,6 g (0,012 MbI) Hydrazinhydrat in
10 ml 95 ^igem Äthanol wird 2,5 Stunden lang zun Mokfluß
erhitzt· Fach den Abkühlen wird der sich ergebende Niederschlag abfiltriert und mit eiskaltem 95 £igen Äthanol
gewaschen. Ss werden 1,87 g (93,5 £) Rohmaterial erhalten.
Unlcrietallisation aus Acetonitril liefert die Analysenprobe Bit einen F ■ 199 bis 2000O,
Analyse
| C | H | N | |
| berechnets | 71,98 | 6,04 | 13,99 |
| gefunden: | 72,27 | 6,15 | 14,01 |
- 14 -
90983S/1531
ORIGINAL INSPECTED
(B) 2,3,5,6-ϊetrabyäro~3-oacoben2o-{h ]-c innolin
Bine Mischung von 26 g (0,13 Mol) 2,3,4»4af5,6-Hexahydro-3-oacobenzo-[h3-cinnolin
in 195 ml Eisessig wird unter Rühren auf 60° erhitzt, bis Auflösung eintritt. Während das
Erhitaen fortgesetzt wird, werden 20,8 g (0,13 MbI) Brom
vorsichtig unter heftigem Htihren zugegeben. Es wird
2 Stunden lang auf 70° erhitat. Etwa 25 Minuten nach der Bromzugabe wird ein niederschlag gebildet, begleitet von
einer heftigen und reichlichen Entwicklung von Bromwasserstoff
gas. Hach dem Abkühlen wird die Eeaktionsmiscmrag in
400 Hl Eiswasser gegossen. Der Peststoff wird abfiltriert,
gründlich mit kaltem Wasser und einmal mit kaltem Äthanol
gewaschen und schließlich getrocknet. Auf diese Weise werden 25,6 g (99,6 $>)Rohprodukt erhalten. Umkristallisation
aus Äthanol liefert die Analysenprobe mit einem P « 257
bis 2610C.
Analyse
| C | 71 | 5 | H | 14 | ff | |
| berechnet: | 72, | 87 | 5 | ,09 | 13 | ,13 1» |
| gefunden: | 72, | ,04 | ,93 £ | |||
- 15 -
909835/1531
(C) 5,6-Dibydro-3-cblorbenzo-[h ]-cinnolin
Bine Suspension von 24,2 g (0,12 Mol) 2,3,5,6-Setrahydro-3-oxobenzo-[h]-cinnolin
in 200 ml Phosphoroxychlorid wird 1 Stunde lang auf 1000C erhitzt. Beim Erhitzen tritt Auflösung
ein. Überschüssiges Phosphoroxyehlorid wird bei ver»
minderten Druck verdampft und der Bückstand wird mit Eis
versetzt. Nach Basisohznachen mit 5n Natriumhydroxid und
gründlicher Extraktion mit Chloroform werden die Extrakte zuerst mit Wasser, verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd
und Salzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und 1 Stunde lang mit Aktivkohle gerührt» Nach filtrieren
durch Supereel und Eindampfen bis nahezu zur Trockene
wird kaltes Skellysolve B zugegeben und der sich ergebende
gelbe Niederschlag wird abfiltriert und mit weiterem Skellysolve B gewaschen. Es werden nach dem trocknen 21,5 g
(81 $) Produkt mit einem 3? * 151 bis 1540C erhalten.
