DE1814342A1 - Derivate von Arylpyridinylalkoholen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Derivate von Arylpyridinylalkoholen und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
fATINT^NVMlT!
1 ρ ι / O Λ
DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN DR. M. KÖHLER DIPUNG. C. GERNHARDT
Ip r-c- ^
TELEFON, 555476 8000 MON CHEN 15, "- -^*-"-' ·
V/. 14 oop/68 7/RS
A.H. Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia (V.St.A.)
Derivate von Arylpyridinylalkoholeη und Verfahren
zu deren Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf Derivate von Arylpyridinylalkylalkohol
und Arylpyridinylalkylamin·
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben die folgende allgemeine Formel
(D
909843/1740
18H3A2
in der
R1 oin Wasserstoffatom, eine niedore Alkyl-, niedere
Alkoxy- oder Trifluor-methylgruppe,
A . eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff atomen
oder eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkylengruppe mit 4 Kohlenstoffatomen,
X einen der Reste -0-C(O)- oder -iJR2-C(0)-, worin R2
ein Y/asserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,
und
Υ eine Phenyl-, substituierte Phenyl- oder -IiR'R4-Gruppe,
worin R und R jedes für sich ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkyl-, Phenyl- odex· substituierte
Phenylgruppe ist,
darstellen.
Chemische Verbindungen mit einer Molekülstruktur
gecäß der allgemeinen Formel
-A-R (II)
in der R1 und A die oben angegebene Bedeutung haben und
R einen -OH, -NHp oder einen -ΝΗΟΗ,-Rest darstellen,
sind Verbindungen, die als Ausgangamaterial für die Herstellung
der neuen Verbindungen gemäß Formel I brauchbar sind.
Die pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze der Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I fallen
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18U3A2
ebenfalls unter den Scliutz dieser Erfindung. Die Salze
haben, verglichen mit den freien Verbindungen, von denen sie abgeleitet sind, den Vorteil der Wasserlöslichkeit,
dor Yi'ärmelöslielikeit oder von beiden. Sowohl organische
wie auch anorganische Säuren können für. die Herstellung von pharmazeutisch, brauchbaren und verwert-
baren Salzen der verschiedenen Arylpyridinylalkylverbindungen verwendet werden. Beispiele solcher Säuren
sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Benzoesäure,
Bernsteinsäure, Citronensäure oder Ascorbinsäure.
Bei der Definition der Symbole in den obenangegebeiien
Formeln I und II und bei dem sonstigen Auftreten derartiger Symbole haben die hier verwendeten Ausdrücke
die folgende Bedeutung:
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" umfaßt geradkettige
und verzweigte Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Reste wie Methyl, Äthyl,
Propyl, Butyl, Isobutyl, tertiäres Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl.
Der Ausdruck "niederes Alkoxy" hat die Formel -O-niederes Alkyl.
Ein "substituierter Phenylrest" ist ein Phenylrest,
substituiert durch einen Rest oder durch Reste, die nicht reaktiv sind oder in irgendeiner anderen Weise
sich unter den Reaktionsbedingungen an der Herstellung der.gewünschten Verbindung beteiligen; Reste dieser Art
sind niederes Alkoxy, niederes Alkyl,di-niederes Alkylamin
oder Trifluormethyl. Die soeben genannten Substi-
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18U3A2
tuenten können sich in verschiedenen dafür zur Verfügung
stehenden Stellungen des PhenylringeB befinden.
Der Ausdruck "substituiertes Benzyl" hat die Formel
-CHp-substituiertes Phenyl.
Das Ausgangsmaterial (Formel II) kann nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
Die Ausgangsmaterialien gemäß der Formel II, d.h. 4-Aryl-l,2,3-tetrahydropyridine, Bind in manchen Fällen
im Handel erhältlich, sie können aber auch leicht nach bekannten Laboratoriumsverfahren, wie nachstehend beschrieben,
hergestellt werden.
Handelsübliches l-Benzyl-4-pyridon wird in wasserfreiem
Äther gelöst und die Ätherlösung wird unter Rühren einer Äthermischung eines geeigneten Grignard-Reagens,
wie z.B. Arylmagnesiumbromid, zugegeben, wobei das entsprechende l-Benzyl-4-hydroxy-4-arylpyridin
erhalten wird.
Das isolierte Material wird debenzyliert und unter schwachem Rückfluß mit 2 bis 8 η-Salzsäure ungefähr drei
bis ungefähr 24 Stunden gekocht. Ungefähr 6 n-Salzsäure
wird Torzugsweise verwendet. Die Dauer des Kochens am Rückfluß hängt davon ab, welche Art von Material wasserfrei
gemacht werden sollj die kürzeste Zeit, die erforderlich
ist, um eine vollständige Entfernung des Wassers zu erzielen, ist bevorzugt, um nachteilige Auswirkungen
durch zu langes Kochen am Rückfluß zu vermeiden. Das saure Hydrolysat wird basisch gemacht und die basisohe
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18U342
LIischung v/ii'd mit einem geeigneten Lösungomittel, wie
z.3. Äther, Benzol oder Äthylacetat, extrahiert; nach
Verdampfung des Lösungamittela verbleibt rohes 4-Aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridJja,das
durch geeignete Verfahren, wie z.B. Destillation, gereinigt worden kann»
Die Umsetzung von 4-Aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin
mit einem ω-Halogenidalkanol in einem niederen Alkanol
als Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, und in Gegenwart eines Säureacceptors, wie ζ·Β. Natriumcarbonat,
Natriurahydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, bei der Rückflußtemperatur des niederen Alkanols als Lösungsmittel
ergibt das gewünschte l-( co -Hydroxyalkyl)-4-aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
gemäß Formel II, in der R einen -OH-Reet darstellt..
