DE1768468A1 - Benzolderivate - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzolderivate«
Verfahren zu Ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammen Setzungen, die sie enthalten·
Erfindungsgeraäß werden neue Benzolderivate der allgemeinen
Formel
(R)n ,, n W.
zur Verfügung gestellt« in der R ein Halogenatom oder einen
Nitro-, Amino-, Monoalkylamino·-» Dialky!amino , Aryl-,ζ.Β»
Phenyl-* Alkanoy!amino», Alkansulfonamido-, Alkyl- oder Alkoxy
rest bedeutet» R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest
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darstellt, Rg einen Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, «.Β. Phenylalkyl-,
oder Alkoxyalkylrest o^mt einen Alkylrest, der gegebenenfalls
z.B. durch ein oder mehrere Halogenetome oder Hydroxygrupper
substituiert sein kann, bedeutet, R, ein Wasserstoffatom oder eine*
Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxyalkylrest oder einen Arylrest, wie beispielsweise Phenyl» der beispielsweise durch ein oder mehrere
Halogenator» oder eine oder mehrere Alkyl-* Alkoxy- oder Cyano»
gruppen substituiert sein kann, oder einen Aralkylrest, z.B. Phenylalkyl, dessen Aryltell beispielsweise durch ein oder
mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Alkyl-« Alkoxy·»
oder Cyanofjruppen substituiert sein kann, oder einen 5- oder
6-glledrigctn heterocyclischen Rest, der durch ein Kohlenstoff»
atom des heterocyclischen Rings an das an den Benxolrlng gebundene Kohlenstoffatom gebunden 1st, wie beispielsweise
Thionyl· Pyridyl, Pyrimidyl oder Thiazolyl, darstellt, R^
einen AlkyIrest, einen Arylrest, z.B. Phenyl, oder einen Aralkylreat,
z.B. Phenylalkyl, oder eine Gruppe OR5 (worin R5 ein
Wasserstofi'atom oder einen Alkylrest, einen Arylrest, z.B. Phenyl,
oder einen Aralkylrest, z.B. Phenylalkyl, darstellt), eine Gruppe NHRg, worin Rg ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest,,
einen Arylreet, z.B. Phenyl, oder einen Aralkylrest, z.B. Phenylalkyl, oder einen carboxyllschen oder sulfonisohsn Aoylrest
darstellt, der von einer aliphatischen oder araliphatischen, z.B. pheny!aliphatischen,Carbonsäure oder Sulfonsfiure oder einer
Ary!carbonsäure oder -sulfonsäure, z.B. Phenyl- oder Naphthylcarbonsäure
oder -sulfonsäure, oder eir.er heterocyclischen Carbonsäure oder SulfonsHure stammt 0 In der der heterocyoliache Rest
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ein 5- oder 6«gliedriger Rest 1st, z.B. Thienyl, Pyridyl,
Pyrimidyl» Isothiazolyl oder Thiazolyl, und die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe an einem Kohlenstoffatom des heterocyclischen Rests gebunden 1st,, wobei die Arylgruppen innerhalb der
Definition von Rg als carboxy lischer oder eulfoniacher Aoylrest
gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatone oder
einen oder mehrere Alkyl-, Aryl», z.B. Phenyl-, Alkoxy-, Aryloxy«,
Hydroxy», Nitro«, Amino*, Honoalkylamino-, Dlalkylamlno»,
Alkanoylamino-, Alkansulfonamldo·*, Sulfamoyl», Monoalkylsulf«
amoyl-, Dlalkylsulfamoyl», Cyano-, Carboxy« oder Alkoxycarbonylreste
substituiert sein kann, oder eine Gruppe -NHC(1^Z)NR7H darstellt, worin Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
oder eine Oruppe NH bedeutet und R- ein Wasserstoffatom
oder einen Alkylrest, Hydroxy&xicylrest, Alkoxyalkylrest* Aryl»
rest« Z0B. Phenyl, Aralkylrest, der gegebenenfalls einen Alkoxysubstituenten
an dem Arylring tragen kann» z.B. Phenylalkyl,
oder einen 5« oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest, der
an das Stickstoffatom durch ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Rings gebunden ist, z.B. Thienyl, Pyridyl, Pyrimidyl
oder Thiazolyl, bedeutet, und η den Wert 0 oder eine ganze Zahl
von 1 bis 4 und vorzugsweise den Wert 0, 1 oder 2 darstellt«
sowie deren Säureadditionssalze.
Bs sei bemerkt, daß hler die Alkyl-, Alkenyl-, Alkanoyl- und
Alkoxygruppen innerhalb der Definitionen der Symbole R, R1, R2-R-*
R^* Ry R^ und R^ oder diejenigen« die Teile der Gruppen
innerhalb der Definitionen dieser Symbole bilden, sowie der
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Alkanteil der Alkansulfonamidoreete innerhalb der Definition
des Synboln R nicht mehr als 6 Kohlenetoff atome enthalten
und geradkettig oder verzweigt sein ktfnnen» und die Cycloalkylresta
innerhalb der Definition von Rg 3 Die 6 Kohlenetoffatome
enthalten« Zu geeigneten Bedeutungen für das Symbol Rg gehören
carbaxyllsehe und sulfonlsehe Aoylgruppen» die von geradkettigen
oder verzweigten allphatieohen Carbonsäuren, Sulfonsäuren und ThiC'8 Kuren mit nicht mehr als 6 Kohlenetoffatomen«
phenylallpliatlschen Carbonsäuren» Sulfonsäuren und ThIo säuren»
deinen aliphatlsoher Teil geradkettig oder verzweigt
1st und nicht mehr ale 6 Kohlenetoffatome enthält» und Benzoe
sauren und Benzolsulfonsäuren abgeleitet sind. Wenn das Symbol η den Wert 2„ 3 oder 4 darstellt, so können die Subetltuenten»
die durch das Symbol R dargestellt werden» gleich oder voneinander
verschieden sein.
Die Verbindungen der Formel I existieren in stereoisomeren
Formen« und die vorliegende Erfindung umfaßt alle diese Formen und ihre SUureadditlonssalze.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen» für
welche R, «in Wasserstoffatom darstellt» R2 einen Isbpropylrest
bedeutet» H, einen Alkylrest mit 1 bis 6 und Insbesondere 1 oder Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest darstellt und R^ einen
Alkylureldo"» Hydroxyalkylureido-, Alkylthloureldo»» Hydroxyelkylthloweldo-»
Alkoxyalkylthioureldo·» Heterocyolylcarbonyl-
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ureido-, Aryloarbonylamino-, Aralkylcarbonylamino~ oder
Arylaulfonamidorest oder ganz besondere einen Hydroxy-, Ureido-
oder Thioureldorest bedeutet und η den Wert 0 darstellt.