Analyse C
| 66 | C | 4 | H | 19 | 93 | 16 | Cl | |
| berechnet: | 66 | ,52 | 4 | ,18 | 12, | 89 | 16 | ,37 |
| gefunden: | ,34 | ,29 | 12, | ,34 | ||||
16 -
909835/1531
(D) 5 ·
MH-HH2 9HOl
Eine Lösung von 43»3 g (0*2 Hol) 5t6>I)ibydro>3-chlorbenzo-[h]~cinnolin
in 500 ml Hydrazinhydrat wird langsam unter
Rühren 2,5 Stunden lang auf 1300O erhitzt= Nach geringem
Abkühlen werden zerstoßenes Bis und anschließend 300 ml Biswasser zugesetzt· Gründliche Kühlung und anschließende
filtration sowie Waschen mit kaltem VaBser liefert ein
gelbliches festes Material, das zu 4-00 ml 15 Seiger wäßriger
Chlorwasserstoffsäure gegeben und sehr leicht erwärmt wird*
bis Auflösung eintritt. Wenn die Loeinig basisch ist, wird
mehr Säure (konzentriert) augegeben» Sie Lösung wird dann
auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, anschließend wird in
einem Bisbad gründlich gekühlt. Das kristallisierte Produkt wird gesammelt und mit 200 ml Eiswasser und einmal mit
100 ml -Isopropanol gewaschen. lach dem trocknen wird das
Rohprodukt aus einer Lösung von 410 ml Isopropanol, 120 ml Wasser und 10 ml 5 zeiger wäßriger Chlorwasserstoff säure umkristallisiert
α Auf dlose Weise werden 42,9 g (86,5 #) Produkt
mit einem ϊ « 1960C (Zers.) erhalten.
Analyse O
| C | ,95 | 5 | H | H | 14 | Cl | * | |
| berechnet: | 57 | ,68 | 5 | ,27 | 22,53 | 14 | ,26 | |
| gefunden: | 57 | ,30 | 22,70 | ,18 | ||||
- 17 5/1531
AZ
Beispiel 2
(A) 2,3Af4a-ü?etrahydro-3-o3cobenzocyelobepta-[5,6-c]-pyridasin
Sine Lösung von 21,8 g (0,10 Mol) Benzosuber-1-on-2-essigsäure
[V.J. Hör ton, H.V, Johnson und J.S. Zollinger,
J. Ainer. Chen. Soc, 76, 4587 (1954)3 und 6,0 g (0,12 MbI)
Hydrasinhydrat in 100 ml absolutem Alkohol wird 2,0 Stunden lang an Rückfluß gehalten. Fach Abkühlen, Filtrieren
und Väschen mit kältest Äthanol wird das Material getrocknet.
Ss werden 20,1 g (94 5») Produkt erhalten. Unkristallisation
aus Äthanol liefert die Analysenprobe Bit einem P » 186,5 bis 1870C.
Analyse O1 JB1JM) t
| G | Ξ | H | |
| berechnete | 72,87 | 6,59 | 13,08 |
| gefundent | 72,72 | 6,48 | 13,20 |
• 18 -
903835/1531
ORfGfNAL INSPECTED
(B) 2,3-Whyäro-3-oxobenaocyclohepta-[5,6-c]-pyridazin
Sin flammgetrockneter 250 ml Dreihals-Rundkolben, versehen
mit Rührer, Kühler und Tropftrichter mit Druckausgleich, wird mit 24,6 g (0,115 Mol) 2,3,4,4a-Tetrahydro-3~oxobenzocyclohepta-[5,6-c3-pyridazin
in 170 ml Eisessig beschickt und unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt. Sie Mischung
wird auf 750C erwärmt, bis die Auflösung vollständig ist,
wonach 18,4 g (0,115 Mol) Brom tropfenweise im Verlauf von 30 Hinuten zugegeben werden. Die !Temperatur wird danach
1,5 Stunden lang bei 750C gehalten. Nach dem Abkühlen
wird die Beaktionsmischung in Eis gegossen, verrieben und
filtriert. Der gesammelte Feststoff wird gut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen werden 23,9 g (94 55) Rohmaterial
erhalten. TJnkristallisation aus Acetonitril liefert die
Analysenprobe mit einem JE1 = 235 bis 2390C.