Die Herstellung einer Verbindung gemäß .der Formel II, in der R einen -NHp-Rest darstellt, ist leicht durchführbar,
indem man eina Mischung von einem 4-Aryl-l,2,3,6-teträhydropyridin
mit einem N- (α) -Halogenidalkyl) -phthalimid unter Rühren am Rückfluß in einem nicht reaktiven
organischen Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, unter Zugabe eines säurebindenden Mittels, wie vorstehend be~
schrieben, koohts wobei ein l-(cO -Phthalimidoalkyl)-4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin
erhalten wird«, Durch Be- · handlung der letztgenannten Verbindung, gelöst in Äthanol,
mit einem Überschuß von 99$ Hydrazin, erhält man das gewünschte !-(<£ -Aminoalkyl)-4-ar:rl-l, 2,3f 6-tetrahydropyridin S,
Die Herstellung einer Verbindung gemäß der Formal H5 in, der R einen -NHGH^-Rest darstellt,, ist leicht
9098 4 3/ 1740
18U3A2
durch alkuliache Hydrolyse einefj 3~Methyl-5-/2-(4-phenyl-1,2t 3,6-tetrahydropyridinyl)-äthyl7-2-oxazolidinona
durchfuhr "oar j dieses Verfahren ist ausführlicher in Beispiel 4 beschrieben.
durchfuhr "oar j dieses Verfahren ist ausführlicher in Beispiel 4 beschrieben.
Die Verbindungen gemäß der Formel I, in der X einen -17R C(0)-Reat darstellt, können nach den folgenden allgemeinen
Vorfahren hergestellt werden.
Eine Lösung eines 4-Ary1-1-(öJ-aminoalkyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridins
in einem nicht reaktiven Lösungsmittel, wie z.B. Äther, wird unter Rühren tropfenweise mit einer
Ätherlösung eines niederen Alkylisocyanats bei einer
!Temperatur von ungefähr O0G bis ungefähr lo°C behandelt. !lach Beendigung der Zugabe läßt man die Mischung unter
Rühren auf Zimmertemperatur abkühlen,und es wird ungefähr 2 bis ungefähr 14 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Die Dauer der Reaktion ist nicht, kritisch,
man muß jedoch der Reaktion ausreichend Zeit zu ihrer
Vollendung geben. Die Harnstoffverbindungen sind für gewöhnlich kristalline Substanzen, die durch Filtrieren
leicht von der Reaktionsmiachung abzutrennen sind.
!Temperatur von ungefähr O0G bis ungefähr lo°C behandelt. !lach Beendigung der Zugabe läßt man die Mischung unter
Rühren auf Zimmertemperatur abkühlen,und es wird ungefähr 2 bis ungefähr 14 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Die Dauer der Reaktion ist nicht, kritisch,
man muß jedoch der Reaktion ausreichend Zeit zu ihrer
Vollendung geben. Die Harnstoffverbindungen sind für gewöhnlich kristalline Substanzen, die durch Filtrieren
leicht von der Reaktionsmiachung abzutrennen sind.
In einem weiteren Verfahren wird ein 4-Aryl-l-(CO-aminoalkyl)-!,2,3f6-tetrahydropyridin
mit Harnstoff
bei einer Temperatur von 15o bis 18o C, vorzugsweise jedoch bei einer Temperatur von 16o bis 17o°C, in einer
Stickstoffatmosphäre innerhalb von ungefähr 15 bis ungefähr do Minuten geschmolzen. Die Rohschmelze wird abgekühlt und das Produkt wird duroii Kristallisation aus
einem geeigneten Lösungsmittel isoliert,
bei einer Temperatur von 15o bis 18o C, vorzugsweise jedoch bei einer Temperatur von 16o bis 17o°C, in einer
Stickstoffatmosphäre innerhalb von ungefähr 15 bis ungefähr do Minuten geschmolzen. Die Rohschmelze wird abgekühlt und das Produkt wird duroii Kristallisation aus
einem geeigneten Lösungsmittel isoliert,
Verbindungen gemäß der Forsiel I, in denen X einen
-O-C(O)-Rest darstellt, können nach den folgenden allge-
-O-C(O)-Rest darstellt, können nach den folgenden allge-
909843/174Ö
meinen Vorfahren hergestellt werden.