Einzelne Verbindungen von besonderem Wert sind die folgenden:
DL-I - (o- Aoetylphenoxy ) -2=nydroocy -\5~isopropylarainopropan~oxim,
DIi-2«Hydroxy «3~isopropy laraino-1 ~( o-n^proplony !phenoxy) -propan«
oxltn» DL-I- (o«Aoe ty !phenoxy ) -2-hydroxy "5™lsopropylaminopropan pyridin~4~carboxyhydrazon,
DL-I ■=· (o-Aoety 1 phenoxy) ~2-hydroxy-3-isopropy
lamlnopropan^p-sulfanoyIbenzoy lhydrazonp DL-I e( o-Aoety
1 phenoxy )-2-hydroxy >-iaopropylaminopropan=«°naphthalinsulfonyIhydrazon,
DL-I (ο-Acetylphenoxy)-2-hydroxy»3-isopropy1»
aminopropan^fl-naphthalinsulfonyIhydrazon, DL-I»(o*Aoetylphenoxy) ·
2->hydroxy-3-iaopropylaminopropan-pheny lace ty Ihydrazon, DL-I«
(o-/cetylphenoxy)-2~hydroxy«5 isopropylaminopropan-p-'nitroben >
zolsulfony Ihydrazon, DL«1- (o<= Aoetylphenoxy) -2«hydroxy»3-lsopropylarainopropan-3,4-dihydroxybenzoyIhydrazon
und DL-l~(o«Ace~ ty lphenoxy )-»2-hydroxy-5-isopropylarainopropan-p-raethoxy benzol=
sulfonyIhydrazon und insbesondere DL-I«(o-Aoetylphenoxy)-2-hydroxy-5"isopropylaminopropan
seraioarbazon, DL-I-(o-AoetylphenoxyJ^-'hydrQxy-J-isopropylaminopropan-p-chlorbenzolsulfony].-hydrazon,
DL-I - (o-Aoety!phenoxy) -2-hydroxy->3^isopropylamino«
propan°benzolsulfonylhydrazon und DL-l-(oAcetylphenoxy)-2-»hydro
xy^j-iaopropylaminopropan-p-hydroxybenzoyIhydrazon.
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Die neuen Benzolderivate der Formel I und ihre niohttoxisohen
Sliureadditionsealze besitzen wertvolle pharmacodynamlsche
Eigenschaften. Sie wirken beispielsweise antagonistisch gegen einige Wirkungen von Adrenalin» Noradrenalln und sympathetische
Stimulation am Herzenmuskel und zeigen antiarrhythmisohe Eigenschaften und sind daher für die Behandlung von verschiedenen Herzetorangen, einschließlich Coronarerkrankungen, Anginn
und oardlaler Arrhythmie, wertvoll· Zusätzlich besitzen ge»
wisse dieser Verbindungen, beispielsweise DL-l~(o-Aoetylphenoxy)-2«hydroxy^»isopropylaminopropan»benzol8Ulfonylhydrazon
und DL-l-(o-A3etylphenoxy)-2-hydroxy«3-Isopropylaminopropan-a°
naphthalirisulfonylhydrazon, hypo tens! ve Eigenschaften·
Oemäfl einara Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Ben
zolderivate der Formel I durch Umsetzung einer Verbindung der
allgemeinen Formel
II
in der R, R-j, R4 und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen*
mit einem AmIn der allgemeinen Formel
HNR1R2 III
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in der R, und H2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen*
hergestellt. Die Reaktion kann zweckmäßigerweise in einen inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethyl*
formamid oder einen niedrigen Alkanol, z.B. Äthanol, bei einer
Temperatur «wischen 0 und 100*C vorgenommen werden«
Das als Ausgangssubetanz verwendete Spoxyd der Formel IZ
kann (gegebenenfalls in situ) aus einer Verbindung der Allgemeinen Formel
IV
in der R, R, und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen*
durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt
werden· Die Reaktion kann in einem Inerten organischen Lösung·?
mittel« wie beispielsweise Dimethylformamid,» bei einer Tempera«
tür zwischen 0 und 100*C durchgeführt werden»
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1 7 6 8 A b 8
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV kttnnen nach an
eloh ftlr die Herstellung von Epoxyden bekannten Methoden,
belspielswaise durch Umsetzung von Eplohiorhvdrln mit einem
Phenol der allgemeinen Formel
VI
In der R, H·. und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen«
hergestellt: werden. Die Reaktion kann In einem wässrigen oder
Inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethyl·"
formamid oder einem niedrigen Alkanol, z.B. Äthanol* in Anwesenheit eines basischen Kondensatlonsmittels, wie beispielsweise
Xalluraoarbanat, Natriumhydroxyd oder Natriuraäthylat, bei einer
Temperatur zwischen 0 und lOO'C durchgeführt werden.
™ CtemHß einen weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden
die Benzolderivate der Formel I durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
OH
VII
in der R, H^$ R2, R-* und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einer Verbindung der Formel V hergestellt. Die
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r/68468
Reaktion kfinn in einem wässrigen oder Inerten organischen
Lösungsmittel» wie beispielsweise Dimethylformamid oder einem
niedrigen /ilkanol, z»Bo Äthanol, bei einer Temperatur zwischen
0 und 100*0 durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel VII werden zweckffiMfilgerwelse aus
Epoxyden desr Formel IV durch Umsetzung mit einem Amin der Formel
III erhalten. Die Reaktion kann zweoknäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid
ocier einem niedrigen Alkenol, sseB, Äthanol, bei einer
Temperatur zwischen 0 und 1000C vorgenommen werden,
Gemäß einen weiteren Merkmal der Erfindung werden die Benzolderivate
dor Formel I durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
VIII
in der R, Ty R^ und η die oben angegebenen Bedeutungen be«
sitzen und X den Säurerest eines reaktiven Esters, wie beispjeinweise ein lalogenatom oder einen p-Toluolsulfonatrest darstellt,
mit einem /.min der Formel III hergestellt.
Die als Aut.gangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel VIII
können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
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Γ/68468 - ίο -
OCH2CHCH2X
OH
IX
in der R, R-j, X und η die oben angegebenen Bedeutungen be»
sitzen* mit einer Verbindung der Formel V erhalten werden. Die Reaktion kaiin in einem wässrigen oder einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid oder einem niedrigen Alkanols z.B. Äthanol, bei einer Temperatur zwischen
0 und 100*C vorgenommen werden.
GemSe einem noch weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung
können Verbindungen der Formel I «alt einem oder mehreren Sub«
stituenten, wie zuvor definiert, am Bensolring nach an sich bekannten Methoden in andere Verbindungen der Formel I mit anderen
Substltuenten am Benzolring Übergeführt werden. So können bei»
spielsweise Verbindungen der Formel I« bei welchen der Benzol·» ring durch eine oder mehrere Nitrogruppen substituiert 1st«
durch Reduktion in die entsprechenden durch primäre Aminogruppen substituierte Verbindungen Übergeführt werden· Die Reduktion
kann beispielsweise durch Hydrierung in Anwesenheit eines Hydrle*
rungskatalyrators, wie beispielsweise Platinoxyd, in einem geeigneten
Medium, z.B. wHssrigctm Methanol» vorgenommen werden.
Bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I,
für welohe eier Benzolring wie oben angegeben substituiert 1st
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(d.h. η besitzt einen Wert von 1 bis 4) 1st es ersichtlicher·»
weise erforderlich, diejenigen Verfahren aus den oben beschriebenen
auszuwählen* die für den vorhandenen Substltuenten oder die vorhandenen Substltuenten geeignet sind. Will man
beispielsweise eine Verbindung» die eine primäre Aminogruppe
enthält, terstellen, so sind Verfahren zu vermelden, bei denen
Reaktionskoaponenten «dt den Gruppen CHOHCH0X (worin X die
oben angegebene Bedeutung besltst) und CH—"CHg,
die leicht mit der primären Aminogruppe unter Bildung unerwünschter Nebenprodukte reagieren« verwendet werden.