Analyse
| 73 | C | H | 13 | N | S* | |
| berechnet: | 73 | ,56 | 5,70 | 13 | ,20 | |
| gefunden: | ,32 | 5,86 | ,41 | |||
- 19 909835/1531
ORIGINAL INSPECTED
(O) 3-0hlorbetizocyolohepta-[5,6-c]-pyridazin
Eine lösung von 5,0<g (0,0236 DIoI) 2,3-Dihydro-3-oxobenzocyclohepta-[5,6-c]-pyridazin
in 50 ml Phosphoroxyc&lorid
wird 30 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt, !fach der Entfernung
des überschüssigen PhoBphoroxychlorids wird der Rttokstand
unter gutem Rühren in Biswasser gegossen. Die wäßrige
Phase wird mit konzentriertem AnmioniiUBhydroxyä bis pH
'8 bis 9 basisch gestellt und die sich abscheidenden Pest«
stoffe werden mit Hethylenchlorid.extrahiert« Die vereinigten Extrakte werden mit Yfeasea? und Salzlöeung gewaßcher
und Über HatriumBUlfat getrocknet. Filtrieren und
Entfernung des Lösungsmittels ergibt einen festen RUcketand, der nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester
mit Aktivkohle 4,41 g (81,2 fS) Produkt liefert. Weitere
TJmkristallisation liefert die Analysenprobe mit einem
F «156,5 bis 1580O.
Analyse C13H11K2Cl:
| C | ,67 | H | 12, | 14 | 15 | Cl | A | |
| berechnet: | 67 | »72 | 4,81 | 12, | 01 | 15 | ,37 | |
| gefunden: | 67 | 4,80 | ,65 | |||||
- 20 -
909835/1531
BAD
(D) 3-HydraziJiobenzocyolobepta-[5, β-c ]-pyriäazin-hydro
chlorid
Hol
Eine Mischung von 2,95 g (0,012 Mol) 3-Chlorbenzocyclohepta-[5*6-o3-py£iäfi3in
in 50 ml Hydrazinhydrat wird langsam unter Rühren auf 1300C erhitzt und es wird 3 Stunden
lang bei dieser temperatur gehalten. Nach Abkühlen
wird Wasser hinzugefügt und der sich abscheidend© Festatoff wird abfiltriert \mä lait kaltem Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen werden 3,25 g freie Hydz*azinbase erhalten,
die aus Essigoäui-öäthylester/Skellysolve B umkriatallisiert
wird. Die freie Hydrasinbasa wird in Äther/Äthanol-Lösung
gelöst, au der dann tropf envfeise unter Rühren eine
gesättigte Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther hinzugefügt
wird. Der sich abscheidende !Feststoff wird gesammelt,
mit Äther gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise werden 2,16 g (68,5 $) Produkt erhalten, Uakristallisation
aus Isopropanol liefert die Aiaalysenprobe mit
242 bis 2440C.
Analyse
| 59 | C | 5 | H | 21 | ,33 | 13 | Cl | * | |
| berechnet: | 59 | ,43 | 5 | ,75 | 21 | ,19 | 13 | ,49 | |
| gefunden: | ,59 | ,98 | ,67 | ||||||
- 21 -
909835/1531
1-!Eetralon-2-essigBäure
Ein flammgetrockneter Dreiliter-Dreihals-Rundkolben, ausgerüstet
mit einem Rührer und zwei Eroekeneiskühlern, wird
unter eine Stickstoffatmosphäre gesetzt und mit 1 Iitr.