Eine Lösung eines 4-Aryl~l-(6D-hydroxyalkyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridins
in einem wasserfreien, nicht reaktiven Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol oder
Xylol, wird unter Rühren mit einer Lösung eines Arylcarbanvy
!halogenide oder eines Aryli so cyanate in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie vorstehend
beschrieben, behandelt, wobei Benzol das bevorzugte Lösungsmittel ist. Die Zugabe wird langsam bei oder nahe
bei Zimmertemperatur und, falls erwünscht, in einer Atmosphäre eines nicht reaktiven Gases, durchgeführt, wobei
Stickstoff das bevorzugte G-as ist. Nach beendeter Zugabe v.ärd die Reaktionsmischung ungefähr 12 bis ungefähr
4o Stunden bei Zimmertemperatur oder bei schwachem
Rückfluß gerührt. Im allgemeinen ist eine Reaktionsdauer von 14 bis 16 Stunden bei Zimmertemperatur
ausreichend zur Vollendung der Reaktion.
Längere Reaktionszeiten und höhere Temperaturen sind nur dann erforderlich, wenn Material mit einer geringeren
Reaktivität verwendet wird. Die Verbindung ist leicht zu isolieren durch Verdampfen "des Lösungsmittels
und Kristallisieren des rohen Rückstandes unter Verwendung
eines geeigneten Lösungsmittels.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.
!-.(3-Hydrox.ypropyl)-4~pheny 1-1,2,3« 6-tetrahvdropyridin
hydrοohlorid
Eine Mischung von 79f5 g (o,5 Mol) 4-Pheny1-1,2,3,6-
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tetrahydropyridin, 69,5 g (ο,5 Mol) Trimethylenbromohydrin,
5o g Kaliumcarbonat und 4oo ml absolutem Äthanol wird drei Stunden unter Rückfluß erhitzt, filtriert,
und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Öl wird mit 5o$igem Natriumhydroxid
basisch gemacht und dann mit Chloroform ausgezogen. Die vereinigten Auszüge werden mit Wasser gewaschen
und das Lösungsmittel wird verdampft. Das zurückbleibende Öl wird bei vermindertem Druck destilliert
und die bei 138° bis 14o°C/o,l mm Hg kochende Fraktion wird aufgefangen. Das farblose, dickflüssige, ölige De-Gtillat
kristallisiert beim Stehen und wiegt 38,4 g (Ausbeute 36$) und schmilzt bei 45 bis 470O.
Sine Probe (5,ο g) der freien Base wird in wasserfreiem
Äther gelöst und mit einer Äther-Öhlorwasserstofflosung
behandelt. Das weiße, kristalline salzsaure Salz, das sich beim Stehen bildet, wird aus einer Isopropanol-Isopropyläthormischung
umkristallisiert. Die Verbindung wiegt 4,1 g und schmilzt bei 129 bis 13o°C.
Analyse: C14H20NOOl C * H N _
berechnet 66,26 7,94 5,52 gefunden -66,15 7,9ο 5,51
Durch Anwendung des für Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens werden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen
Bestandteilen hergestellt?
1-(2-Hydroxyäthyl)-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin
aus 4-Phenyl-l,2,3» 6-tetrahydropyridin
und 2-Bromäthanol.
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18U342
4-(4-Äthy!phenyl) -l-O-hydroxypropyl)-!, 2,3,6-tetrahydropyridin
aus 4-{4-Äthylphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin und Irimethylenbromhydrin.
1- (3 -Hy dr oxy pro py 1 ) - 4- (4 -me thoxyphenyl) -1., 2,3,6 tetrahydropyridin
aus 4-(4-*Methoxyphanyl)-l,2,3*6-tetrahydropyridin
und Trimethylenbromhydrin.
l-(3-Aminopropyl)-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridindihydi-ochlorid
28o g (o,9 MoI) l-(4-Phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin)-3-phthalimidopropan
und 46,3 g (1,4 MoI) 97$igea Hydrazin werden in 2 Liter Äthanol 19o gelöst. Die Lösung
wird unter Rühren auf 9o°0 erhitzt und das hierbei entstehende Phthalylhydrazid wird nach einstündi-
£em Erhitzen von der Lösung abgetrennt» Das abgekühlte
öäurekonzentrat wird mit Äther ausgezogen, die Ätherauszüge
werden verworfen und die wäßrige Säurephase wird mit on-NaOH basisch gemacht und mit GHGl, extrahiert.
Die CHCl-v-Auszüge werden mit Wasser ,gewaschen und über
Ha2-SO, getrocknet. Nach Verdampfen des CHGl, bleibt ein_
öl zurück, das in Vakuum destilliert wird (Siedepunkt 119° bis 121°G/o,o19 mm Hg). Es werden 76,o6 g des
reinen Produktes erhalten (Ausbeute 39$)·
Eine Probe wird mit ätherischem HGl in das Dihydrochloridsalz
umgesetztj das DihydrochloridBalz wird aus
einer Mischung von Isopropanol und Isopropyläther umkristallisiert»
Es werden weiße Kristalle erhalten, die bei 93 bis 940C schmelzen. .