Die Benzol derivate der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Nethoden in Säureadditionssalze übergeführt wer
den· So ktnnen die Säureadditionssalze durch Einwirkung einer Säure auf die Benzolderivate in einen geeigneten Lösungsmittel»
wie beispielsweise Dläthyläther, erhalten werden» Das gebildete
Säureadditionasalz fällt« erforderlichenfalls nach Einengen
seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt«
Zum medizinischen Gebrauch werden die Benzolderivate der allgemeinen Formel I als solche oder in Form von nichttoxischen
Addltlonssalsen verwendet, d.h. Salzen, die Anionen enthalten,,
die für den Organismus bei Verwendung in pharmakoctynamisch
wirksamen Dosen verhältnismäßig unschädlich sind* so daß die
den Basen eigenen günstigen Eigenschaften nicht durch Haben«
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Wirkungen, die den Anionen zuzuschreiben βlud, beeinträchtigt
werden· Zu geeigneten nlohttoxlsohen Salzen gehören Salse von
anorganischen Säuren» wie beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate und Nitrate, und die Salze
von organischen Säuren» wie beispielsweise die Oxalate, Laotete,
Tartrate, Aoetate» Salicylate» Citrate» Propionate» Suooinate,
Fumarate, Maleinate, Methylen~ble«fi~hydraxynaphthoate» Oentisate
und D-di"p-toluyltartrate.
Unter den Ausdruck "an sich bekannte Methoden11» wie er hler
verwendet wird» sind bisher angewendete oder in der chemischen Literatur beschriebene Methoden zu verstehen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von neuen erflndungsgemttfien Verbindungen» ohne die Erfindung zu beschränkent
23·6 g !-(oHteetylphenoxy)-2* >»epaxy propan» 8,4 g Hydroxylaminhydroohlorid
und 9*85 g wasserfreies Natriumacetat wurden in
100 ml trookenen Dimethylformamid 18 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt, 50 g Isopropylamln und 50 ml Äthanol wurden eu dem
erhaltener Reaktionsgemische das l-(o-Acetylphenoxy)-2,5-epoxypropan-oocim
enthielt» zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck einge·»
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1768A68
«igt. Der Rückstand wurde mit 250 Ml Wasser behandelt und
der pH«¥e)*t auf 10 eingestellt. Das CkMdseh wurde Mit Chloroform
extrahiert und der getrocknete Extrakt su eine« Ol eingeengt, das alt Ssslgs&ireSthylester und Diäthylather behandelt
wurde» Es wurden so 15 g DL-l«(o-Acetylphenooqr)°2-hydrooqr-3-isopropylaBinopropan-Qxim
vom V * 9**0 erhalten.
Das l~(o^oetylphenoxy)-2,3~epoxypropan wurde nach der Methode
mn Beasfy» Petrov und Stephens on, J.Pharm.Pharmac. 1958,
*7» hergestellt.
12,6 g DL !-(o-AoetylphenoxyJ-a-hydrojqr-'J-ieopropylajalnopropen
wurden su einer Lösung von 7,0 g Bydiroxyla«dn«hydrochlorld
und 8,2 g Matrlu!naoet»t In 200 ml Vaeser bei 60 £ 5*0 »»gegeben,
und das Beaktionsgemisah wurde bei dieser Temperatur 4 Stunden
eerllhrt xmä dann abgekühlt. Der pH-Wert wurde Mit 2n«MatriUM-bydroxydlieung
auf 9 gebracht, und das Qendsoh wurde mit Beeig-•KureMthy!ester
extrahiert« Der Extrakt wurde getrocknet, eingeengt und Mit DiäthylÄther behandelt, wobei 12,1 g DL-I-(o-AcetyljDhenoocy
) -2-hydroxy~j5~ieopropylaeiinopropttn-cocim von
W « 94*C orhalten wurden. Der Schmelzpunkt wurde durch eine
gemäß Beisiplel 1 hergestellte Probe nicht herabgesetzt.
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• l4 Daa Ausganftsnaterlal mirde wie folgt herstetelltt
15 β l-(o-Aoetylpti«nooqr)-2,>-epajqrprop*n, 1$ g Iaopropylamln
und 25 al Äthanol wurden 3 Stunden unter RUokflufl erhltst.
Das Reaktlonagetilaoh wurde dann unter verhindertem Druck eingrangt
und da« zurückbleibende Ol «dt 2n-3alseKure und Saaleaüurattthyleater
banandalt· Dar aaure Extrakt wurde alt 50£*lee*
HatrluBtqrdroKydlOeung auf pB 11 gebraeht. Ba wurden ao 11,0 g
DL-I"(σ-aoetylphanqaqr)~g~hyty^-laopropylattlnopropan vom
r « 104 bla 106*C erhalten.
Durch Arbeiten In entapraohender Velae wurden die folgenden
Verbindungen hergeatellt. Die Mono« oder Dlhfdroehlorlde wurden
duroh Behandlung dea Oxime mit Chlorwaaaeratoff In Dllthylttther
hergestellt. Die als Ausgangeaaterlallen verwendeten Aelnoketonderlvate
wurde naoh den In folgenden beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Bpoxyden hergestellt.
(1) DJ^a-Hydroxy-l-lsopropylanlno-^-Co-proplonylphenoxy)-propan-ακΐη
von f · 68 bis 89#C.
(2) DL-I -(o-n-^utyrylphenoxy) ^-hydroxy-^-laopropylaalnopropanoxia
vom P ■ 6:0 bla 7D*C.
(3) DL-2-Hydroxy~1-isopropylaodno-5-(o-valerylphenoxy)»propan
oxie-hydroohlorid von P » 137 bla 136*0.
(4) DL-2-Hydroxy-1 -(o-iaobutyrylphenoxy)-3-*iaopix>pylanttnopropan-
oxln vom F ■ 64 bis 66*C.
BAD ORIGINAL
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(5) DL«2Hl^droxy«l-isopi^>pylaniino»3-(o-pivalQylpheno3cyJ-oxinHiydrochlorid
\*ora P * 20? bis 204#C.
(6) DL-I=(ο-Heptanoylphenoxy)-2-hydroxy»3-i8opropylaminopropanoxio'liydroohlorid
vom P c 107 bis 108*C.
(?) DL°2 »Hydraxy-1-(ο isohexanoy1phenoxy)-3°isopropylaralnopropan-
oxim dihydrochlorid von P ■ 119 bis 1240C.
(8) DL-2^tydroxy~l«isopropylaiilno~3<~(o-phenylac6tylphenoxy)-propan-oxin
vom P s 170 bis 172*C.
(9) DL-2«Hydroxy»1 -isopropylanlno-3-[o-(ß°phenylpropiony 1)«
phenacyl^propan^oxini-hydroohlorld vom P - 150*C.
(10) DIf-2-llydroxy-l«lsopropylamlno-3-Cο»( 4-pyridinoarbongrl) phenoxy}-propan-oxim
von P * 120 bis 124*C.
(11) DIi-I»{2<-Aoetyl-4-methylpliena«y )-2-hydroxy»5-lsopropylaminopropaii-oxiiB
vo« P « 97 bis 99*C.
(12) DL-I-(2-Aoetyl~4»Kiethoxyphenoxy)-2
amino propan-oxi« vom P s 1^4 bis 1?6#C.
(15) DI^l»(2-Aeetqrl-'4-'Chlorpheno3qr)-2-bydrox
propan-oxim vom P * 104 bis 110*C.