wasserfreiem Ammoniak beschickt. Dann -werden etwa 500 mg
Eisen-III~nitratnonahydrat zugegeben, um eine rostfarbene
Mischung zu ergeben. Dann werden insgesamt 8,3 g (1,2 Hol) gereinigter (in Coluol gewaschener) Lithiumdraht
hinzugefügt. [Eine kleine Menge an Lithiumdraht wird zugegeben und es wird gerührt, bis die gebildete
blaue Farbe zu einem grauen Niederschlag wird« T*enn die
Reaktion einmal gestartet ist, wird der Lithii :ra·^ mit
einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß e-..,η rascher
Aamoniakrückfluß vorliegt und die blaue Farbe kontinuierlich verschwindet« Wenn die Reaktion bei der Zugabe von
mehr Lithium nicht fortschreitet, wird mehr Eisen-III-SaIz
hinzugefügt. Wenn das Lithium langsam zugegeben wird, wird der graue niederschlag sehr dunkel, während
umgekehrt der Niederschlag um so heller ist, je rascher
die Zugabe erfolgt. Dieser Effekt scheint keinen Einfluß auf die Ausbeute zu haben.] Eachöeia die Zugabe vollstän-,
dig und keine blaue Farbe sichtbar ist, wird einer dar QJrockeneiskühler entfernt und 110 g (0,75 Mol) QL-Tetralon
werden rasch zugegeben, gefolgt von 250 ml trockenem A'ther (getrocknet über Hatrium). [Diese Arbeitsweise ergibt
eine bessere Ausbeute ala wenn eine Lösung des öu-Ietralons in Äther hinzugefügt wird.] Der andere Trockeneiskühler
und der Iropftrichter werden durch zwei Priedrioh-XIihler
ersetzt (es wird kein Wasser verwendet), wonach das Ammoniak und etwas Äther mit Hilfe eines Dampfbades
bis auf ein Volumen von 200 aal verdampft werden.
- 22 909835/1531
~w ■ -■ ·
Dann werden weitere 500 ml trockener Äther hinzugefügt
und es wird 50 Minuten zum Rückfluß erhitat, um überschüssiges
Ammoniak zu entfernen, Each dem Abkühlen werden 52 g (0,37 Mol) Bromeseigsäure in 250 ml trockenem Äther
langsam unter heftigem Rühren zugegeben. [Der an der Spitze des Tropftrichtere gebildete weiße Feststoff ist
Ammoniumbromacetat. Gelegentlich wird der Pluß der lösung
durch große Mengen dieses Materials gestoppt· TIm den Fluß fortzusetzen, wird der weiße Feststoff lediglich in
die Reaktionsmischung geschabt.] Die sich ergebende Reaktionsmischung
wird 20 Stunden am Rückfluß gohalten. Während in einem Eisbad gekühlt wird, wird Wasser langsam
zugesetzt, bis sich die Peststoffe aufIbsen. Die Schichten
werden getrennt und die Itherachicht wird mit 2 χ 250 ml Anteilen Wasser gewaschen. Die vereinigten
wäßrigen Extrakte werden mit 2 χ 250 ml Äther gewaschen, gekühlt und mit konzentrierter CblorwasBerstoffsäurs angesäuert«
Die sich abscheidende Säure wird mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten CbloroformGxtrakte werden
mit Salzlösung gewaschen, über natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur trockene eingedampft. Das so
erhaltene halbfeste Material wird aus Essigsäureäthyleeter/Skellysolve
B umkristallisiert. Diese Arbeitsweise liefert Ausbeuten von 65 bis 75 i>
der Keto säure Ia mit einem F=* 98 bis 104°0. Das Material kann direkt ohne ;
weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet werden.
2, 3 * 4»4a, 5,6-Hexanydro-3-oxobenzo-[h 3-cinnolin (Ha)
Bine !Lösung von 83,7 g (0,41 Mol) 1-Tetralon-2-esßigsäure
- 23 -
909835/1531
und 24 ml (0,46 Mol) Hydrazinhydrat in 500 ml 95 Seigern
Äthanol wird unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß gehalten.
[Produkt kristallisiert aus.] Nach dem Abkühlen wird eine gleiche Volummenge Wasser hinzugefügt. Weiteres Abkühlen
und Filtrieren liefert ein kristallines Produkt, das mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet wird. Diese Arbeiteweise
liefert Ausbeuten von 92 bis 97 5* des Cinnolin-IIa
mit einem I1 « 198 bis 2O4°C. Das Material kann
ohne Umkristallisation in der nächsten Stufe verwendet werden.