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18H3A2
-Iq-
Analyae: G-j.H32Cl2N2 GHN
berechnet 58,13 7,67 9,69
gefunden 58,32 7,84 9,76
1- (
5-7i;,rc.roz<:rpro$yl)-4r-
(κι-tr if luormethylphenyl) -1,2,3,6-
tetrahydropTrldinhydrochlorid
Sine Mischung von 37,ο g (ο,16 Mol) 4-(m-Trifluorrflethylphenyl)-l,2,3,o-tetrahydropyridin,
22,2 g (o,l6 IiIoI) Sriraetiiylenbromhydrin, 4o g Kaliumcarbonat und
5oo nl wasserfreiem Toluol wird zuerst 2 Stunden bei Zimmertemperatur und dann 6 Stunden unter Rückfluß gerührt.
Es werden 2oo ml Wasser zu der abgekühlten Reaktionsmischung zugegeben und die organische Phaae wird
abgetrennt. Die abgetrennte organische Phase wird mit V/aaser gewaschen und*das Lösungsmittel wird verdampft.
Das zurückbleibende Öl wird im Vakuum destilliert und die bei 124 bis 128°C/o,ol mm Hg kochende Fraktion wird
aufgefangen. i)as dickflüssige Öl wiegt 19 g (Ausbeute 42#).
Eine Probe der freien Base (2,ο g) wird in Isopropanol
gelöst und mit einer Äther-Chlorwasserstofflösung behandelt. Der sich sofort bildende weiße kristalline
Peststoff wird aus Isopropanol umkristallisiert. Die Verbindung
v/iegt 1,4 g und schmilzt bei 219 bis 221°G. Der
Schmelzpunkt bleibt unverändert, wenn das Salz nochmals aus dem gleichen lösungsmittel umkristalliaiert wird.
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- ii -
18H342
Analyse:
berechnet gefunden
55,99
56, o5
56, o5
H
5,75
5,75
4,35 4,27
ν Beispiel 4
l-( 4-l.lc* thylamino-3-hydroxy butyl) -4—phenyl?-!, 2,3» 6-tetrahy dr ο i\v r i din
Sine Probe von Io g 3-Methy 1-5-/2-(4-phenyl-l, 2, 3, 6-tetraliydropyridinyl)-äthyl/-2-oxazolidinon
wird in 25o ml einer l:l-IJisellung von absolutem Äthanol und 2n-Natriumhydroxyd
2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die entstandene Lösung wird in Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens
eingeengt und mit Chloroform ausgezogen. Beim Verdampfen
des Glilorofornaauszuges erhält man 75o g der Verbindung,
die nach Uffikrlstallisieren aus Isopropyläther bei 88 bis
89°C schmilzt.(Ausbeute 84$).
Analyses
| °16Η24ΪΓ2 ■ | O | H | lo,76 |
| berechnet | 7^,80 | 9,29 | lo,64 |
| gefunden | 73,77 | 9,3o | |
| V | |||
| Beispiel 5 | |||
1-/2—
Hydrogy-4-(4-phenyl-l,2,3 >
6-tetrahydropyridinyl)-butyl/-l--me thy lhar ns t ο f f
l-(4-Methylamino-3-hydroxybutjl)-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin
(7,81 g) wird mit 2,18 g Harnstoff in einer Stickstoffatomosphäre eine halfee Stunde lang bei
l6o Ms 1650G geschmolzen. Die Rohscimelze läßt sich
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leicht aus einer Mischung von Methanol und Äthylaoetät
Umkristallisieren,und es werden 7,06 g (78% der Theorie)
einer Verbindung erhalten, die bei 133 bio 1350C schmilzt. Das infrarote und das kernmagnetische Resonanzspektrum
stimmen mit der Struktur überein, und das Material ergibt einen einzigen Fleck in DünnBchichtchromatographib.
| Analyse: C17H25N3O2 | 29 | H N |
| berechnet ' 67, | 32 | 8,31 13,85 |
| gefunden 67, | 8,18 13,76 | |
| Beispiel 6 | ||
| l-(3-Phthalimidopropyl)-4-phenyl-l | 3,6-tetrahydro- | |
| pyridinhydr0chlorid . | ||
N-(3-Brompropyl)-phthalimid (213 g, o,9 Mol) wird
zu einer Toluolaufschlämmung von 2oo g KpOO, und 143,7 g
(o,9 Mol) 4-Phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin zugegeben.
■Die Aufschlämmung wird über Nacht unter Rühren bei schwachem Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird
abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wird zu einem dickflüssigen Öl verdampft. Eine Probe dieses Öls wird
mit ätherischem HOl behandelt und das sich bildende salzsaure Salz wird aus einer Mischung von Isopropanol
und Isopropyläther umkristallisiert. Das salzsaure Salz
schmilzt bei 150 bis 1520O.
