DE1795436C3 - Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure - Google Patents

Description

Gegenstand des Patents 16 95 313.2 ist ein Ver- !ihren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansaure.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein durch mikrobiologisches Verfahren erhaltliches Penicillin in an sich bekannter Weise mit tinem Sicherungsmittel umsetzt, den erhaltenen SiIy!- »ster in an sich bekannter Weise mit Phosphorpenta-Chlorid oder Phosphoroxychlorid in Gegenwart eines tertiären Amins behandelt, das gebildete Imidchlorid in an sich bekannter Weise mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einem Aralkylalkohol mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines tertiären Amins umsetzt und den erhaltenen Iminoäther in an s,ch bekannter Weise einer milden Hydrolyse oder Alkoholyse unterwirft.

Dabei ist restgestellt worden, daß zur Erzielung von _$u(en Ausbeuten die Reaktionstemperatur und Reakfionsdauer von großer Bedeutung sind. Die Umsetzung tnit Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid (und dem Alkohol wird bei etwa OC durchgeführt. !Bevor jeweils die folgenden Stufen der Umsetzung durchgeführt werden, wird das Reaktionsgemisch au

^ 5i ?s^°

stellen, daß die Temperatur nicht zu hoch steigt, -m die Reaktionskomponenten zugelugt werden. VJ-hrend der Zugabe der nächsten Reaklionskompo-

_!" _c.„;„_t Hie Temperatur wieder auf etwa 0 C an. η Hi^Tfemperatur findet die Umsetzung statt. Bei a"»c■. ^^ ^ _Ausbeuten von etwa 52%. Uas e _henderwej_{se WU}rde nun gefunden, daß h»nten von 90% und mehr erhalten werden kön-^Au ^gReaJaJonsstufe mit Alkohol zur Bildung

nen, we _{bei vje) t}i_ef_eren Temperaturen, näm~-

von '™12°_" _{rdturen V}on höchstens - 20" C L»nd vorlicn oei ι ^ ^^ ^ __60C durchgeführt wird. zugsweise _nsstuf_e mit PCl₅ scheint weniger

,⁰^^_tUrempfindlich zu sein,
ternpe ^TA™"???_{nsafiWt ist} ebenfalls zur Erzielung L"^{s K} _von Bedeutung, wie aus dem

°P*^imaJ" ££. , , _{und den} Tabellen ersichtlich ist. folgenden Beispiel

Beispiel! _h~.KaliumsalzvonPenicillinG(1565I.U. irm)

-^^S^ in einem Dreihalskolben in 125 ml Dichlor^we™^e" ⁱⁿ "_{diert 8} ml Dimcthyldichlorsilan und ⁿf J^N Dimethylanilin werden unter lebhaftem -im. ^1N'' ^J _{wobei wä}hrend der Zugabe die

!f" ".^auf etwa 30 C steigt. Das Gemisch wird ■ Stunde auf ~>5 C gehalten. Es wird dann auf etwa ^₅₂X abgekühlt und anschließend 18 g Phosphorpenüchlorid (PCl₅) zugesetzt. Die Temperatur steigt wieder leicht an. Das Gemisch wird 2 Stunden auf

M\ r gehalten und anschließend auf eine lem- -40 C fej!?^^ie _rha,_{b derje}nigen abgekühlt, bei peratur -» _{mit dem} Alkohol durchgerührt

der die υ^m~. | _{]anilin und} 125 ml n-Butanol

vvira. 1 mi j innerhalb von einer Minute

werden anschließend

zugesetz _eaktionstemperatur eine Temperatur

Fa... als KtaKU 1.^ ^ _{notwendi daß das}

vor. -WL ge^ _{ekühlt wird}. _Bei - 10 und

Buunol aut au l ^ _{un mjl Butano}, ^

-20 C ^verlau" ^α _olwendig, dafür zu sorgen, daß ^folge Zugabt der Reaktionspartner 'JS _S1_eigt. Je nach der Reaktions-Werte s fe _Reaktions-

^„^iedenen Zeiten entnommen. Diese g zu ^v;^r^.ⁿ'^e^^ne' _2Q , _w gemischt

werden unter .^J ^e" ^ ' "^X₁₁J™ ^K ■ ,„,

Diese _Ä ^üemlsJe ^^f ^ anschheßend_crz einer 6 n-AmmomakJgung und anschneUendc. Zu

gäbe von Ammon.umbicarbon.t pn

von 4,0 eingestellt

Die ^»«^mm^pe^ Ataulschen ^ mmel , U e «^ Ge^, η

sr ~ ^A^kt^BursÄ^{h vcr}-

schiedenen Zeiten sind i

Tabelle 1

Rcaktions- Ausbeuten in % nach einer Reiiklionsdauer von (in Minuten)

temperatur

( C) 2 .15 5 7.5 IO

20

45

-10 73,8 80,0

81,7 79,8 78,8 75.7

±0.4 ±0,45 ±0,45 83.0 ■- 85,1 86,5

71.5

85,0	83,4	81.7	80,2
±0,2	±0,3
	88,4	88,2	87.6

Fortsetzung

Reaktions- Ausbeulen in ".,> nach einer Keaktumsdaucr um (in Minuten) lemperaiur

I C) 2 3.5 5 7.5 K)

20

.111

45

87,7	90.5
±0,4	±0.3
	81.6

Reaktions-
lemperatur

Ausbeuten in % nach einer Reaktionsdauer von (in Minuten) 90 120 150 180 210

270

3(X)

330

360

85,9

90,6

±0,2

88.0

89.8
±0,3
90.6

89,6
±0,2
90,3

89,9
81,0

83.9 86.9 89.3 89,9 90.5 91.2 90Λ

±0,3 ±0,2

Oie in der Tabelle auf'ⁱ'ⁱn"'brt^f*n \^e^r*e 2.^\^ηίΐιΛ daß nur eine leichte Erhöhung der Ausbeute unterhalb von —40"C durch Verlängerung der Reaktionsdauer erzielt werden kann. Die Ausbeute bei —30"C ist etwa 2% niedriger als die bei —4O¹C erhaltene und erniedrigt sich noch einmal um weitere 2% bei -2O¹C.