2,31516-getrahydro~3~o%obengo-[h j-cinnolin
Eine Mischung von 26 g (0,13 Mol) 2,3»4»4a,5,6-Hexahydro-3-oxobenzo-[h]-oinnolin
in 195 ml Eisessig wird unter Rühren auf 60°ö erhitzt, bis Auflösung eintritt. Während
weitererhitzt wird, werden 20,8 g (0,13 Mol) Brom tropfenweise unter heftigem Rühren zugegeben. Nachdem die Zugabe
vollständig ist, wird 2 Stunden lang weitergerührt, wobei die lemperatur bei 65 bis 7O0C gehalten wird. Fach
etwa 25 Hinuten (dieser Wert ist in jedem Versuch gleich) wird ein Niederschlag gebildet, die Bromfarbe verschwindet,
es tritt eine heftige Entwicklung von Bromwasserstoff gas ein und die Reaktion ist sehr exotherm. [Es muß
Voreicht geübt werden. Alle diese Änderungen ,geschehen
sehr rasch· Die Reaktion scheint temperaturabhängig zu sein und, wenn bei 600C gehalten wird, tritt manchmal
keine Reaktion ein, während beim Erhitzen auf 65 bis 700C
die Reaktion sehr rasch stattfindet.] Nach Kühlen und Eingießen in 400 ml Eiswasser wird der gelbliche Feststoff
- 24 909835/1531
abfiltriert und ait Wasser und einmal mit 50 ml kaltem
Äthanol gewesenen. Umkristallisation aus absolutem Äthanol
liefert Ausbeuten von 95 bis 99 S& an Material suit einem
? » 254 bis 2600C.
5,e-Dihydro-J-chlorbenzo-[h j-cinnolin
Sine Suspension von 24 * 2 g (0,12 KbI) 2,3,5» 6-3?etrahydro-3~oxobenao-[h]-einnolin
in 200 ml redestilliertera Biosphoroxychlorid
wird unter Rühren 1 Stunde lang auf 1000O erhitzt* [Eventuell findet Auflösung statt·] Überschüssiges
Phosphoroxychlorid wird bei vermindertem Druck entfernt und zerstoßenes Eis wird zu dem Gefäßrückstand gegeben,
während in einem Eisbad gekühlt wird. [Bs ist Vorsicht am Platz, die Eeaktion des Rückstandes mit Wasser
kann heftig sein. Hier kann eine andere Arbeitsweise versucht werden, wobei der Gefäßrückstand, der noch etwas
Phosphoroxychlorid enthält, auf Bis gegossen werden kann·]
Bs wird mehr Wasser zugegeben und die wäßrige Phase wird mit 5n Eatriumhydroxyd basisch gestellt. Es wird ein
dicker Gummi gebildet, der sich verfestigt. Gründliche
Extraktion mit großen Mengen Chloroform schließt sich an. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser, 5 tigern wäßrigem
Hatriumhydroxyd und Salzlösung gewaschen, über Ha^SO.
getrocknet, filtriert und 1 Stunde lang mit Aktivkohle gerührt. Nach Filtrieren durch Supercel (Piltrierhilfsstoff)
wird die Hauptmenge des Chloroforms entfernt und Skellysolve B hinzugefügt. Abkühlen liefert ein kristallines
Produkt, das filtriert und mit kaltem Skellysolve B gewaschen wird. Umkristallisation aus Essigsäureäthylester
und einer kleinen Mengen Skellysolve B (Petroleuralöaungs-
- 25 909835/1531
mittel, in wesentlichen η-Hexan, Kp =» 60 bis 680O) liefert
Ausbeuten von 70 bis 90 $ an Material mit einea 3? · 151
bis 154°O.
