DE1793134A1 - Pharmakologisch wirksame Verbindungen - Google Patents

Description

OR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HOEPPEMCR «KHISANW?.·.·.¹- UND HO¹ASE

DR. iü°.. UfPUCHEM. H-J. WOLFF DR. JUn. HANS CHR. BEfL

RECHTSANWÄLTE

623 FRANKFURT AM MAIN-HÖCHST ADELONSISASSESS FEENSPKECHER »1024. 3010H

1793134 u 6. Aug. 1968

Unsere ITr. 14 942

Lepetit S»p.A.

öruppo per la Ricerca Scientifica |

e la Produzione Chimica Parmaoeutica

Mailand/Italien Pharmakologisoh wirksame Verbindungen

Diese Brandung betrifft eine neu* Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel*

1-CEP-COOO₂Hi₅

worin R einen Aryl- oder Dibensofuranylreat oder einen Rest der Formel

MMM, «ori» Β· ei«» »1«*»»* ^¹" ^{oder ai}l^d"^tn . _ren «it 1 - 8 ionl.n.toffato»«* daret.llt. ««ie Verfahren _m deren

Herstellung.

Die erfindungsgemafien Verbindungen können naoh einem der nachetehenden Verfahrem hergestellt werden.

ai Sin Diäthylmalonat der Formel

209811/184A

CJOOC₂H₅ R — CHF

COOO₂H₅

worin R die vorstehend aufgeführte Bedeutung besitzt» wird mit einer äquimolaren Menge eines Alkalimetallhydroxyds in absolutem Äthanol bei Raumtemperatur umgesetzt1

COOC₂H₅

■ ΤΩΤΪ

R-CHF -»β > R-CHF- COOC₉H₁-

t I C₉H₁-OH ^⁵

COOC₂H₅ ^³

Das Symbol Z in obiger Gleichung stellt ein Alkalimetall dar.

b) Bei diesem Verfahren wird eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel

COOMe

t R-CHF

COOC₂H₅

worin R die vorstehende Bedeutung hat und Me ein Alkalimetallatom ist, bei einer Temperatur von etwa 50 - 75° C in eines organischen, inerten und wasserfreien. Lösungsmittel mit einem kationisehen Ionenaustauscherharz in Berührung gebracht.

COOMe

R - CHF —> R-CHF- COOC₂H₅ COOC₂H₅

0) Eine Verbindung der allgemeinen Formel

R-CH- COOC₂H₅ OH

worin R die vorstehende Bedeutung hat, wird in einem inerten organischen wasserfreien Lösungsmittel mit 2-Chlor-1,1,2-tri-

0 9 8 11/18 4 4 _BAD original

fluor-triäthylamin umgesetzt. Obwohl die Umsetzung zwischen etwa äquimolaren Mengen der beiden Reaktionsmittel erfolgt, wird vorzugsweise ein mehr oder weniger großer Überschuß des zweiten Reaktionsmittels verwendet.

R-CH- OQOO₂H₅' OHgUMyH(OaHg)_{2 >} R-OH-COOC₂H₅

OH ^P

Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich wegen ihrer entzündungshemmenden Wirksamkeit als interessant. Diese Eigenschaft wurde durch den bekannten durch Carrageen in- J duzierten ödemtest bei Ratten bestimmt. Für diese Versuche
wurden, weibliche Wistarratten mit einem Körpergewicht von
120 - 150 g verwendet.

Die zu testenden Verbindungen wurden in einer 10 $igen wässrigen Lösung von Gummi acacia gelöst oder suspendiert,
wobei 1 ml pro 100 g Körpergewicht pro Ratte verwendet und
mit Leitungswasser auf eine Gesamtmenge von 5 ml aufgefüllt wurde, und mittels Magensonde verabreicht.

Den Kontrolltieren wurde nur eine 10 Jöige LÖBung von
Gummi acacia und Wasser eingegeben.

Als entzündungserregendes Mittel wurde eine 1 ?£ige Karre» geen-Suspension in einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung verwendet· Eine Stunde nach der oralen Verabreichung wurden 0,05 ml dieses Mittels unter die Aponeuris plantaris des rechten Hinterfußes injiziert· Unmittelbar danach wurde der Umfang des injizierten Fußes mit einem Plethysm&aphen
gemessen.; nach drei Stunden wurde die Messung wiederholt.

Durch die Zunahme des Fußumfanges wird der Grad des sich bildenden Ödeme angezeigt·

Indem man die Ödeme der behandelten Tiere mit den Ödemen

209811/1844 _ΛΙ111Ι

BAD ORIGINAL

der Kontrolltiere verglich» war es möglich, die Wirksamkeit der zu testenden Verbindungen zu bestimmen. In der folgenden Tabelle werden die mit mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen erzielten Resultate, ausgedrückt in 1> der Abnahme des Ödems bei den behandelten Tieren gegenüber den Kontroiltieren, wiedergegeben. Um die Verbindungen besser beurteilen zu können, wird die Toxizität ebenfalls aufgeführt.

Tabelle 1

Verbindung -^5O ¹⁰⁵Z¹¹-⁶ Dosis mg/kg Carrageenin des Bei- intraperito- oral bei Rat- Ödemspiels neal bei ten Abnahme i»

Mäusen

3 1000 200 -44,0

100 -41,6

5 500 100 -51,3

50 -37,5

Beispiel 1 Herstellung von Fluor-Cp-methoxyphenylj-esBigsaureathylester

1) Nach Verfahren a

Zu einer Lösung von 1,3 g (4,5 mHol) Fluor-(p-methoxyphenyl)Jalonsäurediäthylester in 100 mlabsolutem Äthanol wurden 8,5 ml einer 3 #igen äthanolisohen Kaliumhydroxydlösung im Verlauf von 6 Std. bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach Abschluß der Umsetzung wurde ein Liter Diäthylather zugesetzt, umd das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen· Es bildete sich ein Niederschlag aus dem Monokaliumsalz des Fluor-(p-methoxyphenyl)-malonsäuremonoäthylester. Nach dem Filtrieren wurde die Lösung zur Trookene eingeengt· Der Rückstand wurde destilliert, und die Fraktion mit einem K» =100 - 105°C

O 2

aufgefangen· *

2) Nach Verfahren b

340 ml vorher mit absolutem Äthanol gewasohenes Amberlit

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BAD ORIGINAL

IR 120 (H) wurden, in ein mit einem Wassermantel versehendes Glasrohr von 60 cm Länge und 3 cm Innendurchmesser gegeben. Es wurde heißes, absolutes Äthanol zugesetzt, bis das obere Ende der Säule mit der Flüssigkeit bedeckt war. Während Wasser von 60°0 in dem Mantel zirkuliert wurde, wurde langsam eine heiße Lösung von 10 g Monokaliumsalz des Fluor-(p-methoxyphenyl)-maloneäuremonoäthylesters in 1,4 1 abs. Äthanol auf das obere Ende der Säule gegossen und gleichseitig das Eluat gesammelt. Nachdem die gesamte Lösung zugesetzt worden war, wurde die Säule mit heißem Äthanol gewaschen} das Eluat wurde bei einer !temperatur unterhalb 5O⁰C im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Diäthyläther aufgenommen und schnell mit einer 10 ?Sigen wässrigen ITatrioraoarfconatlösung gewaschene Diö organische Phase wurde irit Natriumsulfat getrod net, und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde bei einem Kp 100 - 105⁰C unter Vermeidung

einer Überhitzung destilliert. Man erhielt den. Fluor-(p-metho· xyphenyl)~eseigsäureäthyleater als farbloses öl. Ausbeute j

77*8 Si; n|° = 1,5133.

Analyse

Berechnet für O₁₁H₁₃FO₃ 0» 62,25; Hi 6,17} Pt 8,95

Gefunden Ci 62,17; Hi 6,30; Pf 8,76

3) Nach Verfahren c

Einer Lösung von 11,65 g (55 mMol) /p-Methoxymandelaäureäthylester in 150 ml wasserfreiem Methylenohlorid wurden 20,3 g (Ο». 11 Mol) 2-Onlor-i „1,2-triiiuor-triäthyiamin zugt~ •etst. Die Lösung wurde bei einer !temperatur von 5° 0 Über Nacht und dann weitere 5 Std* bei Raumtemperatur stehen gelassen. Sie wurde dann nacheinander mit einer gesättigten Natriumoarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, mit wasser«· freiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Es wur< de ein Rückstand erhalten, der im Vakuum destilliert wurde? die Produktfraktion wurde bti einem Kp * 106° 0 aufgefangext· 8,6 g KLuor-(p~methoxyphenyl)-essigsäureäthylester wur-

