DE1900245B2 - 5,6-Dihydro-3-hydrazinobenzo eckige Klammer auf h eckige Klammer zu cinnolln und 3-Hydrazinobenzocyclohepta eckige Klammer auf 5,6-c eckige Klammer zu pyridazin, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

5,6-Dihydro-3-hydrazinobenzo eckige Klammer auf h eckige Klammer zu cinnolln und 3-Hydrazinobenzocyclohepta eckige Klammer auf 5,6-c eckige Klammer zu pyridazin, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

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Description

(CH;|
in der η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, sowie deren is nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel!I
- Cl
III)
(CH1
30
in der 11 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutun hat. in an sich bekannter Weise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 130 C mit Hydrazinhydrat umsetzt.
3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einem übliehen pharmazeutisch verträglichen Träger und oder Hilfsmitteln.
40
Die Erfindung betrifft 5,6-Dihydro-3-hydrazinobenzo[h]cinnolin und 3-Hydrazinobenzocyclohepta-[5.6-c]pyridazin, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel.
Hypertension ist eine ziemlich verbreitete und ernste Krankheit, insbesondere bei älteren Personen. Hoher Blutdruck, eine Folge der Hypertension, ist Cine weitverbreitete, schwerwiegende Krankheit. Hypcrtension ist insbesondere bei älteren Personen oft die Ursache von Anfällen, die zu Lähmungen führen. Oder von tödlichen Schlaganfällen.
In der Literatur finden sich Hinweise auf gewisse Hydrazinopyridazine mil ähnlicher Aktivität, so auf Hydralazin. Das Hydralazin, das als gut wirksame Verbindung bekannt ist und bei Hypertension in «vettern Umfang verwendet wird, läßt jedoch hinsichtlich seines hypotensiven Wirkvermögens noch zu wünschen übrig. Wie in ausführlichen Vergleichsversuchen festgestellt wurde, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Hydralazin hinsichtlich Spitze und Dauer der hypotensiven Wirkung überlegen. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringere Toxizität als die Vergleichssuostanz.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde. Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel zu schaffen, die bei der Behandlung von leichter bis schwerer Hypertension bei Mensehen und Tieren brauchbar sind und nicht die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Lehre uemäßden Ansprüchen 1 bis 3 gelöst.
Beim Verfahren zur Herstellung der erlindiingsiiemäßen Verbindungen ist es vorteilhaft, einen Γ Κ·Γ-schuß an Hydrazinhydrat einzusetzen.
Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können höhere oder niedrigere Temperaturen als die hier speziell beschriebenen angewendet werden. Bei wesentlich höheren Temperaturen als den beschriebenen können jedoch die Produktausbeuten auf Grund eines größeren Ausmaßes an Nebenreaktionen zurückgegeben, während Temperaturen, die beträchtlich unier den angegebenen Temperaturen liegen, auf Grund verminderter Reaktionsgeschwindigkeiten zu niedrigen Ausbeuten oder übermäßig langen Reaktionszeiten führen. Die günstigste Temperatur für d;'s erfindungsgemäße Verfahren ist etwa 130 C.
Zu den nichttoxischen Salzen, die pharmazeutisch vertraulich sind, gehören z. B. die Hydrochloride. Hydrobromidc. Hydrojodide. (niedrig)-Alkylsulfate. (niedrig)-Alkyl- und Arylsulfonate. Phosphate. Sulfate. Maleale. Fumarate. Suceinate. Tartrate. Citrate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in irgendeine der bekannten pharmazeutischen Formen für orale, parenteral oder rektale Verabreichung eingebracht. Die Verbindungen werden in festen Zusammensetzungen für orale Verabreichung in Dosierungseinheitsform als Tabletten. Kapseln. Pillen. Granula oder Pulver präpariert. Für orale Verabreichung werden auch Lösungen. Emulsionen oder Suspensionen der Verbindungen hergestellt. Für parenteral Anwendung werden sterile Suspensionen oder Lösungen hergestellt. Wenn erwünscht, werden die Verbindungen in Suppositorien für rektale Verabreichung eingebracht.