| Analyse: | O22H23ClIi | 2°2 | 69 | O | 6 | H | N · |
| berechnet | 68 | ,öl | 6 | ,05 | 7,31 | ||
| gefunden | ,99 | ,öl | 7,28 | ||||
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l-I,Iothyl-3/5-(4-phen.yl-lt2,3t6-tetrahydropyridinyl)-
propyl7-harnatoff
Eine Ätherlösung von 2,2 g (o,o38 Mol) Methylisocyanai>
wird tropfenweise unter Rühren bei 50O zu einer
lösung von 8,3- g (o,o38 Mol) l-(3-Aminopropyl)-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
in 3oo ml wasserfreiem Äther zugegeben. Es bilden sich sofort weiße Kristalle. Die
Reaktionsmischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann abgesaugt. Das weiße kristalline Produkt
wird gesammelt, aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 9,45 g
(Ausbeute 92,1$) weiße Kristalle, die bei 121 bis 1220O schmelzen. <:
Analyse; C-,rH9,N.,0 0 H . N
| berechnet | 8 | 7o, | 3o | 8,48 | 15, | 37 |
| gefunden | 7o, | 19 | 8,44 | 14, | 66 | |
| Beispiel | ||||||
1-(3-Trifluormethylpheny1)-3-/5-(4-pheny1-1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)-propy!^-harnstoff
Unter ausreichendem Rühren wird eine Ätherlösung von Io g (o,o5 Mol) m-Trifluormethylphenylisocyanat in
der Kälte tropfenweise zu einer Ätherlösung von 11,61 g (o,o5 Mol) 4-Pheny1-1-(3-aminopropyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin
zugegeben. Es bildet sich sofort ein kristallines Produkt, das durch Filtrieren abgetrennt wird. Das
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| 65, | 49 | 6 | ,OO | Io | ,42 |
| 65, | 52 | 6 | ,11 | Io | ,54 |
Produkt wird mehrmals aus einer Mischung von Isopropa-
nol und Isopropyläther umkristallisiert und im Vakuum
getrocknet. E3 werden weiße Kristalle erhalten, die
bei 157 bis 1580G schmelzen.
Analyse: C22HpJF5N5O CH N
berechnet
gefunden
1-^/3- (o-Hydroxybenzylamino) -propyl7-4-phenyl-lt 2 „ 3 >
6-
tetrahydropyridindihydrochlorid
Eine Lösung von 37,8 g (l,o Mol) Natriumborhydrid in 700 ml Methanol wird langsam unter Rühren zu einer
Lösung von 163,ο g (o,5 Mol)l-/3-o-Hydroxybe.nzylidinamino)-propylZ-^-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin
in 9oo ml absolutem Methanol zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die- Lösung 15 Minuten lang unter Bückfluß
gekocht, abgekühlt und mit 15oo ml kaltem Wasser behandelt. Das sich abscheidende Öl wird mit Benzol ausgezogen
und die Benzolauszüge werden mit V/asser gewaschen. Die nach dem Verdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende
ölige Base wiegt 159 g·
Eine Probe (18,ο g) der freien Base wird in 2oo ial
Isopropanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das sich bildende weiße kristalline Salz
wiegt 18,1 g (Ausbeute 79#)} es schmilzt bei 224 bis
226,50C Eine analytische Probe wird bei 2210G weich
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und schmilzt bei 224,5 bis 226,50C nach Umkristallisie
ren aus einer Mischung von Isopropanol und Äthanol·
Analyse:
| C21H28N2OCl2 | 63 | σ | 7 | H | 7 | N |
| berechnet | 63 | ,79 | 7 | .14 | 7 | ,09 |
| "gefunden | ■ | ,87 | ,26 | ,04 | ||
| Beispiel Io | ||||||
l-(3-Mothylcarbamoyloxypropyl)-4-phenyl-l,2,3,6-tetra-Iiydropyridinliydrochlorid
Eine Lösung von 4,ο g (o,o7 Mol) MethyliBocyanat
in 3o ml wasserfreiem Benzol wird langsam zu einer Lösung von 15,2 g (o,o7 Mol) l-(3-Hydroxypropyl)-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
in 2oo ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Die so erhaltene Lösung wird 16 Stunden
lang bei Zimmertemperatur gerührt und das Lösungsmittel wird dann verdampft» Der Rückstand wird in heis- ·
sem Benzol gelöst und mit Isoootan behandelt. Nach Ab*-
kühlen wiegt das sich abscheidende weiße kristalline Produkt 7,1 g (Ausbeute 37$) und schmilzt bei 84 bis
85°0. ·
Eine Probe (l,o g) der freien Grundsubstanz wird in Äther gelöst und mit einer Mischung von Äther und
WasserstoffChlorid behandelt. Das sich beim Stehen bildende kristalline Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Der weiße Feststoff wiegt lto g und schmilzt
bei 167 bis 168°C.