20981 1/ 1844 BAD ORIGINAL

"^β"

den erhalten. Ausbeute 73»8 Analyse

Berechnet für C₁₁H₁₃PO₃

Gefunden

Ci 62,25; Hi 6,17; F: 8,95 C: 61,59; H: 5,80; P: 8,61

Beispiel 2 Herstellung von (p-Äthoxy-phenyl)-fluor-e88igsäureäthylester

1) Nach Verfahren a

Zu einer Lösung von 4,3 g (H mMol) (p-Äthoxyphenyl)-fluor-malonsäurediäthylester in 30 ml absolutem Äthanol würden bei Raumtemperatur 28 ml einer 3 £igen äthanolischen Kalii umhydroxydlö*sung (14 mMol) im Verlauf von 7 Std. zugesetzt. Dann wurden 3 Liter Diäthyläther zugesetzt; das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Es bildete sich ein Niederschlag des Monokaliumsalzes des p-Äthoxyphenyl-fluor-malonsäuremonoäthylesters, der abfiltriert wurde. Die Lösung wurde im Vakuum iaur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde destilliert, wobei die Fraktion mit einem K₀ * 100 - 105° C aufgefangen wurde.

0 2

2) naoh dem Verfahren b

Bine Lösung von 10 g (32 mMol) Monokaliumsalz des (p-Äthoxyphenyl)-fluor-malonsäuremonoäthylesters in 500 ml heißem absolutem Äthanol wurde unter den gleichen Bedingungen und unter Verwendung des gleichen Apparates wie in Beispiel 1 beschrieben chromatographiert. Das Eluat wurde bei einer !Temperatur unterhalb 40° C im Vakuum konzentriert· Der Rückstand wurde in Diäthyläther aufgenommen, mit einer 10 #Lgen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet· Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rüokstand im Vakuum destilliert, wobei die Fraktion mit einem = 105 - 107^ C aufgefangen wurde. Es wurde ein farbloses

öl erhalten, das aus p-Äthoxyphenyl-fluor-essigsäureäthylester bestand. Ausbeute» 87 t; n£ ■ 1_t5O95.

Analyse;

Berechnet für C Gefundemi

₁₂H₁₅PO₅

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Cj 63,69; Hi 6_f68; P» 8,39
Oi 63,59; Ht 6,88; Fs 8,31

'ORIGINAL

Beispiel 3 Herstellung von Fluor-Cp-iaobutyl-phenylj-essigsäuremethyl-»

Nach Verfahren a

Zu einer Lösung von 19»5 g (60 mMol) Fluor-(p-isobutyl~ phenyl)—malonsaurediathylester in 125 ml absolutem Äthanol wurden bei Raumtemperatur 112 ml (60 mMol) 3 #ige äthanolische Kaliumhydroxydlösung im Verlauf von 7 Std. zugetropft« Dann wurden 1»5 1 Diäthyläther zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht stehen gelaasen. Nach dem Abfiltrieren der auegefällteiL Salze wurde die Lösung bei einer Temperatur von unterhalb 40° 0 im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert und die Fraktion bei einem K-p = 93 —

101° C aufgefangen. Es wurde ein öl erhalten, das aus Fluor-(p~isobutylphenyl)-essigsäureäthylester bestand« Ausbeute 74 £; n|° = 1,4958,

Analyse

Berechnet für C₁-H₁₈FO₂ C: 70,56; H: 8,03; F: 7,97

Gefunden Oi 70*40; H: 8,20; Fi 7,85

Beispiel 4 Herstellung von Fluor-(1-naphthyl)-es8igBäureäthylester

1) Nach Verfahren a λ

Zu einer Lösung von 4,3 g (14 mMol) Fluor-(1-naphthyl)-malonsaurediathylester in 130 ml absolutem Äthanol wurden bei Raumtemperatur 26,5 ml einer 3 #igen äthanolischen Kaliumhydroxydlösung im Verlauf von 7 Std. zugesetzt. Dann wurden 3 1 Diäthyläther zugesetzt, danach wurde das Gemisch über Nacht stehen gelaaaen. Die ausgefällten Salze wurden abfiltriert; das FiItrat wurde bei einer Temperatur unterhalb 40° C im Vakuum zur Trockene eingeengt. Es wurde ein öliger Rückstand erhalten.

