DE1803911A1 - 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-5H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd und Verfahren zu dessen Herstellung bzw.zur Herstellung von 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3 H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd - Google Patents
7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-5H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd und Verfahren zu dessen Herstellung bzw.zur Herstellung von 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3 H-1,4-benzodiazepin-4-oxydInfo
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Description
DH.ING. F. WtJSSTIIOF DIPL. ING. G. FTTXS
DH.E.V.PECHMAJIS
I)R. ING. D. BEHBiäSa
*s ilÜNOHM S)O
SJCHWEIGERSTHAKSK S
Tii.stroN 22 08 51
1A-35 117
B e a c h r e i
u η
zu der Patentanmeldung
Aktieaelskabet Grindstadvaerket 8200 Irhus Ή / Dänemark
betraffend
7~Chior-2-methylam±no-5-pfcenyl-5H--1 >
4-benzodiazepin-4—
und Verfahren zu dessen Herstellung l32sw. zur Herstellung von
7-Ofclor-2-methylamino~5-p339nyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-o3yd
Die Erfindung betrifft die neue Verbindung 7-öhlor-2-methylamino-5-phenyl-5H--194-benzodiazepin-4-oxyd
der Pormel
(D
Die Verbindung gehört zur bekannten pharmalcologisoSi wirksamen
O-ruppe der 1,4-Benzodiazepin-4-oxydverbindungen mit aedatiyer
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ÖAO ORiQINAI-
Wirkung, von. der die- am besten bekannte Verbindung 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-lJenzodia2epin-4-oxyd
(II) ist« Weiter betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
der neuen Verbindung (I) und gegebenenfalls der Verbindung
(II) aus der Verbindung (I)* Die neue Verbindung (I) ist ebenfalls
pharmakologisoh, insbesondere als Sedativum wirksam·
Die Verbindung (I) wird erfiadiingsgeaäBS dadurch hergestellt,
dass 7-Chlor-2-methjlamitto~4-h3rdroxy~5-pheiijl-4j5-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin
oxydiert wird, wonach das Oxydationaprodukt,
das aus einem Gtemieeh (1) und (II) besteht,
aur Isolierung Yon (I) fraktioniert kristallisiert wird oder
gegebenenfalls in alkalischer Lösung erhitsst wird9 wobei die
Verbindung (I) in die Verbindung (II) Übergeht, and die Verbindung
(II) isoliert weräeii kann·
Bas verwendet«» Äusgangsmaterial 1st an sich aus der
Literatur bekannt» Ils Oxydationsmittel kann HgO9 IJe(OIf)61
HgO2, HaOOl, Diäthylazodicarbcxylat oder m-Chlor-perbensoesäure
verwendet werden« Je nach den. verwendeten Oxydationsmittel
kann die Oxydation in neutralem, saurem oder "basischen
Medium durchgeführt werden» Beispielsweise verläuft dieOxydation
mit KJPe(GlOg am besten im basischen Medium, während mit
Hatriumhsproohlorit am besten im sauren Medium oxydiert wird
und mit Diäthylasso-dioarboxylat die Oxydation in einem neutralen
Medium durchgeführt wird*
Es wurde gefunden, dass die Oxydation mit den genannten
Oxydationsmitteln ein Gemisoh der Verbindungen (I) und (II)
ergibt· Die Art des Oxydationsmittels und die Acidität iea Reaktionsmeäiums sind für das Verhältnis zwischen den Verbindungen
(I) und (II) vor allem von Bedeutung,, wodurch es möglich ist, Verhältnisse zwischen, den Verbindungen (I) und
(II) im Bereioh von 4 ι 1 bis 3 ι 4 naoh Wunsch zu erhalten,
dmiaoh aus den Verbindungen (I) und (II) kann diaroh
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BAD ORIGINAL
Abfiltrieren oder durch Extraktion des Reaktionegemisohes mit
einem organischen Lösungsmittel für die beiden Komponenten, z.B. mit Methylenchlorid isoliert werden. Anschliessend können
die Verbindung (I) und (II) voneinander durch fraktionierte Kristallisation, z.B. aus Äthanol, getrennt werden, wodurch
die Verbindungen (I) aus einem 3 ι 1-Gemisch in einer Ausbeute
von etwa 70 # isoliert werden kann«
Wenn ea gewünscht iet, die Verbindung (I) in die Verbindung
(II) zu überführen, wird da· Heaktionsgemisch beispielsweise
in Äthanol gelöst, das z.B. mit NaOOH, oder NaOH basisch gemacht worden ist, wobei die Lösung am Rückfluss erhitzt wird.
Hierdurch wird eine Isomerisierung erzielt, wonach die Verbindung (II) in einer Ausbeute bis zu 90 i» isoliert werden
kann«
Eine Isomerisierung wird ebenfalls durch Erhitzen in
organischen Basen, z.B· Pyridin, erreicht·
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert·
Es werden 2,0 g 7-0hlor-2-methylamino-4-hydroxy-5-phenyl-4|5-dihydro-3H~1f4-benzodiaz»pin
in 50 ml Aceton gelöst und eine Lösung von 4,35 g K-Pe(OH)6 und 1,11 g NaHOO, in 34 ml
Wasser unter sorgfältigem Vermischen zugefügt« Das Gemisch wird im Dunkeln 15 Std. stehengelassen, wobei K5NaFe(CN)6
kristallisiert und entfernt wird« Ansohliessend werden 100 ml Methylenchlorid zugefügt und die organische Phase von der
wässrigen Phase abgetrennt« Die wässrige Phase wird weiter mit 10 ml Methylenohlorid extrahiert und der Extrakt mit der
organischen Phase vereinigt« Der organische Extrakt wird anschliessend mit 25 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
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getrocknet und zur !Drocloie eingedaiirft und 2?28 g ©ines G·©·»
miaehee aus 7-öhlor-2-methylaniIao-5-pJa®iiyl-5n*>1 ,^"boiiaodi-
aKepln-4-oxyd (i) und 7~0hlor-2»i»c-Mi7ltti!lsip-5-pIioayl-3H~1i)4-l»eii!isodiazepin-4-oxyd
(II) erhalten«
Die fraktionierte Kristallisation dee Gemisches aus
Äthanol ergibt etwa 70 i> der Verbindung (l) mit einem Schaelss«
punkt von 210 - 2120G.
