DE1803911A1 - 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-5H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd und Verfahren zu dessen Herstellung bzw.zur Herstellung von 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3 H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd - Google Patents

7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-5H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd und Verfahren zu dessen Herstellung bzw.zur Herstellung von 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3 H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd

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DE1803911A1 DE19681803911 DE1803911A DE1803911A1 DE 1803911 A1 DE1803911 A1 DE 1803911A1 DE 19681803911 DE19681803911 DE 19681803911 DE 1803911 A DE1803911 A DE 1803911A DE 1803911 A1 DE1803911 A1 DE 1803911A1
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Description

DH.ING. F. WtJSSTIIOF DIPL. ING. G. FTTXS
DH.E.V.PECHMAJIS
I)R. ING. D. BEHBiäSa
PATENT AHV7.1LTE
*s ilÜNOHM S)O SJCHWEIGERSTHAKSK S
Tii.stroN 22 08 51
PIIOTEOTPATENT 51 υJiCIIEN
1A-35 117
B e a c h r e i
u η
zu der Patentanmeldung
Aktieaelskabet Grindstadvaerket 8200 Irhus Ή / Dänemark
betraffend
7~Chior-2-methylam±no-5-pfcenyl-5H--1 > 4-benzodiazepin-4—
und Verfahren zu dessen Herstellung l32sw. zur Herstellung von 7-Ofclor-2-methylamino~5-p339nyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-o3yd
Die Erfindung betrifft die neue Verbindung 7-öhlor-2-methylamino-5-phenyl-5H--194-benzodiazepin-4-oxyd der Pormel
(D
Die Verbindung gehört zur bekannten pharmalcologisoSi wirksamen O-ruppe der 1,4-Benzodiazepin-4-oxydverbindungen mit aedatiyer
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ÖAO ORiQINAI-
Wirkung, von. der die- am besten bekannte Verbindung 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-lJenzodia2epin-4-oxyd (II) ist« Weiter betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung (I) und gegebenenfalls der Verbindung (II) aus der Verbindung (I)* Die neue Verbindung (I) ist ebenfalls pharmakologisoh, insbesondere als Sedativum wirksam·
Die Verbindung (I) wird erfiadiingsgeaäBS dadurch hergestellt, dass 7-Chlor-2-methjlamitto~4-h3rdroxy~5-pheiijl-4j5-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin oxydiert wird, wonach das Oxydationaprodukt, das aus einem Gtemieeh (1) und (II) besteht, aur Isolierung Yon (I) fraktioniert kristallisiert wird oder gegebenenfalls in alkalischer Lösung erhitsst wird9 wobei die Verbindung (I) in die Verbindung (II) Übergeht, and die Verbindung (II) isoliert weräeii kann·
Bas verwendet«» Äusgangsmaterial 1st an sich aus der Literatur bekannt» Ils Oxydationsmittel kann HgO9 IJe(OIf)61 HgO2, HaOOl, Diäthylazodicarbcxylat oder m-Chlor-perbensoesäure verwendet werden« Je nach den. verwendeten Oxydationsmittel kann die Oxydation in neutralem, saurem oder "basischen Medium durchgeführt werden» Beispielsweise verläuft dieOxydation mit KJPe(GlOg am besten im basischen Medium, während mit Hatriumhsproohlorit am besten im sauren Medium oxydiert wird und mit Diäthylasso-dioarboxylat die Oxydation in einem neutralen Medium durchgeführt wird*
Es wurde gefunden, dass die Oxydation mit den genannten Oxydationsmitteln ein Gemisoh der Verbindungen (I) und (II) ergibt· Die Art des Oxydationsmittels und die Acidität iea Reaktionsmeäiums sind für das Verhältnis zwischen den Verbindungen (I) und (II) vor allem von Bedeutung,, wodurch es möglich ist, Verhältnisse zwischen, den Verbindungen (I) und (II) im Bereioh von 4 ι 1 bis 3 ι 4 naoh Wunsch zu erhalten, dmiaoh aus den Verbindungen (I) und (II) kann diaroh
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BAD ORIGINAL
Abfiltrieren oder durch Extraktion des Reaktionegemisohes mit einem organischen Lösungsmittel für die beiden Komponenten, z.B. mit Methylenchlorid isoliert werden. Anschliessend können die Verbindung (I) und (II) voneinander durch fraktionierte Kristallisation, z.B. aus Äthanol, getrennt werden, wodurch die Verbindungen (I) aus einem 3 ι 1-Gemisch in einer Ausbeute von etwa 70 # isoliert werden kann«