(14) DL-l-(4-Aoetamido-2-acetylphenoxy)-2-hydroxy-5-isupropylaminc
propavi-oxim vom P = 126 bis 129*C.
(15) DL-I-(2-Aoetyl-5»pheny!phenoxy)-2-hydroxy-j5-isopropy!amino
propaii-oacim vom P β 144 bis l46eC.
(16) DL<-l-(2-Aeetyl-3,5-dimethylphenoxy)-»2-hydroxy-3>-isopropylamlnoax^opan-OXlm
vom P = 1θ6 bis HO-C
(17) DL-l«{2«Aoetqrl-4f5-dimethylphenoxy)-2-hydroxy-3«isopropyl=
amino propan-oxim vom P B 127 bis 129eC»
109827/1686
(18) DL-I-(o~Aoetylphenoxy)-3-tert· -butgrlamlno-a-hydroocypropanoxinwJihydrochlorld
von F * 146 bis i48*C·
(19) DI>l-(o-AoetyliAenoxy)0-(2-äthoxyKthyla«»lno)"2''hjdrOxy='
proparc-oxlm von F ■ 79 bis By C.
(20) DL-I-(o-Acetylphenoxy)-2-hydroxy-2~isopropylaminopropan-O~methyloxim~hydrochlorid
von F * 142 ULe l44*C.
(21) DI^l-(2»Acetyl-4«nltrophenoxy J^-hydroxy-'^isopropylanilnopropan-oxim
vom F * 155 ble 158*C·
(22) DL-I -(2~Aoetyl-5-chlorphenoocy ) -2-hydroxy-jj-ieopropylaininopropftn-Oxim
von F * 119 bis 122*C.
(25) DL-I -(2°Aoetyl-4-phenylphenoxy)-2-hydroxy-^lBopropylamlno»
propan«oqEln von F * 112 bis 115*C.
(24)
propan°oxim von F β l4o bis 142*C.
(25) DL»1 *( o-Aoety!phenoxy) -2»hydroxy-3- (1 ~methyl-J>°phenylpropy 1
anlno)-propan»oxin»hydroohlorid vom F * 1J9*C.
(26) DL-l»(o«Aoetylphenoxy)-S-hydroxy^-iaopropylamlnopropan-O-bonsyloxim-hydrochlorid
vom F 8 113 bis 114°C.
Die Epoxyd&usgangsprodukte der im folgenden angegebenen Formeln
wurden vri® folgt hergestellt:
Methode As Sin Oemieoh des Phenole» einen Überschusses von Epi=
ohlorhyiTln, Xeliumoarbonat und Dimethylformamid wurde in einer
Stiatestüffatmosphäre auf einen Dampfbad erhitzt. Die Erhitaiungsseit
mirde durch Verfolgung des Verlauf3 der Reaktion durch
109827/1886
DOnnsohlohtohroaatographle bestirnt. Das Reaktionsgenlsoh
wurde in Wasser ergossen und mit Diethylether extrahiert,
dar Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, und der Rückstand
wurde in Vakuu» destilliert und/oder aua einen geeigneten lösung»«
Hdttel unkristalUslert.
Methode Bi Das Phenol wurde nit einer Lösung von MatriumÄthylat
in Äthanol behandelt* und das auegefallene Hatrivunaalz des
Phenole wurde abfiltriert und in Anteilen (manohnal mittela eines
3axlet-°Bxtraktora) su einer unter Rückfluß befindlichen LOeung
eines Obersohusses von Epiohlorhydrin in Äthanol zugegeben.
Daa Oeniseh wurde eine weitere Zeltspanne (beatinet duroh Verfolgung
des Reaktioneverlaufes duroh DUnnschiohtchroiBatographie)
unter Rückfluß gehalten und wie bei der Methode A aufgearbeitet.
109 Π 27/1886
| "1 R |
C2H5 | CH, OH, OB, "» OH, |
Herstel- limgs- nethode |
I | - | Kp, eC | |
| AusgAngsproGuin für Verbindung |
H | A | «5» | 147-148/0,5 m | |||
| 1 | H | U-C4H9 | CH, CH, |
A | 126-150/0,1 atn | ||
| 2 | H | IeO-C5H7 | CH5 | A | 155-150/0,05 ort | ||
| 3 | H H |
OB, | B A |
125/0,1 n» 128-152/0,2 on |
|||
| 4 5 |
H | CSO-C5H11 | CHU | A | 140-155/0,5 mn | ||
| 6 | B | PhCH2 | A | 150-140/0,2 en | |||
| 7 | H H H |
6 | B A A |
75 76 105*112 84-85 |
190-220/0,5 en oa 200/0,25 Βία 01 (nioht destilliert |
||
| 8 9 10 |
4-ChJ— 4-CH5O 4-CJ. 4«CH~C0MB 5-Ph |
A A A B A |
120-190/0,4 na 140-180/O,5 am |
||||
| 11 12 14 15 |
B | 48-50 | 117-152/0,4 an | ||||
| 16 | A B |
62-66 | Ol ;nioht destilliert) |
||||
| 17 21 |
4,5-DiCE. 4-NO2 |
B | - | 145-160/0,15 α» | |||
| 22 | 5-Cl | B | r*2«224/0,l mm | ||||
| 25 | 4-Ph | B | Ι8θ~ΐ85/1,3 BBB | ||||
| 24 | 4,5«Di( | ||||||
| 31 |
Ph ■ Phenyl,
109827/1886
Das für die Verbindung (5) als Ausgangsprodukt verwendete ο-Hydroxy»
pivalophenon wurde wie folgt hergestelltt
9 g o-Methoxypiralophenon wurden in JO ml trockenem Pyridin ge«
löet, und trockener Chlorwasserstoff wurde über die Oberfläche
der Lösung geleitet» bis die weißen Dämpfe verschwunden waren«
Das Gemisch wurde unter Rühren 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt,
über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert« Der Extrakt wurde getrocknet,
mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert» wobei o-üydroxyplvalophenon vom Kp20 * 125 bie
135*C erhalten wurde.
Das als Ausgangeprodukt verwendete o-°Methoxyplvalophenon wurde wie
folgt hergestelltt
Eine Losung von 70 g oHBromanlsol in 150 ml Diethylether wurde
Ifnnfl**"" su einem Oemiaoh von 11 #55 g NagnesiumspSnen und 150 ml
trockenem Diethylether unter Rühren in einer solcher. Rate zugegeben»
daß gelindes RUokfließen aufrechterhalten wurde (es war ein anfKng
llchea Erwärmen des Reaktionsgemische sowie die Zugabe einer Spur
von Methylmagnealumjodid sur Initiierung der Reaktion erforderlieh).
Die so erhaltene Lesung wurde wehrend 5 Stunden unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 50,15 g Piv&loylchlorld in 100 ml trooke
nsm Diethylether in einer Stickstoffatmosphere zugegeben, wobei
109827/1886
- 20 -
das Reaktionageeieoh swlsohen -10 und -15*C gehalten wurde.
Verdünnte Salzsäure wurde sur Hydrolyse dee Nagnesiumkomplexes
sugesetst und die Xtherachloht wurde zweimal alt wässrigen Matriumbicarbonat gewaschen» getrocknet und eingedampft« Der
Rückstand wurde in Vakuum destilliert» wobei o-Methoxyplvalo«
phenon von Kp9 * 224 bis 228*C erhalten wurde.