516-!Dihydro-3-byärazinoben30-[h i-cinnolin-hydroehiorii
Eine Mischung von 43*3 g (0,2 Hol) S^
benzo-[hj-ciunolin und 400 al Hydrazinhydrat wird
Rühren auf 13O0O erhitzt und es wird 2,5 Stunden lang bsi
dieser !Temperatur gehalten. Die Mischung wird gekühlt» bis
geblieben Material gerade beginnt» sich als öl ahjznsseliei«·
de'*.»· und **f werden große Mengen an sserstoßenem Eis iiiias^-
gefügt. [Wenn die Eeaktionslösung ir einem Bisbad langsam
gekühlt wird» so besteht Heigung» deß das Prodwkt als öl
ausfällt«, Es wurde festgestellt, daß die? Zugabe van serstoßenein
Eis unter Kühlung viel rascher einen !feststoff
ergibt und das Arbeiten darait erleichtertο 3 Kaitss Wasser
wird zugegeben und die Mischung wird Xa einem Eisbad
gründlich gekühlt, filtriert, mit 300 ml kaltem Wasser
gewaschen und so trocken wie möglich geemigt· [Sag Produkt
hat eine gewisse Löslichkeit in Wasser, weshalb die
wäßrigen Teile so kalt wie möglich gehalten werden,3 Bas
überschüssige Hydrasinhydrat ist aus dem Produkt sehr
schwer herauszuwaschen. Seehalb wird das rohe feuchte Produkt
zu 400 ml 15 #iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure gageben
und es wird auf einem Dampfbad erhitzt, bis Auflösung eintritt« Wenn dia Lösung aufgrund des überschüssigen
Hydrazins noch basisch ist, wird konzentrierte Chlorwasserstoff säure zugesetzt, bis die Lo'sung sauer ist» [Wenn nicht
alles Hydrasinhydrat entfernt wird, scheint dies insofern gewisse Vorteile zu haben, als die große Menge an Hydrazin·»
- 26 -
909835/1531
ORIGINAL INSPECTED
hydrochlorid, dl« bei der Aufnehme in 15 #iger Chlorwasserstoff säure gebildet wird» die Ausfällung des gering löslichen Hydroehlorldealzes des Produkts erleichtert.] Wegen Produktsersetzung soll nicht für längere Zeitspannen
erhitzt oder gekocht werden. Stach Abkühlen auf Raun temperatur wird das kristalline Hydrochloridsalz abfiltriert und
alt 200 al Slswasser und einmal mit 100 ml kalten leopropanol gewaschen. Der feststoff wird im Hochvakuum über
Phosphorpentoxyd getrocknet und aus einer Lösung uukristallislert, die aus 120 ml Wasser, 4-10 »1 I sop ro pan öl und
10 al 5 £iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure besteht.
[Ss muß siehergestellt werden, daß für keine längeren
Zeitspannen erhitzt oder gekocht wird.] Hach des Abkühlen
wird das Produkt abfiltriert und mit kleinen Mengen an
kaltem Wasser und an kaltem Isopropanol gewaschen. Ss
werden Ausbeuten von 70 bis 85 # eines Materials erhalten, das einen Zersetzungspunkt bei 1960O hat.
Beispiel 8
5 f 6-Dihyäro-3-hyärai5ino-9-inöthoxybenzo-[h ]-.einnolin-hydro~
ohlorid
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholt, alt der Ausnahme, daß die dort verwendete 1-ü?etralon-2-essigsäure
durch eine äqutaolare Menge 7-Methoxy-1-tetralon-2-eseigsäure ersetzt wird. Als Produkt wird das 5,6-Uihydro-3-hydrazino-QHBethozybenzo-Chj-cinnolin-hydrochlorld gefunden.
- 27 909835/153 1 ORIGINAL INSPECTED
5 f ö-Sihydro-S-hydrazino-S-nitrobenzo-ChJ-cinnolin-hydrochloria
Die in Beispiel 1 verwendete 1~3Jetralon-2-essigaäure wird
durch eine äquimolare Menge 6-Nitro~1-tetralon-2-essigsaure
ersetzt. Das sich ergebende Produkt ist 3,6-Dihydro-3-hydrasinc-8-nitrobeKBo-j
h j-oinnolin-hydrochlorid.
5, 6-Bihydro-3-hyärazino-9-aetbylbeneo-[h]-«einnolin~hyäro-
ohlorid _^
Sie in Beispiel 1 verwendete 1-a?etralon~2-essigsäur© wird
durch eine äquimolare Menge 7-Methyl-1-tetralon«2-essigsäure ersetzt. Der erhaltene Feststoff erweist eich als
516-Dihydro-^hydrazino-9-aethylbens2o~[h ]-oinnolin-hydroohlorid·
Beispiel 11
5 f 6-Mhydro-3-hydrazino-8-trif luormethylbenzo-[h ]-cinno~
lin-hydrochlorid
Sie Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholtf mit der
Ausnahme, daß die dort verwendete 1-Tetralon-2-essigsäure
durch eine äquimolare Menge 6~Xrifluormethyl-1-tetralon-2-essigsäure ersetzt wird. Als Produkt wird das 5,6-Bihydro-3-hydrazino-8~trif luoriaethylbenzo- [h j-oinnolinhydroohlorid erhalten.