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Analyse: C16H25Ii2O2Ol OHH
| berechnet | 11 | 61, | 82 | 7,46 | 9, | öl |
| gefunden | 62, | o3 | 7,4o | 9, | 00 | |
| Beispiel | r | |||||
1-/5-C 3,415-Trimethoxyphenyloarbamoyloxy) -propyl7-4-Phe
nyl-1
,2,3,
6-tetrahydropyridin
Zu einer Lösung von 3,3 g (o,ol5 Mol) l-(3-Hydroxy propyl)-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin in 5o ml was
serfreiem Benzol werden unter Rühren bei einer Temperatur von 250O langsam 3,1 g (o,ol5 Mol) 3,4,5-Trimethoxyisocyanat
in Io ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Die Mischung wird 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur
gerührt und dann mit loo ml Isooctan behandelt. Das sich bildende bräunliche kristalline Produkt wird durch
Filtrieren abgetrennt; eine Benzollösung des bräunlichen Produkts wird mit Kohle behandelt und die Lösung
wird filtriert.Die so erhaltene weiße Verbindung wird durch Zugabe von Isooctan zu dem Benzolfiltrat gefällt,
schmilzt bei 125 bis 1260O und wiegt 4,5 g (Ausbeute
| Analyse: | °24H3oN2°5 | O | Beispiel 12 | 7 | H | 6 | N |
| berechnet | 67,58 | I-, 5-Trimethoxybenzoyloxy)-prc | 7 | ,09 | 6 | »57 | |
| gefunden | 67,69 | 1,2,3,6-tetrahydrqpyridin | ,26 | ,66 | |||
| hen | |||||||
| l-/3-(3W | 7-4-p | ||||||
Eine Mischung von 6,5 g (o,o3 Mol) l-(3-Hydroxy-
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18H3A2
■" JL ( —
propyl)-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyrldin, 6,9 g (o,o3
MoI) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und loo ml Chloroform
wird unter schwachem Rückfluß 16 Stunden lang gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem
Druck kristallisiert das zurückbleibende Öl beim Stehen und der Feststoff wird aus einer Mischung
von Äthylacetat und Isopropanol umkristallisiert. Das so erhaltene weiße Produkt schmilzt bei 144,5 bis
147,50C und wiegt 7,8 g (Ausbeute 58$). Eine analytische
Probe schmilzt nach Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittelsystem bei 146 bis 1480C.
Analyse» C24H3 N5Cl CHN
berechnet 64,35 6,75 3,13 gefunden 64,42 6,78 3,14
, Nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren wird l-(3-Benzoyloxypropyl)-4-phenyl-l,2,3,6'-tetrahydropyridin
hergestellt, indem man Benzoylchlorid anstelle von 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid verwendet.
1- (3-Äthyloarbamoylox.ypropyl) -4-phenyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridinhydroohlorid
Zu einer lösung von 4,3 g (o,o2 Mol) 1-(3-Hydroxypropyl)-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin
in 5o ml wasserfreiem Benzol wird langsam eine lösung von 1,4 g (o,o2 Mol) A'thylisooyanat in 15 ml wasserfreiem Benzol
zugegeben. Die so erhaltene Lösung wird 4o Stunden lang
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bei Zimmertemperatur gerührt und dann eine Stunde unter
Rückfluß gekocht. Nach "Verdampfen des Lösungsmittels
bildet der Rückstand Kristalle. Das Produkt wird aus einer Mischung von Isooctan und Benzol umkristallisiert,
wiegt 4,1 g (Ausbeute 72$) und schmilzt bei So bis 81°C.
Eine Probe (l,o g) der freien Base wird in Äther gelöst und mit einer Mischung von Äther und Chlorwasserstoff
behandelt« Das sich beim Stehen bildende kristalline Produkt wird aus einer Mischung von Isopropanol
und Isopropylather umkristalliert. Der weiße Feststoff
wiegt 1,1 g und schmilzt bei 157 bis 158°0.
| Analyse: ci7H25 2°2 | H | * | F |
| berechnet 62,85 | 7,76 | 1-(3-Phenylcarbamoyloxypropyl)-4-phenyl-l,2, | 8,63 |
| gefunden .62,95 | 7,93 | hydropyridin | 8,48 |
| Beispiel 14 | |||
| 3,6-tetra- | |||
Zu einer Lösung von 3,2 g (o,ol5 Mol) l-(3-Hydroxypropyl)-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin
in 5o ml wasserfreiem Benzol wird bei einer Temperatur von 250C
langsam eine Lösung von 1,8 g (o,ol5 Mol) Phenylisocyanat in Io ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Die so
erhaltene Lösung wird 16 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphär®
bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 5o ml.Iaooctan behandelt. Das sich dabei bildende
weiße kristalline Produkt wird durch Filtrieren abge-
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trennt und aus einer Mischung von Benzol und Isooctan umkristallisiert. Das Produkt wiegt 4,0 g (Ausbeute
73£,£) und schmilzt bei 141 bin 143°C.
Analyse: G91E0nIJnO0 CH Ii
| berechnet | 74, | 97 | 7, | 19 | 8, | 33 |
| gefunden | 74, | 76 | 7, | 26 | 9, | 49 |
| Beispiel | 15 |
1-(5-Bienylöarbamoyloxy)-4-(m-trifluormethy!phenyl)-1,2,5s 6-tetrahydropyridin
Zu einer Lösung von 5,7 g (o,o2 Mol) l-(3-Hydroxypropyl)-4-(m-trifluorme
thylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
in 5o ml wasserfreiem Benzol wird bei einer Temperatur von 250C langsam eine Lösung von .2,4 g
(o,o2 Mol) Phenylisocyanat in 25 ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Die so erhaltene Lösung wird in einer
Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur 16 Stunden
lang gerührt. Mach Verdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird das zurückbleibende Öl mit 5o ml
Isooctan behandelt. Das kristalline Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und aus Isooctan umkristallisiert.
Die weiße Verbindung wiegt 7,o g (Ausbeute 86$) und schmilzt bei loo bis lol°G.
Analyse; C22H25IT2O2IVz CHN
berechnet 65,55 5,75 6,93 gefunden 65,29 5,51 6,92
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- 2ο -
l-/""3-(3, 4.5-Trimethoxyphenyloarbamoyloxy)-propyl7~4-(m-trifluortnethylphenyl)-1,2,3.6-tetrahydropyridinhydroohlorid
Ζμ einer Lösung von 3,6 g (o,ol2 Mol) l-(3-Hydroxypropyl)
-4- (m-tri fluorine thylpheny 1) -1,2,3,6-te trahydr opyridin
in 5o ml wasserfreiem Benzol wird unter Rühren bei einer Temperatur von 25°C langsam eine Lösung von
2,6 g (o,ol2 Mol) 3,4,5-Trimethoxyphenylisocyanat in
2o ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Die Mischung wird 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert,
und daa Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck verdampft. Die freie Base wird in Äther gelöst urtd mit
einer Mischung von Äther und Chlorwasserstoff behandelt. Die sich beim Stehen bildende kristalline Verbindung
wird durch Filtrieren abgetrennt und aus einer Mischung von Isopropanol und Isopropyläther umkriotalllsiert.
Das so erhaltene weiße Salz wiegt 3,7 g (Ausbeute 59$)
und schmilzt bei 164 bis 1650O.
Analyse: O25H50OlF3N2O5 0 - H N
berechnet 56,55 5,69 5,28
gefunden 56,3o 5,63 5,32
l-</"3- (Me thy lcarbamoyloxy) -pr opyl7-4- (m-trif luorme thy 1-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinhydrochlorid
Zu einer Lösung von 5,7 g (o,o2 Mol) l-(3-Hydroxy-
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propyl)-4-(m-trifluormethylpheny1)-1,2,3,6-1e trahydropyridin
in 5o ml wasserfreiem Benzol wird unter Rühren bei einer Temperatur von 25°0 langsam eine Lösung von
1,7 g (o,o3 Mol) MethyliBocyanat in 15 ml wasserfreiem
Benzol zugegeben. Die so erhaltene Lösung wird 1.6 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, und das Lösungsmittel
wird verdampft. Der beim Stehen Kristalle bildende Rüolc3tand wiegt 5,8 g (Ausbeute 885ε) und schmilzt bei
60 bis 640G. Die freie Base wird in Äther gelöst und mit
einer Mischung von Äther und Chlorwasserstoff behandelt. Das sich bildende kristalline Produkt wird aus einer
Mischung von Isopropanol und Iaopropylather umkristallisiert.
Das so erhaltene weiße Salz wiegt 4,2 g und schmilzt bei 159 bis 1610C.
Analyse:
|
π τι mu w f\
V-] γΧίρρνΧχ -»JWpUp |
σ | 9o | 5 | H | 7 | N |
| berechnet | 53, | 74 | 5 | ,85 | 7 | ,4o |
| gefunden | 53, | ,73 ' | ,32 | |||
Durch Anwendung des für Beispiel 17 beschriebenen Verfahrens werden die folgenden Verbindungen aus den
angegebenen Bestandteilen hergestellt.
-(Methylcarbamoyloxy)-propyl7-4-(4-äthylphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin
aus 4-(4-Äthylphenyl)-l-(3-hydroxypropyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin
und Methyliso cy ana t.
£- (Pheny lcarbamoy loxy) -propyl.7-4- (4-me thoxyphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin
aus l-(3-Hydroxypropyl)-4-(4-methoxyphenyI)-I,2,3,6-tetrahydropyridin
und Pheny!isocyanate
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-(Phenylcarbamoyloxy)-äthyl7-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin.
aus 1-(2-Hydroxyäthyl)-4-pheny1-l,2,3»6-tetrahydropyridin
und Phenyliaooyanat.
4- (Phenylcarbaraoy loxy) -butyl7-4-pheny 1-1,2,3,6-tetrahydropyridin
aus l-(4-Hydroxybutyl)-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
und Phenyliaocyanat.
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Claims (13)
1. Derivate von Arylpyridinylalkoholen der allgemeinen
Formel
-A-X-Y
in der
R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere
Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe,
A eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkylengruppe
mit 4 Kohlenstoffatomen,
X -0-0(0)- oder -im2~G(0)-, wobei R2 ein Wasserstoff atom
oder eine niedere Alkylgruppe,
■ 's; /
Y eine Phenyl-, substituierte Phenyl- oder -BH R-G-ruppe
darstellen, wobei R und R4- jedes für sich ein Wasserst
off atom, eine niedere"Alkyl-, Phenyl- oder substituierte
Phen.ylgruppe sein können, und deren pharmazeutisch
anwendbare Salze.