Bereohnet für C16H14Ji5OOIi C 64,11 H 4,7? 1 H9Oj 01 12,2 9ε
Gefunden! C 64,1i H 4,8? I 13,8| öl 12,0 %
Das Verfahren genäse Beispiel 1 wird wiederholt mit der
Ausnahme, dass anstelle der fraktionierten Kristallisation
des Gemisches aus der Verbindung (1) und (U) 2,28 g des &eiiisclaes
in 50 al 96 jt-lgeia Äthanol gelöst werden und 1,08 g
latriiiHHötiiylat zugefugt wird, wonach die Lösung 7 Std« am
Rückfluss erwärmt wird# lach dem Eindampfen, zur froolsi® wird
der Rückstand mit 75- ml Methylenohlorid zum Sieiea
Die gekühlte Lösung wird mit zweimal 25 ml Wasser über Magnesiumsulfat getrocknet und zur froekne eingedampft«
Dureis Lösen des Ettokstands In 10 ml Acetons Filtriere% Eriatalliaiaren
und Umkristallisieren aus Äthanol werden 1,26 g
der Verbindung (II) mit dem Sohmelapankt 2360C ieoliert»
Aus i®r Mutterlauge köiiaea weitere 0,3 g isoliert werden,
woduroh die Geeasttauebeute auf etwa 80 Jl erhöht wird·
■Beispiel 3
Ea werden 0,5 g 7-öhlor»2HSB«thylamino»4-hyäro^r--5-p]lieiiyl-4,5-dihydro-3H-1,4-benzodia«ei>in
in 15 ml Aoeton gelöst und
0,50 ml Siaeasig zugesetzt« Bei «iner temperatur üwiioh®n
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BAD
-2 und -5 0 werden 10 ml einer wässrigen Lösung von tfatriumhypoohlorit mit eine» Gehalt von 0,1305 g HaOCl je ml tropfenweise augegeben« Sas Gemieoh wird im Dunkeln bei O0O 4-5 Hin«
stehengelassen und ansohliessend 35 ml Wasser sorgfältig *ugemisoht. Sie ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und
getrooknet und ergeben 0,30 g der Verbindung (I)·
Die Extraktion der Mutterlauge mit 10 ml Methylenchlorid
ergibt 0,14- g eines Gemiecb.es der Verbindungen (I) und (II),
wobei naoh fraktionierter Kristallisation aus Äthanol 0,03 g der Verbindung (I) und 0,11 g der Verbindung (II) erhalten
werden, "
2,0 g eines Gemische der Verbindungen (I) und (II) werden in 30 ml wasserfreiem Äthanol gelöst· Unter einer Stickstoff atmosphäre wird eine Lösung von 0,83 g NaOC2H5 in 30 ml
wasserfreiem Äthanol augefügt und das Gemisoh 15 Min. am
Rückfluss erhitzt« Da« Reaktionagemisoh wird auf 10 ml eingeengt und 30 ml Wasser sorgfältig »gemischt· Haoh dem Kühlen
auf ·°0 und Abfiltrieren der ausgefallenen Kristalle wird eine Ausbeute von 1,90 g der Verbindung (II) mit einem Sohmeli
punkt von 236 - 2380C erhalten·
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6AD OR)GRNAL
Claims (1)
- Patentansprüche7-0hlor-2~metIiylamino-5-phenyl--5H-°1 $4-T>enzodiazepin2# Terfafaren aiir Heretsllung von 7-0hlor«=2»-methylainino-5-phenyl-5H-1,4-benzodias8pin-4-oxyd nach Anspreeli 1 sowie geg«1j«n«nfalls von. 7-CShlor-2-inetliylaiBino-5-pIi©Hjl-»3H-1 f 4-l>enBodlasepin«4-oxydt dadurch gekeamzeicliiietjmn 7™0hlor-2~miitiiylaÄiiio-4-lyäroxy-5»fleiifl~4f 5-äilyclro-4-1>·ΐΐ8θίΐΕΒ·ΐι.1ιι oxydiert und das Beaktionsgemieob zur Ieoll«rung Ton 7rOhlor-2-setbylamino-5~plienyl-»5H->1y4~'benzodiaeepin-4-oxyd. fraktioniert kristallisiert oder gegetienea.-fall» in alkalieolier IMwwag exfel-feet und d*s »rlialtene 7-Giilor-2-m«tiiylaiiino-5-plie-Bgrl-3H-1 f 4-li®ÄiodlasEepia~4-o3cyä isoliert·3* j9xf®faT9& IMQh Inepruah 2f daduroli g β k β π n - ζ · t Q-h η, 9 t$ dass man ale Oxydationsmittel QueeJcsiliier-2-o«y4, Kaliümferrioyanid, Waeseretoffptroxjd, latrimauaypo»- chlor it, Bitthylaiodioarlioxylat oder m-Clilorpertienzoeeäisrit verwendet·78H?I909840/1727BAD
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GB1175649A (en) | 1969-12-23 |
SE352085B (de) | 1972-12-18 |
FR1594672A (de) | 1970-06-08 |
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SE363829B (de) | 1974-02-04 |
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NL6814877A (de) | 1969-04-22 |
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Legal Events
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |