DE1793577B2

DE1793577B2 - Thionosahcylsaureanilide und Ver fahren zu ihrer Herstellung Aussscheidung aus 1568522

Info

Publication number: DE1793577B2
Application number: DE19661793577
Authority: DE
Inventors: Manfred Dr. 5600 Wuppertal Federmann; Heinrich Dr. 5657 Haan Koelling; Juergen Dr. 5600 Wuppertal Kurz
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1966-12-07
Filing date: 1966-12-07
Publication date: 1973-11-29
Also published as: DE1793577C3; DE1793577A1

Description

OH

mit substituierten aromatischen Senfölen der allgemeinen Formel

Erdalkalisalzen der allgemeinen Formel
HS —R⁹

in einem Lösungsmittel umsetzt und die Umsetzungsprodukte hydrolysiert, wobei in den Formeln entweder R¹ und R⁷ Brom, R³ Chlor und R², k⁵, R⁶ und R⁸ Wasserstoff bedeuten und R⁴ für Wasserstoff oder die Acetylgruppe steht oder R¹, R⁷' und R⁷ Brom bedeuten, R² für eine Methylgruppe und R⁴, R⁵, R⁶ und R⁸ für Wasserstoff stehen oder R¹'und R³ Brom und R² Methyl bedeute», R⁴, R⁵ und R⁸ für Wasserstoff und R⁶ und R⁷ für Chlor stehen oder R¹ eine Nitrogruppe und R⁶ und R⁷ Chlor bedeuten und R², R³, R⁴, R⁵ und R⁸ für Wasserstoff stehen oder R¹ eine Nitrogruppe und R⁵, R⁷ und R⁸ Chlor bedeuten und R², R³, R⁴ und R⁶' für Wasserstoff stehen oder R¹ eine Nitrogruppe, R⁵ eine Methylgruppe und R⁷ Chlor bedeuten und R², R³, R⁴, R⁶ und R⁸ für Wasserstoff stehen und Z Sauerstoff oder Schwefel ist, R⁹ Wasserstoff, Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet oder einen Rest darstellt, der durch hydrolytische Spaltung der S — R⁹-Bindung leicht abgelöst werden kann.

N=C=S

mit Friedel-Crafts-Katalysatoren umsetzt oder b) 2 - Oxo - 4 - thion - dihydrobenzoxazine - (1,3) und/oder 2,4-Dithion-dihydrobenzoxazine-(l,3)-der allgemeinen Formel

R⁸

in üblicher Weise hydrolysiert, oder c) N-Phenylsalicylimidchloride der allgemeinen Formel

R¹ OH R⁸

mit Thioverbindungen oder deren Alkali- oder Eine Anzahl von Thionosalicylsäureaniliden mit Substituenten im aromatischen Kern der Säurekomponente ist bekannt (vgl. H. Rivier, S. Kunz, HeIv. Chim. Acta 15 [1932], 376; E. Schraufstätter, W. Meiser, R. Gönnert, Z. Naturforsch. 16b [1961], 95; G. Wagner, D. Singer, Z. Chemie 3 [1963], 148; deutsche Patentschrift 1 045 717).

Diese bekannten Verbindungen sind jedoch wirkungslos gegen Trematoden, insbesondere gegen die Leberegel wie z. B. Fasciola hepatica.

Es wurde nun gefunden, daß die folgenden Thionosalicylsäureanilide:

S^'-Dibrom-S-chlor-thionosalicylsäureanilid,
S^'-Tribrom^-methyl-thionosilicylsäureanilid, 3,5-Dibrom-4-methyl-3 ',4'-dichlor-

thionosalicylsäureanilid,
3-Nitro-3',4'-dichlor-thionosalicylsäureanilid,
3-Nitro-2',4',5'-trichlor-thionosalicylsäureanilid, S-Nitro^'-methyW-chlor-thionosalicylsäure-

anilid und

2-Acetoxy-3-brom-5-chlor-N-(4'-bromphenyl)-thionobenzamid

wertvolle therapeutische und biologische Eigenschaf-

60 ten besitzen.

Die neuen Verbindungen vernichten als solche oder in Form ihrer Salze mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Basen interne Parasiten wie Cestoden oder Trematoden, von den letzteren insbesondere die Leberegel. Außerdem besitzen die neuen Verbindungen oder ihre Salze eine sehr gute molluscicide, bactericide und nematocide Wirkung. Auch besitzen die neuen Verbindungen eine gute

Wirkung gegen human- und pflanzenpathogene Pilze wie z. B. Trichophyton mentagrophytes, Microsporium felineum, Aspergillus niger, Penicillium commune.

Zur Salzbildung geeignete Basen sind z. B. Natronlauge, Kalilauge, Äthanolamin, Diäthanolamin, Piperazin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen die gleiche Wirksamkeit wie die in der deutschen Patentschrift 1 568 522 beschriebenen Verbindungen.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man substituierte Phenole der allgemeinen Formel

in an sich bekannter Weise mit Friedel-Crafts-Katalysatoren umsetzt und gegebenenfalls mit Acetylchlorid acyliert oder 2-Oxo-4-thion-dihydrobenzoxazine-(l,3) und/oder 2,4-Dithion-dihydrobenzoxazine-(l,3) der allgemeinen Formel

R⁶
R⁵ I R⁷

R³

in an sich bekannter Weise hydrolysiert und die Hydrolysegrodukte, gegebenenfalls mit Acetylchlorid, acetyliert, oderN-Phenyl-salicylimidchloride der allgemeinen Formel

mit substituierten aromatischen Senfölen der allgemeinen Formel

R⁶ R⁵

35 R⁸

mit Thioverbindungen oder deren Alkali- oder Erdalkalisalzen der allgemeinen Formel

HS-R⁹

in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Aceton, Tetrahydrofuran oder Dioxan umsetzt, die Umsetzungsprodukte nach folgendem allgemeinen Formelschema

R³

R⁷ + H₂O

(OH" \ S

oder H₃O⁺) >=\

^R2-y>^c-^NH

R¹ OH

-OH

hydrolysiert und gegebenenfalls mit Acetylchlorid acyliert, wobei in den Formeln entweder R¹ und R⁷ Brom, R³ Chlor und R², R⁵, R⁶ und R⁸ Wasserstoff bedeuten und R⁴ für Wasserstoff oder die Acetylgruppe steht, oder R¹, R³ und R⁷ Brom bedeuten, R² für eine Methylgruppe und R⁴, R⁵, R⁶ und R⁸ für Wasserstoff stehen oder R¹ und R³ Brom und R² Methyl bedeuten, R⁴, R⁵ und R⁸ für Wasserstoff und R⁶ und R⁷ für Chlor stehen oder R¹ eine Nitrogruppe und R⁶ und R⁷ Chlor bedeuten und R², R³, R⁴, R⁵ und R⁸ für Wasserstoff stehen oder R¹ eine Nitrogruppe und R⁵, R⁷ und R⁸ Chlor bedeuten und R², R³, R⁴ und R⁶ für Wasserstoff stehen oder R¹ eine Nitrogruppe, R⁵ eine Methylgruppe und R⁷ Chlor bedeuten und R², R³, R⁴, R⁶ und R⁸ für Wasserstoff stehen, und Z für Sauerstoff oder Schwefel steht, R⁹ Wasserstoff, Alkalioder Erdalkalimetall bedeutet oder einen Rest darstellt, der durch hydrolytische Spaltung der S — R⁹-Bindung leicht abgelöst werden kann, wie z. B.

—C—OR¹⁰

NH
-C

—C—R¹⁰

SO₃H

NH₂

wobei R¹⁰ für einen niederen Alkylrest steht. Die N-Phenyl-salicylimidchloride der obenangegebenen allgemeinen Formel lassen sich durch Umsetzung der

entsprechend substituierten Salicy !anilide mit Thionylchlorid ohne oder mit einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol mit oder ohne Dimethylformamid als Katalysator nach an sich bekannten Verfahren herstellen (vgl. R. Gönnert, J. Johannis, E. Schraufstätter, IL Strufe, Medizin und Chemie, Verlag Chemie GmbH., Weinheim/ Bergstraße 1963, 540; USA.-Patentschrift 3 210 422).

Beispiel 1

S^'-Dibrom-S-chlor-thionosalicylsäureanilid

Eine Lösung aus 27,5 g (0,065 Mol) N-(4'-BromphenylJ-S-brom-S-chlor-salicylsäureimidchlorid und 13,6 g (0,085 Mol) Kaliumäthylxanthogenat in 500 ml wasserfreiem Aceton wird 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Dann wird heiß filtriert und vom Filtrat das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit 500 ml 10%iger Sodalösung 1 Stunde lang auf dem Wasserbad erhitzt. Dann wird filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. F. 154° C.