Pas für die Verbindung(T)als Ausgangsprodukt verwendete l«(o-Hydro=
xybenzoyl)->-methylbutan wurde wie folgt hergestellt:
l<-(o^Nethooqrbensoyl)->HBethylbutan wurde mit Pyridin und Chlorwasserstoff wie oben für das o-Methoxyplvalophenon beschrieben
behandelt. Das Produkt wurde im Vakuum destillierte wobei l-(o-Hydroxybenxoyl)~?~methylbutan
vom Kp0 - * 115 bis 120*C erhalten
wurde«
Das als Ausgangaprodukt verwendete l-(o-Methoxybenzoyl)-3-roethyl
butan wurde wie folgt erhalten:
Ein Gemisch von 64 g 1 »Hydroxy~l-(o~inethoxyphenyl)»4»methylpen
tan« 40« 5 β Natriuiod!chromat, yoo ml Eisessig und 100 ml Wasser
wurde eine Stunde unter Rüokfluß erhitzt und in 1300 ml Wasser
gegossen. Das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert und 4er
Extrakt mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen» getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei
l»(o-'Methaixybenaoyl)-3»methy!butan vom KpQ gc ■ 105 bis 110*C
erh&ifcen ^«rde» . .;;o.
:' ''1CS827/1886
Dft· als Auegangsprodukt vorwendete 1»Hydroxy-l-(o-me thoxyphenyl)-4*methylpentan
wurde wie folgt erhalten!
Eine Lösung von IaoamylnagneolunÄ>ro«tld in DiÄthylttther wurde
in der üblichen Weise aus 105.7 g Isoaraylbronild, 14,5 g Magneslumsplnen
und l 1 wasserfreie« Dläthyläther hergestellt. Die Lusting
wurde innerhalb von 50 Minuten zu 68 g oHMethoxybsnsaldehyd
unter Rühren aufgeben, und das Gemisch wurde weitere swei Stun»
den unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch abgekühlt
und in Eie-Waeser gegossen« das 120 ml konzentrierte Salssibire
enthielt· Die Sehlohten wurden getrennt· und die wässrige Lösung
wurde sweimal mit DlKthyl&ther extrahiert. Die vereinigten
XtherlOBungen wurden getrocknet und eingedampft» und der Rückstand wurde im Vakuum destilliert» Man erhielt so 1-Hydroxy~l~
(o-»methoxyphenyl)~4«>methylpentan vom Xp0 ~ « 112 bis 120*C.
Das für dl· Verbindung(10)als Auagangsprodukt verwendete 4-(o-Hydraxyb«n»oyl)-pyridin
wurde wie folgt hergestelltt
4«(o-H»thoxyb«mzoyl)"Pyridin wurde mit IPyridin und trockenem
Chlorwasserstoff wie oben bei der Herstellung von o~Hydroxyplvalopnenon
Iwsohrleben behandelt. Das Reaktionsgemlaoh wurde
eine Stunde unter Rückfluß gehalten»abgekühlt und In Eis'Wasser
gegossen. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von konzentriertem
wlssrlgem Ammoniak auf 9 eingestellt. Das Oemisch wurde mit Di-
109827/1886
1768A68
«· 22 -
ftthylXther extrahiert. Der Extrakt wurde mehrere Haie alt
Wasser star Entfernung des Pyridine gewasohen und selbst alt
wässrigem Natriumhydroxyd extrahiert. Die wässrige Schicht
wurde mit SalzsSure neutralisiert und dreimal mit Chloroform
extrahiert· Die vereinigten Chloroformlosungen wurden mit Wasser gewaschen· getrocknet und eingedampfi. Der Rückstand
wurde mit PetrolXther verrieben« Man erhielt so 4-(o-8ydroxybenzoyl)~pyridin
vom P ■ 76 bis 77*C.
Das als Ausgangssubstans verwendete 4-(oHtethoxybenzoyl)-pyridin
wurde wie folgt hergestellt 1
Bins Lösung von o<»lfethoixyphenylmagnesiumbromid wurde in der
Ubllohen Welse aus 45 g o-Bromaniaol, 5,8 g Nagnesiumspünen
und 400 ml wasserfreiem Dläthyltther hergestellt. Sine Lösung von 20 g 4-Cyanopyrldln in 200 ml wasserfreiem Dläthylttther
wurde lnneriialb von einer Stunde unter Rühren zugegeben, und
das Oealaoh wurde eine weitere Stunde unter RUekflufl erhitzt·
Dann wurde Vfasser tropfenweise unter Kühlen und Rühren zügesetzt*
und anschließend wurde eine ausreichende Menge geeilt tig ter Amaonlumohlorldlttsung zugegeben, um die Pesteubstanz
zu lösen· Die Schichten wurden getrennt* und die Xthersohloht
wurde dreimal mit verdünnter SohwefelsXure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte wurden mit verdünntem Ammoniak alkalisch gemacht, und das Oemisoh wurde mit DlMthylather extra«
hlert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen* getrocknet und
109827/1886
eingedampft. Der Rückstand wurde ie Vakuum destilliert· wobei
Mo«Methoxyben*oyl)-pyridin von Kp0 χ β 1*>
bis 150*C erhalten wurde.
Das für die Verbindung^) als Ausgangasubstans verwendete
4,5«Dichlor~2-4iydroacyaoetophenon wurde wie folgt hergestellt ι
50,8 g (28 al) Aoetylohlorid wurden tropfenweise unter Rühren
su 64 g 3,4-3>ichlorphenol zugegeben, und das Rühren wurde eine
weitere Stunde fortgesetzt. Das (tonisch wurde auf einen Dampf«*
bad unter Rühren weitere 30 Hinuten erhitzt* Das erhaltene rohe
5,4-Dichlorphenylaoetat wurde tropfenweise unter Rühren su
78 g Aluadniunohlorid zugegeben» und das (Ionisch wurde unter
Rühren 5 Stunden bei 170*C erhitzt, abgekühlt, nut 16Ο »1 wässriger Salzsäure (lsi) behandelt und dann nlt 400 ml Wasser
verdünnt· Die Pestsubstanz wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Nan erhielt 4,5-Dlohlor-2-hydroxy&aetophenon
vom P * 10 5 bis 106*C,
Die Arolnokotonauegangsprodukte der im folgenden angegebenen
Formeln wuMen wie folgt hergestellt:
des Amins unter Rückfluß erhitzt, wobei die Zeitspanne des RUok
fHeßens durch Verfolgung des Reaktlonsverlaufs durch Diiimeohloht
109827/1886 WD0RKilNAt
Chromatographie bestimmt wurdeο Das Lösungsmittel und der
Überschuß dos Amine wurden Im Vakuum verdampft, und Wasser wurde
zu dem Rückstand zugegebenο
Das Gemleoh wurde mit Chloroform oder Diethylether extrahiert,
und der Extrakt wurde seinerseits mit verdünnter Mineralsäure extrahiertο Die erhaltene wässrige Lösung wurde alkalisch gemacht
und mit Chloroform oder Dläthyläther reextrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus einem
geeigneten lösungsmittel umkristallisiert oder mit einem solchen
verrieben· JIn einigen Fällen wurde das Hydroohlorld durch Einwirkung von trockenem Chlorwasserstoff in einem geeigneten Lösung«
mittel hergestellt.