_t2) lach Verfahren b

Es wurde unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 beschrieben gearbeitet· 12,7 g (40 mMol) Monokaliumsalz

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BAD ORIGINAL

des Fluor-(1-naphthyl)-malonsäuremonoäthylesters, bei 40 C in 1_r1 1 absolutem Äthanol gelöst, wurden durch eine Säule von 340 ml Amberlit IR 120 (H) geleitet. Das Eluat wurde konzentriert und der Rückstand in Diäthyläthwr aufgenommen· Die Ätherlösung wurde mit einer 10 #igen NatriumbioarbonatlÖBung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert» Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert* wobei dia Fraktion mit einem Kp = 120 - 125⁰O aufgefangen wurde· Es wurde

ein öl. erhalten, das aus Fluor-(1-naphthyL)-eesigsäureäthylester bestand. Ausbeutei 84 #; n^ = 1,5803o

ρ Analyse

Berechnet für C₁₄H₁₃FO₂ Oi 72,39; Hs 5,64; Ft 8,18 Gefunden. Ot 72,25; Ht 5,87; Ft 8,18

Beispiel 5 Herstellung von 2-Dibenzofuranyl-fluor-eBBigBäureäthylester

Nach Verfahren a

Einer Lösung von 9,15 g (26,5 mMol) 2-Dibenzofuranylfluor-malonsäurediäthylester in 250 ml absolutem Äthanol wurden $ 48»5 ml einer 3 ^igen Kaliumhydroxydlösung in Äthanol im Verlauf von 7 Std, zugesetzt. Dann wurden 3 1 Diäthylather zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen. . Die ausgefallenen Salze wurden abfiltriert und die Lösung * bei einer Temperatur unterhalb 40° C im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Petroläther kristallisiert. Ausbeute der Titelverbindung1 71 t; Schmelzpunkt 76 - 77° C. Analyse

Berechnet für O₁₆H₁₅FO₃ 0: 70,57; Ht 4,61; Ft 6,97 Gefunden, Ot 70,34; H: 5,00; Ft 6,7

209811/1844 Bad o_R1GINAL

Claims (2)

Patentansprüche

1. Verbindung der Formel E - CHF *

in der R einen Aryl·- oder DibenzofuraneIrest oder einen Best der Formel· .

R' —\ y—"

bedeutet, worin R¹ einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffe Uome?i darstellt»

2. J?luor~(p-isobutylphenyi)~easi£8äareätl;y;Lest or.

3* Verfahren zur Herstellung dee Äthylesters eines Derivats der Fluoressigsäure der allgemeinen Formt!

R - OHF- 000C_oH_K

worinLR einem Aryl- oder Dibenzofuranylreot oder einen Rest der Formel.

// w

R«

bedeutet, worin R¹ einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyreet mit 1 biß 8 Kohlenetoffatoman darstellt, dadurch, gekennzeiohnet, daß man entweder eine Verbindung dsr Formel.

i ^{2 5}

R - GHP

00OG₂H₅ worin E die vorstehende Bedeutung besitzt, mit einer

209811/1844 bad ORIGINAL

äquimolaren Menge eines Alkalimetallhydroxyds in Äthanol bei Raumtemperatur umsetzt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel·

COOMe I R - CHF

t COOC₂H₅

worin R die vorstehende Bedeutung hat und Ml Älkalimetallatom darstellt, in einem organischen, inerten wasaerfreieü !lösungsmittel gelöst mit einem kationisohen Ionenaustauscherharz bei einer Temperatur von etwa 50 - 75° C in Berührung bringt, oder eine Verbindung der Formel

Off I
H-CH- COOC₂H₅

worin R die vorstehende Bedeutung besitzt, mit mindestens einer äquimolaren Menge 2-Chlor-1,1,2-trifluor-triäthylamin in einem inerten organischen wasserfreien Lösungsmittel umsetzt ♦

Für Lepetit S.p.A.

Gruppo per la Ricerca Seientifica e la Produzione Chimica Farmaceutica Mailand/Italiem

Rechtsanwalt

209811/18A4

fcAÖ ORIGINAL