4 - 28 -
909835/1531
5,6-D&ydro~3-hydrazino-8~ohlorbenzo-[h 3-oinnolin-hydrocblorid
Die in Beispiel 1 verwendete 1-Tetraion-2-esaigsäure wird
durch eine äquimolare Menge 6->Ohlor-1-tetralon-2-essigsäure ersetzt. Bas feste Produkt wird als 5»6-3>ihydro-3~
hydrazino-e-chlorbenzo-Ch J-cinnolin-hydrochlorid identifiziert.
516-Bihydro«3-hydraaino-8,9-dimethylbenao-[h 3-cinnolinhydro ohlorid ^^^^^^_^^^^^^^
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholt, rait der
Ausnahme, daß die dort verwendete 1r3?etralon-2-essigsäure
durch eine äquimolare Menge 6,7«Bimethyl-1-tetralon-2-essigsäure ersetzt wird. Als Produkt wird das 5»6~Blhydro-3«hydrazino-8,9-dimethylbenao- [h j-cinnolin-hydrochlorid
gewonnen.
B e i β ρ i e 1 U
5,6-Bihydro-3-hydraaino~8~hydroxy~9-aiethoxybenzo-Ch 3-oinnolin-hydrpchlorid
Die in Beispiel 1 verwendete 1»3?etralon-2~eesigsäure wird
durch eine äquimolare Menge 6~Hyäroxy-7~raethoxy-1-tetralon~2-essigsäure
ersetzt und das erhaltene Pestprodukt vrird als 5f6-Dihydro-3-hyäraziino-8~hydroxy-9-methoacybenzo-[h3-cinnolin-hydrochlorid
identifiziert.
- 29 -
909835/ 153
190 w> -5
3-Hydraaino-9»1O-dimethylbenzocyelohep ta- [ 5»6-c 3-pyridazinhyflrochlorid
1M_a«M«««e---------_-.---.
Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wird wiederholt, alt der
Ausnahme, daß die dort verwendete Bens3osuber-1-on-2-©esigsäure
durch eine äquimolare Menge 7,8-Dimethyl-.be»SQ-1~ö£i»
2-essigsäure ersetzt wird. Als Produkt wird das 3-Hydrassino-9,
lO-dimethylbenzocyclohepta-Cs, 6-c ]-pyridazin-liyärochlorid
gewonnen.
B e i s ρ i e 1 16
3"nydraziiio-9-brombenzocyclohepta-[ 516-c 3-pyridaziii-hyäroohlorid ,
.
Die in Beispiel 2 verwendete Benzosuber-1-on-2-eBeigeäure
wird durch eine äquimolare Menge T-Brombenzosisber-i-on-2-essigsäure
ersetzt. Das Produkt wird als 3-Hyda?azino-9-brombenaocyolohepta-[5»6-c
]-pyridazin-°hydrochlorid identifiziert.
3-Hydrazino-10-aiainoben2iocyelohepta-[5»6-o 3-pyriöazinhydrochlorid
Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wird wiederholt, Bit dar
Ausnahme, daß die dort verwendete BensoBuber-1-on-2-essigsäure
durch eine äquimolare Menge 8-Amino-1-tetralon-2->
essigsäure ersetzt wird. ^-Hydrazino-IO-aminobensocyclohepta-[5,6-c]-pyridazin-hydrochlorid
wird als festes Produkt gewonnen.