bei Zimmertemperatur durchgeführt wurde
Methode Ct Pas Epoxyd und das AmIn wurden in einer Stickstoff
atmosphäre 1*1 120°C erhitzt«
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| j Ausgangs- j produkt für Verbindung |
R | s ta | R2 | Rj | Herste1= lungs- methode |
P, *C (Base) |
PV *C (Hydrochlorid) |
| i 2 |
K K |
H | CK(CHj)2 CH(CHj)2 |
C2H5 | A A |
87-89 10>105 |
|
| 3 | H | H | CH(CHj)2 | n"c4H9 | A | 82-84 | |
| 4 | H | H | CH(CHj)2 | CH(CHj)2 | A | 100 | - |
| 5 | H | H | CH(CHj)2 | C(CHj)j | A | öl | CO |
| 6 | H | H | CH(CHj)2 | H-C6H1J | A | 74-77 | «3> |
| H | CH(CHj)2 | ISO-C5H31 | A | ölige Pest« substanz |
ca | ||
| 8 | H | H | CH(CHj)2 | PhCH2 | B | 70-71 | |
| 9 | H | H | CH(CHj)2 | PhCH2CH2 0 |
A | 68-70 | - |
| 10 | H | H | CH(CHj)2 | CHj | A | 80-85 | |
| 11 | 4-CHj | H | CH(CHj)2 | A | 82-84 | - | |
| 12 | 4-CH5O | CH(CHj)2 | A | 83-85 | • | ||
| Ausgangs- produkt fUr Verbindung |
R | Rl | «2 | fts | Herstel lung»» methode |
ρ, ·σ (Bae·) |
F,C· (Hydrochloric!) |
| 13 | 4-Cl | H | CH(CHj)2 | CHj | A | 74-75 | 149-151 |
| 14 | 4-CHjCONH | K | matfu \ Vr a_ x -^--χ J, g |
CHj | A | 121-134 | -■ |
| 15 | 5-Ph | H | CH(CHj)2 | CHj | A | 97-98 | ■ „ |
| 16 | 3,5-DiCHj | H | CH(CHj)2 | CHj | A | 81-84 | |
| \l 17 < > |
4,5«DICHj | H | CH(CHj)2 | CHj | A | 82-85 | - |
| H | H | CHgCHgOC2H5 | CHj | B | 64-66 | • | |
| O 21 | 4-HOg | H | CH(CHj)2 | CHj | A | - | 171-174 |
| ο 22 | 5-Cl | H | CH(CHj)2 | CHj | A | 77-80 | - |
| 23 | 4-Ph | H | CH(CHj^2 | CHj | A | - | I65-I68 |
| 24 | 4,5-DiCl | H | CH(CHj)2 CH |
A | |||
| 25 | H | H | CHj PhCHgCHgCH- |
C | 78-80 | (ny groeKopisoh; | |
| es» | |||||||
Ph « Phenyl.
cc
CD GO
g DL-I- (o=Acetylphenaxy)-2°hydroxy-5"leopropylanilnopropan
(hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) in 25 ml Methanol wurden Bit einer Lösung von 4 g Thiosealearbasld in 25 ml Wasser
vermischt und 18 Stunden stehen gelassen* wobei 7,1 g DL-l-(o«=Ace
tylpheno^) ^?-hydroxy-=3°isopropylaininopropan"thioaemioarba«onhydrat
vom P * l66 bis l68*C erhalten wurden.
Durch Arbeiten in entsprechender Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt)
(1) DL-I - (o-AcetyliAwnoxy)-2-hydroxy-5«iaopropylarainopropan-4-o-Hnethoxy
benzyl - (thiosemicarbazon) vom P s 93 bis 97*C,
(2) DI««1 -(2»Acetyl-4-chlorphönoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropen-(thioeemicarbazon)
von P = 100 bis 3 02*0« Das Aus gangscinlnmaterlal wurde aus 1«(2-Acetyl«4°ohlorphenoxy)-2,3-epojcypropan,
hergestellt in situ aus 3»Chlor~6~hydroxy»
acetophenon« wie in Beispiel 2 erhalten.
(3) DL-I-(2-Acety1-3,5<=dimethylphenoxy)-2«hydroxy~3*=i8opropy:t~
aminopropan-(thiosemicarbazon) vom P n 130 bis 1320C. Da»
Aminausgangsnaterlal wurde aus l~(2°Acetyl~3,5-dimethylphenoxy)-2,3-epoxypropan,
hergestellt in situ aus 2,4°Di<>
methyl-6~hydroxyacetophenon» wie in Beispiel 2 beschrieben,
erhalten.
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Das für die Verbindung (Dale Ausgangsprodukt verwendete 4-(o-Methoxybenzyl)"thlosemloarbazid
wurde wie folgt hergestellt ι
28,4 g (22,5 ml) Schwefelkohlenetoff wurden tropfenweise unter
Rühren und Kühlen zu einer Losung von 4l,l g o-Methoxybenzylamin
In 6o ml konzentriertem wässrigem Ammoniak zugegeben, wobei die
Temperatur des Gemische bei 30 bis 40*C gehalten wurde. 30 ml Ätna=
nol wurden zugesetzt} das Gemisch wurde gelinde erwärmt, bis eine
klare Lösung erhalten war. Die Lösung wurde weitere 15 Minuten gerührt, eine Losung von 35 g Natrlumohloracetat in 60 ml Wasser
wurde zugegeben, wonach 15 g lOOjt-iges Hydrazin-hydrat zugesetzt
wurden, und das Gemisch wurde Über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten. Die ausgefallene Pestsubstanz wurde abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und aus Äthanol umkrlstallleiert. Man erhielt
so 4°(o-Nethoxybenzyl)«thlosemloarbazld vom P B 129°C.
10 g DL-I ^(o-Aoetylphenoxy)~2-hydroxy ~3=lsopropylaminopropan
in 25 ml Methanol wurden mit einer Lösung von 4,5 g Seroioarbazid
hydroohlorld und 6,75 g Natriumacetat in 25 ml Wasser vermischt
und l8 Stunden stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50£~lger Natriumhydroxydlösung auf pH 11 gebracht, mit Chloroform
extrahiert und getrocknet. Der getrocknete Extrakt wurde unter vermindertem Druck zu einem öl eingeengt, das mit ätherischem
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"j 7 6 8 A 6 8
Chlorwasserstoff behandelt wurde. Es wurden so 7 β DI»-!-(o-A
ce ty !phenoxy) -a-hyüroxy-^-iaopropy laminopropan-semlcarbaz ondihydroohlorid
vom P * 159 bis l62eC erhalten.
Durch Arbeiten in entsprechender Weise wurden die folgenden
Verbindungen hergestellt:
(1) DL-I-(2-Acetyl-4»chlorphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-semicarbazon
vom P β 134 bis 135°C. Das
Aminausgangsmaterial wurde aus l-(2«Acetyl~4«ahlorpheiioxy}<
2»;5-epoxypropanP hergestellt in situ aus 3«-0hlor-6«
hydroxyaoetophenon. wie in Beispiel 2 beschrieben erhalten.
(2) DL-l-(2-Acetyl~3,5 dimethylphenoxy)-2-hydroxy->isopropylaminopropan-semicarbazon
vom P Ä .121 bis 124°c. Das
Aminausgangsmaterial wurde aus l-(2-Aeetyl-,3J,5~dlmetbyl~
phenoxy)-2,3~epoxypropan, hergestellt in situ aus 3,4-Dimethyl-6-hydroxyacetophenon,
wie in Beispiel 2 be~ scJirieben erhalten«
(3) DL-l-(2-Aoetyl-4,5~dimethylphenoxy)-2»hydroxy-3-isopropyl~
aminopropan-seraioarbazon vom P s 135 bis 137eC. Das Aminausgangsmaterial
wurde aus l-(2-Aoetyl-4,5-dini(ithylphenoxy)-2,3-epoxypropan,
hergestellt in situ aus 3,4-DimeUhyl-6-hydroxyacetophenon,
wie in Beispiel 2 beschrieben erhalten.