Die Ausbeute wird weiter um etwa 5% bei — 10 C herabgesetzt. Bei 0 C wird die besterhaltbare Ausbeute um weitere 7% vermindert. Außerde/.i wird bei Temperaturen zwischen 0 und —20"C die Ausbeute erheblich herabgesetzt, wenn eine geringfügig kürzere oder längere Reaktionsdauer als die optimale Reaktionsdauer verwendet wird. Dies geht eindeutig aus dem Diagramm 1 hervor, in dem die Werte der Tabelle I aufgetragen sind. Überdies ist die Reaktionszeit zur Erzielung optimaler Ausbeuten bei diesen Temperaturen für die praktische Verwendung zu kurz.

Der Einfluß der Temperatur auf die Umsetzung von Süylester mit PCl₅ ist weniger von Bedeutung. Die Ausbeute bei — 10"C ist nur etwa 2% niedriger als die bei — 40"C, wie aus der Tabelle II hervorgeht. Die in dieser Tabelle angeführten Versuche zeigen, daß die Reaktionstemperatur bei der PCl₅-Stufe - 10 und -40"C betragen. Die optimale Reaktionsdauer beträgt jeweils 90 Minuten. Die Umsetzung mit Butanol wird in beiden Fällen bei —40 C ausgeführt.

Tabelle Il

Reaktionstempcnilur
der PCI₅-SlUfC

-10 C

-40 C

Ausheule in % nach der Umsetzung
mil Butanol bei 40 C

Rcaklionsdauer (in Minutenl

30 60 90 120

86,2
87,7

88,6
90,5

88.6
90,6

87.9
89.8

ISO

87.6
89.6

Beispiel

Eine Suspension von 30 g (80 mMol) des Kalium- während einer Zeitspanne von 1-V₄ Stunden bei

sälzes von Benzylpenicillin Und 20 mi (141 mm öl) Chinolin in 200 ml Methylenchlorid, die mit 6.5 ml (834 mMol) Methyltrichlorsilan versetzt worden war, wird unter Feuchtigkeitsausschluß während einer Zeitspanne von ¹Z₂ Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Nach dem Abkühlen der Lösung auf etwa -60 C werden unter Feuchtigkeitsausschluß 18 g (86 mMol) Phosphorpentachlorid zugesetzt, worauf das Gemisch während einer Zeitspanne von 5 Stunden bei einer Temperatur von -35¹C gerührt wird. Dann wird das Gemisch auf —60"C abgekühlt und zunächst mit 10 ml (7OmMoI) Chinolin und darauf mit 150 ml (2500 mMol) n-Butanol versetzt. Nach einem Rühren — 30"C wird das Reakiionsgemisch in 150 ml Wasser gegossen, worauf der pH-Wert mit einer 4.5-n wäßrigen Ammoniaklösung und etwas Ammoniumbicarbonat auf 4,2 eingestellt wird. Anschließend läßt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 5'C steigen. Die ausgefällte kristalline 6-Aminopenicillansäure wird abfiltriert und zunächst mil 25 ml eines wäßrigen Azetons (1:6) und anschließend mit 25 ml eines wasserfreien Azetcns gewaschen.

Die Ausbeute an 6-Aminopenicillansäure beträgt 16,3 g (94% der Theorie). Das Produkt fä'lt in einer Reinheit von 93% (mikrobiologische Bestimmung) an. Mit Hilfe eines mikrobiologischen Testverfahrens kann nachgewiesen werden, daß sich in der Mutter-

!auge noch etwa 5% 6-Aminopenicillansäure und 1% Benzylpenicillin befinden.

Beispiel 3

Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von 8,5 ml (53 mMol) Phenyltrichlorsilan, wird in 85%iger Ausbeute 6-Aminopenicillansäure mit einer 98%igen Reinheit (mikrobiologisch bestimmt) erhalten.

In der Mutterlauge wird die Anwesenheit von weiteren 4% 6-Aminopenicillansäure festgestellt.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Weitere Ausgestaltung des Verfahrens zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure durch Umsetzung eines durch mikrobiologische Verfahren erhältlichen Penicillins mit einem Silyherungsmittel, Behandlung des erhaltenen Silylesters mit Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, Umseizung des gebildeten Imidchlorids mit einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einem Aralkylalkohol mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines tertiären Amins und milde Hydrolyse oder Aikoholyse des erhaltenen Iminoäthers gemäß Patent

16 95 313.2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des Imidchlorids mit dem Alkohol bei einer Temperatur von höchstens -20¹C durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit dem Alkohol bei einer Temperatur von -40 bis -60 C durchgeführt wird.