-30.-
:: : 909835/153Ί
ORIGINAL INSPECTED
3-Hydrazino-9-f luor~1 OH^thoxy-benzocyclohepta- [ 5,6-e ]-
pyridazin-hydrochlorid
Die in Beispiel 2 verwendete Benzoeuber-1-on-2-essigaäure
wird durch eine äquimolare Menge T-Pluor-e-aethoxybenzosuber>1-on-*2-eeeigBöure ersetzt. Das Produkt erweist sich
als 5-Hydrazino~9-£lnor-1O-methoxybenzocyclohepta-[5,6-c]-pyridazin-hydrochlorid.
Tür den fachaaxm liegen aufgrund der -vorstehenden detaillierten Beschreibung von Ausführungsforseiä der Erfindung
sahireiche Änderungen und Modifikationen auf der Hand» ohne daß dabei der Bahnen der Erfindung verlassen wird.
909835/153 Ί ORfGfNAt INSPECTED
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Poroel
NH-NH,
worin X und Y gleich oder verschieden sind und jeweils
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom» Srifluormethyl, Hydroxyl, (Hiedrig)-alkyl, (Hiedrig)-alkoxy, Amino oder Nitro
und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten, sowie von nichttoxisehen pharmazeutisch, verträglichen Säureadditionssalsen davon, dadurch gekennzeichnet, daß nan eine Verbindung der allgemeinen Formel
- 32 -
909835/1531
M/9538,
worin X, Y und η die oben angegebenen Bedeutungen beaitsen,
bei einer ^temperatur vo:
Hydraziahydrat umsetzt.
Hydraziahydrat umsetzt.
bei einer Temperatur von Baumtemperatur bis etwa 13O0G mit
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennaeiohnet,
daß man die Umsetzung bei Rückflußtemperatur in überschüssigem
Hydrazinhydrat als lösungsmittel durchführt.
3. Verbindungen mit der allgemeinen formel
23H-NH2
worin X und Y gleich oder verschieden Bind und jeweils Was«
serstoff,Pluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxyl,
(Niedrig)-alkyl, (Hledrig)<»alkoxy, Amino oder ftltro und
η die Zahl 1 oder 2 bedeuten, eowle nicht-toxieche, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
4. Verbindungen nach .Anspruch 3, worin η di© Zahl 1 bedeutet,
sowie nicht-tO3£isohes pharmazeutisch verträgliche
Säureadditionssalze davon*
5. Verbindung mit der Formel
M-NH 2
- 33 -
909835/153 1
K/9538
soyie nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureaidi»
tioneeslsse davon.
6. . Verbindungen aacli Anspnioli 3» worin n die Sani 3, bedeutet» sowie nici.t-toxische, piaanoaseutleoli ^e
Säureaddit4.onsßalae davon.
7. Verbindung der Formel
IH-HH2
eowie nicht-toxische, pharaaseutisch verträgllclie Säiireadditionssalze
davon.
β. Hydroohloridsals der Verbindung gemäß Anspruch 5.
9· Hydroohloridsalz der Verbindung gemäß Ansprach 7»
- 34 -
ORiQINAU INSPECTED
909835/1531
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69701368A | 1968-01-11 | 1968-01-11 | |
| US69701368 | 1968-01-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1900245A1 true DE1900245A1 (de) | 1969-08-28 |
| DE1900245B2 DE1900245B2 (de) | 1975-10-23 |
| DE1900245C3 DE1900245C3 (de) | 1976-06-10 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL31385A (en) | 1972-08-30 |
| GB1217661A (en) | 1970-12-31 |
| BE726764A (de) | 1969-07-10 |
| DK125798B (da) | 1973-05-07 |
| NL143924B (nl) | 1974-11-15 |
| NL6900291A (de) | 1969-07-15 |
| DE1900245B2 (de) | 1975-10-23 |
| IE32844B1 (en) | 1973-12-28 |
| IL31385A0 (en) | 1969-03-27 |
| IE32844L (en) | 1969-07-11 |
| FR2000164A1 (de) | 1969-08-29 |
| SE351644B (de) | 1972-12-04 |
| US3464988A (en) | 1969-09-02 |
| CH500992A (de) | 1970-12-31 |
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