(4) DL-l"(o-Acetylphenoxy)-2-hydroxy-»3-isopropylaBiinopropan-4-phenylsemioarba7.on"dihydroohlorid
vom P * 98 bis 102*C.
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[ -■
•) DL-I-(2-»Acetyl-4-niethoxyiÄienQxy)-^-hydroxy-jj-ieopropylaminopropan-semlcarbazor
torn P * 128 bis IJl*C. Das
Ausgangsamin wurde * β In Beispiel 2 beschrieben hergestellt.
10 g DL-I ·» (ο -Ace ty !phenoxy) -2 -hydroxy -3°iaopropylaminopropan
in 10 ml Methanol und 10 ml 2n-Essigsäure wurden mit 6,45 g
4~Mthoxyätnyl~(thiosemiearbazid) in 25 ml 2n-Essigsäure vermischt
und 30 Minuten stehen gelassen. Das Reaktlonsgemisch wurde dann mit 50$-iger Natriumhydroxydlösung auf pH 11 gebracht,
mit Chloroform extrahiert und getrocknet. Der getrocknete Extrakt wurde unter vermindertem Druck zu einem Ol eingeengt, das mit
ätherischem Chlorwasserstoff behandelt wurde. Es wurden so 8,4 g
DL-I - (o-Aoetylphenoxy) -2-hydroxy->'isopropylaminopropan-4-äthoxyäthyl-(thiosemicarbazon)-dihydrochlorid
vom P = 125 bis 128*C erhalten.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-XthoxyHthyl-(thiosemioarbazid)
vom P = 104 bis 106*C wurde nach einer Methode erhalten, die der Herstellung von 4~(o-Methoxybenzyl)-thiosemicarbazide
die in Beispiel 3 beschrieben wurde, analog war.
Durch Arbeiben in entsprechender Weise wurden die folgenden
Thiosemicarbazone hergestellt:
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(1) DL-l-fo-AcetylphenoxyJ-S-hydrQxy-J-isopropylaminoprepan-4-s«a-butyl-(thloeemloarbezon)-dihydrochlorid
voffi P * 75 We 80*C.
(2) DL-I-(o-Aoetylphenaxy) -a-hydroxy-^-lsopropylamlnopropan
4-iaobutyl-(thlosemicarbexon)-<lihydrochlorId von P ■
(3) DL-I -(o-Acetylphenoocy )-2-hydroxy-^-ieopropylaminopropan-
^-tertrbutyl-CthlosemicarbazonJ-dihydrochlorid vom P κ
152 Ms 156*C.
( 4) DL-I - (o-Aoety 1 phenoxy) ^•^lydroxy-^oisoproparlaininopropan·' 4-o-ohlorphenyl-(thiosemicarbazon)-dihydrochlorid vom
( 4) DL-I - (o-Aoety 1 phenoxy) ^•^lydroxy-^oisoproparlaininopropan·' 4-o-ohlorphenyl-(thiosemicarbazon)-dihydrochlorid vom
P « 125*C.
10 g DL-I-(o-Aoetylphenoxy)-2-hydroxy-^-isopropylamlnopropen
In 25 ml Methanol marden mit einer Lösung von 4 g 4-Benzyl-(thlo
semioarbazid) in 50 ml 50£-lgem wässrigem Methanol vermischt
und l8 Stunden stehen gelassen. Die feste Ausfällung wurde gesammelt und getrocknet. Es wurden so 4 g DL-l-(o-Acetylphenoxj )·
2-hydroxy-»3-»lsopΓopylaJIlinopropan*·4-benzyl- (thiosemicarbazon)
vom P ■ 99 bis 100*C erhalten.
8,7 β DL-I-(ο-Ace ty lphenoocy )-2-hydroxy»3-ieopropylaminopropan
in 15 ml Methanol und 4,6 g Pyridin-4-carboxyhydrazid in 10 ml
109827/1886
Methanol wurden vermischt und fttr 30 Minuten auf 60*C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde in ln-Natriumhydroxydlösung gegossen
und kontinuierlich mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das
zurückbleibende Ol mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Es wurden so 3,8 g DL-l-(o-Aoetylphenoxy)-2-hydroxy-3-ieopropyl
amlnopropan-pyrldin-4-oarboxyhydrazon-trlhydroohlorld vom P =
148 bis 1500C erhalten.
6,3g DL-I-(o-Acety1phenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,
4 g 4-(2-Pyrldyl)-semicarbazide 10 al konzentrierte Salzsäure
und 73 ml Methanol wurden 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Dae Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und dann in ln-Katriumhydroxydlösung
gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das zurückbleibende
Ol mit Benzol behandelt. Man erhielt so 4,5 g DL-l-(o-Acetylphenoxy
) -2 -hydroxy «-J-ieopropy laminopropan-4-( 2 -pyridyl) -semicarbazon-hydrat
vom P = 135 bis 136eC.
9,5 g DL-I«(o-Benzoylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
in 25 ml Methanol wurden zu 5,3 g Hydroxylamin-hydroohlorid und
6,5 g Natriumacetat in 100 ml Wasser zugegeben und für 4 Stunden
109827/1886
auf 60*C erhitzt« Das Reaktionsgemische wurde auf EIa gegossen
und roit Diathylather extrahiert· Der Ätherextrakt wurde eingeengt und der Rückstand mit Petroläther (Siedebereich: 40 bis 6O0C)
behandelt« Es wurden so 2 g DL-I~(o-Benzoylphenoxy)-2-hydroxy-3°isopropylamlnopropan-oxim
vom P * 122 bis 125 *C erhalten.
40,8 g 2-(2,jHBpoxypropoxy)~benzophenon wurden 3 Stunden mit
einem Überschuß an Isopropylamin unter RUokfluß erhitzt, wobei
der Verlauf der Reaktion durch DUnnschlohtchromatographie verfolgt
wurde. Das überschüssige Isopropylamin wurde im Vakuum
entfernt und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde dreimal mit DiKthylather geschütz elt, und die wässrige Schicht wurde alkalisch gemacht und mit Diäthylather extrahiert.
Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft. Es wurde so DL-I-(o-Benzoylphenoxy)~2-hydroxy-3-isopropylaminopropan
erhalten.
Die als Ausgangsprodukt verwendete Epoxyverbindung wurde wie folgt erhalten}
Ein Oemisch von 62,7 E 2-Hydroxybenzophenon, 58 g (49 ml)
Epichlorhyd^in, 48 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 100 ml Dimethylformamid wurde auf einem Dampfbad unter Rühren 2 1/2 Stunden
erhitzt und in Wasser gegossen. Das Qemisoh wurde dreimal
10982 7/1886
mit DlMthylather extrahiert und der Extrakt getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wur^s Im Vakuum destilliert« wobei
2-(2,>Bpoxypropcxy)--ben*r jenon vom Kp0 Oc * l6o bis l80*C
erhalten wurde·
7 g DL-I-(o-Aoetylphenoxy)-2-hydroxy-3-ieopropylaJBinopropan
in 25 ml Methanol und 3 g 4-Methyl-(thiO8emlcarbazld) in 50 ml
Wasser wurden vermlsoht und 30 Minuten bei 1000C erhitzt. Das
Reaktionsgemisoh wurde abgekühlt und in ln-Natriumhydroxydlösung
gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde eingeengt und der Rückstand mit ätherischem
Chlorwasserstoff behandelt. Bs wurden so 9*5 S DL-l-(o-Acetylphenoacy)-2-bydrOxyO°isopropylaininopropan-4-methyl-(thlosemioarbazon)-dlhydroohlorld
vom F = 760C erhalten.