Analog werden die folgenden Beispiele dargestellt:

Beispiel 2

Aus N - (4' - Brom - phenyl) - 3,5 - dibrom - 4 - methylsalicylsäureimidchlorid das 3,5,4'-Tribrom-4-methylthionosalicylsäureanilid, F. 144° C.

Beispiel 3

Aus N-(3',4'-Dichlor-phenyl)-3,5-dibrom-4-methylsalicylsäureimidchlorid das 3,5-Dibrom-4-methyl-S'^'-dichlor-thionosalicylsäureanilid, F. 173°C.

Beispiel 4

Aus N-^'^'-Dichlor-phenyO-S-nitro-salicylsäureimidchlorid das S-Nitro^'^'-dichlor-thionosalicylsäureanilid, F. 149⁰C.

Beispiel 5

Aus N - (2',4',5' - Trichlor - phenyl) - 3 - nitro - salicylsäureimidchlorid das 3-Nitro-2',4',5'-trichlor-thionosalicylsäureanilid, F. 191⁰C.

Beispiel 6

Aus N-(2'-Methyl-4'-chloi-phenyl)-3-nitro-salicylsäureimidchlorid das S-Nitro^hhl
IhJOnOSaIiCyISaUrCaUiIJd₅F. 174° C.

Beispiel 7

2-Acetoxy-3-brom-5-chlor-N-(4'-bromphcnyl)-thionobenzaaiid

Zu einer gerührten Lösung von 42 g (V₁₀ Mol) 3,4'-Dibrom-5-chlor-thionosalicylsäureanilid und 7,6 g Pyridin in 300 ml absolutem Äther werden bei Zimmertemperatur langsam 7,8 g (Vi₀ Mol) Acetylchlorid zugetropft und 3,5 Stunden nachgerührt. Danach wird der abgesaugte Niederschlag mehrfach mit Wasser ausgezogen und aus Äthanol umgelöst. Das 2 - Acetoxy - 3 - brom - 5 - chlor - M - (4' - bromphenyl)-thionobenzamid schmilzt bei 181° C.

Die Wirksamkeit der neuen Verbindungen sowie ihre Überlegenheit gegenüber der vergleichbaren bekannten Verbindung Hexachloräthan ist aus der folgenden Tabelle ersichtlich:

	Erfindungsgemäße	Dosis effective
	Thiosalicylsäureanilide	= >90% in mg/kg
		gegen Adulti von Fasciola hepatica
		in Schafen
30	3,4'-Dibrom-5-chlor-thiono-	nach einmaliger
	salicylsäureanilid	oraler Applikation
	3,5,4'-Tribrom-4-methyl-thiono-
	salicylsäureanilid	5
35	3,5-Dibrom-4-methyl-3',4'-di-
	chlor-thionosalicylsäureanilid	10
	3-Nitro-3 '^'-dichlor-thiono-
	salicylsäureanilid	>100
40	3-Nitro-2',4',5'-trichlor-thiono-
	salicylsäureanilid	100
	3-Nitro-2'-methyl-4'-chlor-
	thionosalicylsäureanilid	100
	N-(4'-bromphenyl)-thiono-
45	benzamid	>100
	Hexachloräthan
	2,3
50	300

Claims

Patentansprüche

1. 3,4'-Dibrom-5-chlor thionosalicylsäureanilid.

2. 3,5,4'-Tribrom-4-methyl-thionosalicylsäureanilid.

3. 3,5-Dibrom-4-methyl-3',4'-dichlor-thionosalicylsäureanilid.

4. 3 - Nitro - 3',4' - dichlor - thionosalicylsäureanilid.

5. 3 - Nitro - 2',4', 5' - trichlor- thionosalicylsäureanilid.

6. 3 - Nitro -T- methyl - 4' - chlor - thionosalicylsäureanilid.

7. 2-AcCtOXy-S-DrOm-S-ChIOr-N-(4'-bromphenyl)-thiobenzatnid.

8. Verfahren zur Herstellung der Thionosalicylsäureanilide gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) substituierte Phenole der allgemeinen Formel