Wenn ea gewünscht iet, die Verbindung (I) in die Verbindung (II) zu überführen, wird da· Heaktionsgemisch beispielsweise in Äthanol gelöst, das z.B. mit NaOOH, oder NaOH basisch gemacht worden ist, wobei die Lösung am Rückfluss erhitzt wird. Hierdurch wird eine Isomerisierung erzielt, wonach die Verbindung (II) in einer Ausbeute bis zu 90 i» isoliert werden kann«
Eine Isomerisierung wird ebenfalls durch Erhitzen in organischen Basen, z.B· Pyridin, erreicht·
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele näher erläutert·
Beispiel 1
Es werden 2,0 g 7-0hlor-2-methylamino-4-hydroxy-5-phenyl-4|5-dihydro-3H~1f4-benzodiaz»pin in 50 ml Aceton gelöst und eine Lösung von 4,35 g K-Pe(OH)6 und 1,11 g NaHOO, in 34 ml Wasser unter sorgfältigem Vermischen zugefügt« Das Gemisch wird im Dunkeln 15 Std. stehengelassen, wobei K5NaFe(CN)6 kristallisiert und entfernt wird« Ansohliessend werden 100 ml Methylenchlorid zugefügt und die organische Phase von der wässrigen Phase abgetrennt« Die wässrige Phase wird weiter mit 10 ml Methylenohlorid extrahiert und der Extrakt mit der organischen Phase vereinigt« Der organische Extrakt wird anschliessend mit 25 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
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getrocknet und zur !Drocloie eingedaiirft und 2?28 g ©ines G·©·» miaehee aus 7-öhlor-2-methylaniIao-5-pJa®iiyl-5n*>1 ,^"boiiaodi- aKepln-4-oxyd (i) und 7~0hlor-2»i»c-Mi7ltti!lsip-5-pIioayl-3H~1i)4-l»eii!isodiazepin-4-oxyd (II) erhalten«
Die fraktionierte Kristallisation dee Gemisches aus Äthanol ergibt etwa 70 i> der Verbindung (l) mit einem Schaelss« punkt von 210 - 2120G.
Bereohnet für C16H14Ji5OOIi C 64,11 H 4,7? 1 H9Oj 01 12,2 9ε
Gefunden! C 64,1i H 4,8? I 13,8| öl 12,0 %
Beispiel 2
Das Verfahren genäse Beispiel 1 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass anstelle der fraktionierten Kristallisation des Gemisches aus der Verbindung (1) und (U) 2,28 g des &eiiisclaes in 50 al 96 jt-lgeia Äthanol gelöst werden und 1,08 g latriiiHHötiiylat zugefugt wird, wonach die Lösung 7 Std« am Rückfluss erwärmt wird# lach dem Eindampfen, zur froolsi® wird der Rückstand mit 75- ml Methylenohlorid zum Sieiea Die gekühlte Lösung wird mit zweimal 25 ml Wasser über Magnesiumsulfat getrocknet und zur froekne eingedampft« Dureis Lösen des Ettokstands In 10 ml Acetons Filtriere% Eriatalliaiaren und Umkristallisieren aus Äthanol werden 1,26 g der Verbindung (II) mit dem Sohmelapankt 2360C ieoliert»
Aus i®r Mutterlauge köiiaea weitere 0,3 g isoliert werden, woduroh die Geeasttauebeute auf etwa 80 Jl erhöht wird·
■Beispiel 3
Ea werden 0,5 g 7-öhlor»2HSB«thylamino»4-hyäro^r--5-p]lieiiyl-4,5-dihydro-3H-1,4-benzodia«ei>in in 15 ml Aoeton gelöst und 0,50 ml Siaeasig zugesetzt« Bei «iner temperatur üwiioh®n
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BAD
-2 und -5 0 werden 10 ml einer wässrigen Lösung von tfatriumhypoohlorit mit eine» Gehalt von 0,1305 g HaOCl je ml tropfenweise augegeben« Sas Gemieoh wird im Dunkeln bei O0O 4-5 Hin« stehengelassen und ansohliessend 35 ml Wasser sorgfältig *ugemisoht. Sie ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und getrooknet und ergeben 0,30 g der Verbindung (I)·
Die Extraktion der Mutterlauge mit 10 ml Methylenchlorid ergibt 0,14- g eines Gemiecb.es der Verbindungen (I) und (II), wobei naoh fraktionierter Kristallisation aus Äthanol 0,03 g der Verbindung (I) und 0,11 g der Verbindung (II) erhalten werden, "
Beispiel 4-
2,0 g eines Gemische der Verbindungen (I) und (II) werden in 30 ml wasserfreiem Äthanol gelöst· Unter einer Stickstoff atmosphäre wird eine Lösung von 0,83 g NaOC2H5 in 30 ml wasserfreiem Äthanol augefügt und das Gemisoh 15 Min. am Rückfluss erhitzt« Da« Reaktionagemisoh wird auf 10 ml eingeengt und 30 ml Wasser sorgfältig »gemischt· Haoh dem Kühlen auf ·°0 und Abfiltrieren der ausgefallenen Kristalle wird eine Ausbeute von 1,90 g der Verbindung (II) mit einem Sohmeli punkt von 236 - 2380C erhalten·
Fatentaaeyrüohe
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6AD OR)GRNAL