2. l-/~2-Hydroxy-4-(4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinyl)-butyl7-3-methylharnstoff*
3. 1-Me thyl-3-/~3-(4-phenyl-l»2,3,6-tetrahydropyridinyl)-propyl7-harnstoff«
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4. 1-(3-Trifluormethylpheny1)-3-/~3-(4-pheny1-1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)-propylenharnstoff.
5· l-(3-Methyloarbamoyloxypropyl)-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
,
6. l-^3-(3,4»5-Trimethoxyphenyloarbamoyloxy)-propyl7-4-phenyl-l,2,3»6-tetrahydropyridin·
7. l-/~3-(3,4,o-Trimethoxybenzoyloxy)-propy17^4
phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
8. l-(3-Äthylcarbamoyloxypropyl)-4-phenyl~
1,2,3,6-tetrahydropyridin.
1,2,3,6-tetrahydropyridin.
9· l-(3-Phenylcarbamoyloxypropyl)-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Io · l-^*"3-Hieny lcarbamoy loxy propyl7~4- (m-tr if
luorme thy lpheny 1) -1,2,3,6-tetrahydropyridin ·.
11. l-^~3-(3»4,5-Trimethoxyphenyloarbamoyloxy)-pro
pyl7-4-(m-trifluormethylpheny1)-1,2,3,6-tetrahydro
pyridin.
12. l-/~3-(Methyloarbamoyloxy)-propyl7-4-(m-tri
fluormethylphenyI)-I,2,3,6-tetrahydropyridin.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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18U3A2
-A-X-Y
in der
R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere
Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe,
A eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine durch, eine Hydroxylgruppe substituierte
Alkylengruppe mit 4 Kohlenstoffatomen,
ο ρ
X eine -Q-O(O)- oder -NR 0(0)-(*Γμρρβ, worin R ein
Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe sein
kann, und
Y eine Phenyl-, substituierte Phenyl- oder -NR R-Gruppe
darstellen, wobei R-5 und R^ jedes' für sich
ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Benzyl- oder substituierte
Benzylgruppe sind, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der allgemeinen Pormel
- A - X - Y
in der R1, A und X die vorstehend angegebene Bedeutung
2 haben und R · -OH, -NH9 oder -NHR bedeuten kann, worin
2
R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Alkyliaocyanat, Phenylisooyanat, substituiertem Phenylisocyanat, Benzoylchlorid, substituiertem Benzoylchlorid oder Harnstoff vermischt und zur Reaktion bringt.
R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Alkyliaocyanat, Phenylisooyanat, substituiertem Phenylisocyanat, Benzoylchlorid, substituiertem Benzoylchlorid oder Harnstoff vermischt und zur Reaktion bringt.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| US69009767A | 1967-12-13 | 1967-12-13 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19681814342 Pending DE1814342A1 (de) | 1967-12-13 | 1968-12-12 | Derivate von Arylpyridinylalkoholen und Verfahren zu deren Herstellung |
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| JP (1) | JPS5113157B1 (de) |
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| FR (2) | FR1597811A (de) |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT376662B (de) * | 1980-12-15 | 1984-12-27 | Roussel Uclaf | Verfahren zur herstellung neuer derivate des hydroxyphenyltetrahydropyridins und ihrer salze |
| AT379590B (de) * | 1981-03-11 | 1986-01-27 | Sanofi Sa | Verfahren zur herstellung von neuen 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinderivaten |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE788289A (fr) * | 1971-09-03 | 1973-01-02 | Richter Gedeon Vegyeszet | Esters et sels d'aminoalcools pharmacologiquement actifs et leur procede de preparation |
| US4267185A (en) * | 1980-04-09 | 1981-05-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antidepressant pyrrolylpiperidines, their pharmaceutical compositions and method of use |
| HU208118B (en) * | 1989-12-01 | 1993-08-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing tetrahydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| US5668151A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine NPY antagonists: piperidine derivatives |
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1967
- 1967-12-13 US US690097A patent/US3523950A/en not_active Expired - Lifetime
-
1968
- 1968-12-04 CH CH1812868A patent/CH554337A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-12-11 GB GB58945/68A patent/GB1246656A/en not_active Expired
- 1968-12-12 FR FR1597811D patent/FR1597811A/fr not_active Expired
- 1968-12-12 DE DE19681814342 patent/DE1814342A1/de active Pending
- 1968-12-13 JP JP43091099A patent/JPS5113157B1/ja active Pending
-
1969
- 1969-03-10 FR FR183274A patent/FR8348M/fr not_active Expired
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT376662B (de) * | 1980-12-15 | 1984-12-27 | Roussel Uclaf | Verfahren zur herstellung neuer derivate des hydroxyphenyltetrahydropyridins und ihrer salze |
| AT379590B (de) * | 1981-03-11 | 1986-01-27 | Sanofi Sa | Verfahren zur herstellung von neuen 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinderivaten |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH554337A (de) | 1974-09-30 |
| GB1246656A (en) | 1971-09-15 |
| JPS5113157B1 (de) | 1976-04-26 |
| FR1597811A (de) | 1970-06-29 |
| US3523950A (en) | 1970-08-11 |
| FR8348M (de) | 1970-12-21 |
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