Die Tabletten oder Pillen können geschichtet oder in anderer Weise kompoundiert werden, um eine zeitlich verzögerte Freisetzung der aktiven Verbindung /u ergeben. Beispielsweise kann die Tablette oder Pille einen inneren Teil, der eine Dosiseinheit darstellt, und einen äußeren Teil umfassen, der eine andere Dosiseinheit darstellt, wobei der äußere Teil in Form einer den inneren Teil umgehenden Umhüllung vorliegt. Die beiden Teile können durch eine enterische Schicht gelrennt sein, die dazu dient, die Freisetzung der im inneren Teil enthaltenen aktiven Verbindung zu verzögern, indem sie im Magen der Zerstörung widersteht, wodurch sie unversehrt in den Intestinaltrakl gelangt, wo die enterische Schicht zerstört und die aktive Verbindung im inneren Teil freigesetzt wird. Eine derartige enterische Schicht kann aus einer Anzahl von bekannten Substanzen bestehen, beispielsweise polymeren Derivaten oder Mischungen davon. Celluloseacetat. Cetylalkohol. Schellack oder CeIIuloseacetatphthalat.
Zu den Beispielen für orale flüssige Dosierungsfornien gehören wäßrige Lösungen, wäßrigalkoholische Lösungen und wäßrige oder ölige Suspensionen und Emulsionen, worin das Produkt in einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Vehiculum gelöst oder dispergierl ist. Geschmacksstoffe können z.uge-» setzt werden, um die Schmackhaftigkeit der Dosierimgsform zu erhöhen. Beispiele für Vehicula sind
19 OO
BaumwolLsumcnöl. Se-samül und Erdnußöl, und . u akzeptablen Dispergicrungsmiiteln für wäßrige Suspensionen gehören synthetische und natürliche Gummistoffe, wie 1 ragant. Akaziengummi. Dextran und Melhylcellulose.
Suppositorien. die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können leicht in einer Dosieruniiseinheitsform hergestellt werden, indem der aktive Bestandteil mit einer allgemein verwendeten Suppositoriengrundlage. wie Theobromöl. mit Glycerin behandelter Gelatine oder einem PoKälhylenghkol. gemischt und die Massedann in eine für die Einführung in das Reklum geeignete Form gebracht wird.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
Herstellung von 5.6-Dihydro-3-hydrazinobenzo[h]cinnolinhydrochlorid
[I960]) und 0.6g (0.012 Mo!) Hydrazinhydral in 10 ml 95"oigem Äthanol wird 2.5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der sich ergebende Niederschlag abfiltriert und mit eiskaltem 95%igem Äthanol gewaschen. Es werden 1.S7 g(93,5%) Rohmaterial erhalten. Umkristallisation aus Aceionitril liefert die Analysenprobe mit einem F. = 199 bis 200 C.
Analyse C12H12N2O:
Berechnet ... C 71.98. H 6.04. N 13.99%;
gefunden . . . . t 72.27. H 6.15. N 14.01%.
B. 2.3.5.6-Telrahydro-3-oxobenzo[h]cinnolin
H
/N =O
N ι
— NH-NH, · HCl
Eine Lösung von 43.3 g (0.2 Mol) 5.6-Dihydro-3-chlorbenzo[h]cinnolin in 500 ml Hydrazinhydrat wird langsam unter Rühren 2.5 Stunden lang auf 130 C erhitzt. Nach geringem Abkühlen werden zerstoßenes Eis und anschließend 300ml Eiswasser zugesetzt. Gründliche Kühlung und anschließende Filtration sowie Waschen mil kaltem Wasser liefert ein gelbliches festes Material, das z.u 400ml 15%iger wäßriger Chlonvassersloffsäure gegeben und sehr leicht erwärmt wird, bis Auflösung eintritt Wenn die Lösung basisch ist. wird mehr Säure (konzentriert) zugegeben. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, anschließend wird in einem Eisbad gründlich gekühlt. Das kristallisierte Produkt wird gesammelt und mil 200 ml Eiswasser und einmal mit 100 ml Isopropanol gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Rohprodukt aus einer Lösung von 410 ml Isopropanol. 120 ml Wasser und 10 ml 5%iger wäßriger Chlorwasscrstoffsäure umkristallisiert. Auf diese Weise werden 42.9 g (86.5%) Produkt mit einem F. = 196 C (Zers.) erhalten.
Analyse C12H12N4 ■ HCL
Berechnet ... C 57.95. H 5.27. N 22.53, Cl 14.26%: gefunden .... C 57.68, H 5.30. N 22.70. Cl 14.18%.
Herstellung des Ausgangsmalcrials
5.6-Dihydro-3-chlorbenzo[h]cinnolin
A. 2.3,4.4a.5.6-Hcxahydro-3-oxobenzofh]einnolin
Eine Lösung von 2.04 g (0,01 Mol) 1-Kcto-telrahydronaphlhalin-2-essigsäurc (W. H. Puterbaugh und R. L. Rcadshaw. .1. Amcr. Chem. Soc. 82. 3635 Eine Mischung von 26 g (0.13 Mol) 2.3,4,4a.5.6-Hcxahydro-3-oxobenzo[h]cinnolin in 195 ml Eisessig wird unter Rühren auf 60 C erhitzt, bis Auflösung eintritt. Während das Erhitzen forlgesetzt wird, werden 20.8 g (0.13MoI) Brom vorsichtig unter heftigem Rühren zugegeben. Es wird 2 Stunden lang auf 70"C erhitzt. Etwa 25 Minuten nach der Bromzugabc wird ein Niederschlag gebildet, begleitet von einer heftigen und reichlichen Entwicklung von Bromwasscrstoffgas. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in 400 ml Eiswasscr gegossen. Der Feststoff wird abiiltricrt, gründlich mit kaltem Wasser und einmal mit kaltem Äthanol gewaschen und schließlich getrocknet. Auf diese Weise" werden 25.6 g (99.6%) Rohprodukt erhalten. Umkristallisation aus Äthanol liefert die Analysenprobe mit einem F. = 257 bis 261 C,
Analyse C12H1nN2O:
Berechnet ... C 72.71.
ücfunden .... C 72,87.
H 5.09. N 14.13%;
H 5.04. N 13,93%.
C. 5.6-Dihydro-3-chlorbenzo[h]cinnolin
/N\ r^,
N ^C1
50 Eine Suspension von 24.2 g (0.12 Mol) 2,3,5.6-Tctrahydro-3-oxobenzo[h]cinnolin in 200 ml Phosphoroxychlorid wird 1 Stunde lang auf 100 C erhitzt. Beim Erhitzen tritt Auflösung ein. überschüssiges Phosphoroxychlorid wird bei vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wird mit Eis versetzt. Nach Basischmachen mit 5n-Natriumhydroxid und gründlicher Extraktion mit Chloroform werden die Extrakte zuerst mit Wasser, verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schließlieh zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und 1 Stunde lang mit Aktivkohle gerührt. Nach Filtrieren durch Filterhilfe und Eindampfen bis nahezu zur Trockene wird kalter
19 OO 245
Pciroläther, der im wesentlichen aus η-Hexan (Kp. 60 bis 80 C) besteht, zugegeben und der sich ergebende gelbe Niederschlag wird abfiltriert end mit weiterem η-Hexan (Kp. 60 bis SO C) gewaschen. Es werden nach dem Trocknen 21.5 ü (81%) Produkt mit einem F. = 151 bis 154 C erhalten.
Analyse C12H9N2CI:
Berechnet ... C 66.52. H 4.IS. N Π.93. Cl 16.37",,; gefurivien C 66.34. H 4.29. N 12.89. Cl 16.34%.
Beispiel 2
Herstellung von 3-Hydrazinooenzocyclohepta[5.6-c]pyridazinhydrochlorid
-NH-NH, · HCI
Eine Lösung von 21.8 g (0,10MoI) Benzosuber-1-on-2-essigsäure (W. J. Horton. H. W. Johnson und J. L. Zollingcr, J. Atner. Chem. Soc. 76, 4587 Γ1954]) und 6,0 g (0,12 MoI) Hydrazinhydrat in 100 ml absolutem Alkohol wird 2,0 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühien, Filtrieren und Waschen mit kaltem Äthanol wird das Material getrocknet. Es werden 20,1 g (94%) Produkt erhalten. Umkristallisation aus Äthanol liefert die Analyscnprohe mit einem F. = 1S6.5 bis 1S7 C.
Analyse CnH14N2O:
Berechnet ... C 72.S7. H 6.59. N 13.0S-'-,,:
gefunden .... C 72.72. H 6,48. N 13.?0%.
B. 2.3-Dih\dro-3-u\nbenzocyclohepta[5.6-c]pyrida/m
Eine Mischung von 2.95 g (0.012MoI) 3-Chlorbenzocyclohepta[5.6-c]pyridazin in 50 ml Hydrazinhydrat wird langsam unter Rühren auf 130 C erhitzt, und es wird 3 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen wird Wasser hinzugefügt, und der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen werden 3,25 g freie Hydrazinbasc erhalten, die aus Essigsäureäthylester η-Hexan (Kp. 60 bis 80 C) umkristallisiert wird. Die freie Hydrazinbase wird in Äther Äthanol-Lösung gelöst, zu der dann tropfenweise unter Rühren eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther hinzugefügt wird. Der sich abscheidende Feststoff wird gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise werden 2.16 g (68,5%) Produkt erhalten. Umkristallisation aus Isopropanol liefert die Analysenprobe mit einem F. = 242 bis 244 C.
Analyse C13H14N4 HCI:
Berechnet ... C 59.43, H 5,75, N 21.33. Cl 13.49%: gefunden C 59.59. H 5.98. N 21.19. Cl 13,67%.
Herstellung des Ausgangsmaterials
3-Chlorbenzocyclohepta[5,6-c]pyridazin
A. 2,3,4,4a-Tetrahydro-3-oxobenzocyclohepta[5,6-c]pyridazin
■■ -· --—-
Ein flammgetiOckneter 250-ml-Dreihals-Rundko!- ben. versehen mit Rührer. Kühler und Tropftrichter mit Druckausgleich, wird mit 24.6g (0.115MoI) 2.3.4.4a - Tetrahydro - 3 - oxobcnzocyclohepta[ 5.6 - c]-pyridazin in 170ml Eisessig beschickt und unter eine .Stickstoffatmosphäre gesetzt. Die Mischung wird auf 75 C erwärmt, bis die Auflösung vollständig ist. wonach i'8.4g (0.115MoI) Brom tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten zugegeben werden. Die Temperatur wird danach 1.5 Stunden lang bei 75 C gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmiscliung in Eis gegossen, verrieben und filtriert. Der gesammelte Feststoff wird gut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen werden 23.9 g (94%) Rohmaterial erhalten. Umkristallisation aus Acetonitril liefert die Analysenprobe mit einem F. = 235 bis 239 C.
Analyse C11H12N2O:
„ Berechnet ... C 73.56. H 5.70. N 13.20",,:
■ gefunden .... C 73.32. H 5.86. N 13.41",,.
C. 3-Chlorbenzocyclohepta[5.6-c]pyridazin
xi I Cl
Eine Lösung von 5,0 g (0,0236 Mol) 2,3-Dihydro-3-oxobenzocyclohepta[5.6-c]pyridazin in 50 ml Phosphoroxychlorid wird 30 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Nach der Entfernung des überschüssigen Phosphoroxychlorids wird der Rückstand unter gutem Rühren in Eiswassergegossen. Die wäßrige Phase wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid bis pH 8 bis 9 basisch gestellt, und die sich abscheidenden Feststoffe werden mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Filtrieren und Entfernung des Lösungsmittels ergibt einen festen Rückstand, der nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester mit Aktivkohle 4,41 g(81.2%) Produkt liefert. Weitere Umkristallisation liefert die Analysenprobe mit einem 1-". = 156,5 bis 158 C.
Analyse CnH11N2CI:
Berechnet ... C 67,67, H 4,81. N 12,14, Cl 15,37%; gefunden .... C 67.72. H 4,80. N 12.01. Cl 15.65%.

Claims (1)

19 OO Patentansprüche:
1. 5.6- Dihydro-3-h\drazinobeiizof h]cinnolin und 3-HydrazinobenzccycIohepta[5.6-c]pyridazin der Formel I
III
DE19691900245 1968-01-11 1969-01-03 5,6-Dihydro-3-hydrazinobenzo eckige Klammer auf h eckige Klammer zu cinnolin und 3-Hydrazinobenzocyclohepta eckige Klammer auf 5,6-c eckige Klammer zu pyridazin, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE1900245C3 (de)

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