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    7-0hlor-2~metIiylamino-5-phenyl--5H-°1 $4-T>enzodiazepin
    2# Terfafaren aiir Heretsllung von 7-0hlor«=2»-methylainino-5-phenyl-5H-1,4-benzodias8pin-4-oxyd nach Anspreeli 1 sowie geg«1j«n«nfalls von. 7-CShlor-2-inetliylaiBino-5-pIi©Hjl-»3H-1 f 4-l>enBodlasepin«4-oxydt dadurch gekeamzeicliiietj
    mn 7™0hlor-2~miitiiylaÄiiio-4-lyäroxy-5»fleiifl~4f 5-äilyclro-4-1>·ΐΐ8θίΐΕΒ·ΐι.1ιι oxydiert und das Beaktionsgemieob zur Ieoll«rung Ton 7rOhlor-2-setbylamino-5~plienyl-»5H->1y4~'benzodiaeepin-4-oxyd. fraktioniert kristallisiert oder gegetienea.-fall» in alkalieolier IMwwag exfel-feet und d*s »rlialtene 7-Giilor-2-m«tiiylaiiino-5-plie-Bgrl-3H-1 f 4-li®ÄiodlasEepia~4-o3cyä isoliert·
    3* j9xf®faT9& IMQh Inepruah 2f daduroli g β k β π n - ζ · t Q-h η, 9 t$ dass man ale Oxydationsmittel QueeJcsiliier-2-o«y4, Kaliümferrioyanid, Waeseretoffptroxjd, latrimauaypo»- chlor it, Bitthylaiodioarlioxylat oder m-Clilorpertienzoeeäisrit verwendet·
    78H?I
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    BAD
DE1803911A 1967-10-19 1968-10-18 Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4benzodiazepin-4-oxid Expired DE1803911C3 (de)

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DE1803911B2 DE1803911B2 (de) 1974-03-28
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CH (1) CH503749A (de)
DE (1) DE1803911C3 (de)
FR (1) FR1594672A (de)
GB (1) GB1175649A (de)
NL (1) NL6814877A (de)
NO (1) NO123223B (de)
SE (2) SE363829B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008012289A1 (de) 2008-03-03 2009-09-10 Anatolij Bolenko Fotoreflektor und Fototapete

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE102008012289A1 (de) 2008-03-03 2009-09-10 Anatolij Bolenko Fotoreflektor und Fototapete

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NO123223B (de) 1971-10-18
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SE352085B (de) 1972-12-18
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BE722561A (de) 1969-04-01
DE1803911B2 (de) 1974-03-28
SE363829B (de) 1974-02-04
US3635949A (en) 1972-01-18
BR6802675D0 (pt) 1973-04-17
CH503749A (de) 1971-02-28
DE1803911C3 (de) 1974-11-14
NL6814877A (de) 1969-04-22

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C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
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