7 g DL-I-(o-Aoetylphenoxy)-2-hydroxy-^isopropylaminopropan,
25 ml Hydrazin-hydrat und 25 nl Äthanol wurden l8 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemlsoh wurde unter vermindertem Druok eingeengt und der Rückstand mit Diäthylather behandelt.
Es wurden so 4 g DL-l-(o-Aoetylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan-hydrazon
vom F * 96 bis 980C erhalten.
109827/1886
Ein OeralBoh von 7,2 g DL-I-(o-Acetylphenoxy)-2-hydroxy-3-lsopropylaminopropan-hydrochlorid,
4,2 g Benzolsulfonylhydrazld
und 50 ml wasserfreiem Methanol wurden unter Rückfluß erhitzt,
bis die DUnnschlchtchroraatographie zeigte, dafl die Reaktion beendet
war. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Dlttthylather behandelt. Bs wurden
so 5,5 g DIj-I-(o-Acetylphenaxy )-2-hydroxy-^-isopropylaminopropanbenzoXsulfonylhydrazon-hydrochlorid
vom P = 70 bis 75#C erhalten.
Bin Oemlsch von 15 g !-(o-AcetylphenoxyJ-SO-ep'riypropan, 15 ι;
Isopropylaniln und 25 ml Äthanol wurde 3 Stunden unter Rückfluß
gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das zurückbleibende Ol mit Chlorwasserstoff In
Dl&thyläther behandelt. Es wurden so 12,0 g l-(o-Acetylphenoocy)-2-hydroxy•J-ieopropylaminopropan-hydrochlorid
vom P = 147 bis 149*C erhalten.
(1) DL-I-(o-Acety1phenoxy}-2-hydroxy «3-i sopropylaminopropan«
p-toluolsulfonylhydrazon vom Ps 169 bis 172*0.
109827/1886
1 7 6 ö A 6 8
(2) DL-I-(o-Acetylphenoxy)-2«hydroxy ■^-isopropylaminopropan-p-mathoxybenzolsulfor^lhydrazon-hydrochlorid
vom P = 1?6 bis l77eC.
(3) DL-I-(o-Aeatylphenoxy)-2-hydroxy-3-Isopropylamlnopropanp-nitroDenzolsulfonylhydrazon-hydrochlorid
vom P = 176 bis 177eC.
(4) DL-I-"(o-Acetylphenoxy)-2-hydroxy-3-iaopΓΌpylaιnlnopropanp-chlorbenzolaulfonylhydrazon-hydrochlorid
vom P s 181 bis 184*C.
(5) DL-l-(o""Acetylphenoxy)-2™hydroxy-3^i8opropylaminopropan"
iij'Ohlortoenzolsulfonylhydrazon-'hydrochlorid vom P = 168
b1* 170 0C.
{6) II 1 - (ο -Acetyl phenoxy) -2■'hydrcI(Xy-5-i3opropylam.tnopΓopaίlnaphthalin-l-sulfonylhydrazon-hydrochlorid
vom P = 122
bi 3 125*C.
(7 ) DL-i -(o-A c β ty !phenoxy) -2 -hydroxy ~5-*isopropy laminopropannaDhthalln-2-'SUlfonylhydΓazon'·hydrochloΓid vom P = 80
(7 ) DL-i -(o-A c β ty !phenoxy) -2 -hydroxy ~5-*isopropy laminopropannaDhthalln-2-'SUlfonylhydΓazon'·hydrochloΓid vom P = 80
bi3 82eC.
(8) DL-1~(o-Acetylphenoxy)-2-hydroxy-5-iaopΓopylaminopropan-
^-fi^thylisothiazol^^-sulfonylhydrazon-dihydrochlorid vom
F = 65 bis 7OeC.
(9) DL-l-(o-Aoetylphenoxy)-2-'hydroxy»5-isopropylaminopropan-
^-phenQxybenzolsulfonylhydrazon-dihydroohlorid vom P =
129 bis 13TC (2ers.)·
(10) DL-2 (o-Acety3 phenoxy )«2<=hydroxy-J-isopropylaminopropan
i-sulfonylhydrazon vom F = j02 bis 107*C.
109827/1086 BADORiGINAL
(11) EL-I-(o-Ace ty !phenoxy 5-a-hydroxy»j5«Isopropylaroino«
Eropan-phenylmethansulfonylhydrazon vom F a 112 bis
117eC„
(12) LL-I-(o-Acetylphenoxy)-2-hydroxy-^-iaopropylaminoproian-p-dimethylamlnobenzolsulfonylhydrazon'-hydrochloridhydrat
vom P = 60 bis 80*C.
(13) DL-I-(o-Acetylphenoxy)-2-hydroxy-3«isopropylaminopropan«p-cyanobenzolsulfonylhydrazon
vom P a 171 bis
173*C.
(14) DL-I-(o-Acetylphenoxy)-2»hydroxy «^-Isopropylaminopropano-ohlorbenzolauirorylhydrazon-hydroohlorid
vom P =
183 bis 1870C.
(15) DL-i-(o-AcetyXphonoxy)-2-hydroxy-3"isopropylaminopropanp-brombenzolsulfonylhydrazon-hydrochloric
vom P s 1|)8 bis 2010C.
(16) DL-I ■» (o-A ce ty !phenoxy) -2~hydroxy '5~isopropylamlnopropanp-acetamidobenzolsulfonylhydrapson-hydroohlorid
vom P = 85 bis 87*C (ΖβΓ3.}»
(17) I1L-I-(o-Acetylphenoxy)-2--hydroxy'3-isopropyleminopropan
p-hydroxybenzolsulfonylhydrazon-tiydroohlorid vom P -
J 02 bis 10γβ0.
Da» für die Verbindung(5) ιIf; Ausgangsprodukt verwendete m-Ch'or
benzolnulionylhydrazld wurdt wie folgt hergeateJ}V.ϊ
10 9027/ I U Β 6 ßAD
1 7 b ö 4 6 8
8,.Jl i-.. βθ^-lges Hydrazin« hydrat wurden langsam unter Rühren
au einer Lösung von 9»52 g ra-Chlo^ ^nzolsulfonylchlorid in 25 ral
Benzol zugegeben» und das Ru* ~n wurde weitere 2 1/2 Stunden
fortgesetzt. Die Festsubstanz wurde abfiltriert. Sie war tn-Chlorbenzolsulfonylhydrazid
vom F = 6o bis 64eC.
Das für die Verbindung(9]als Ausgangsprodukt verwendete p-Phenoxy«
benzolsulfonylhydrazid wurde wie folgt hergestellt:
3 ml .\OOji-ige3 Hydrazin-hydrat wurden tropfenweise unter Rühren
und Kühlen zu einer Lösung von 5»3 g P~Phenoxybenzol3Ulfonylchlorld
in 10 ml wasserfreiem Äthanol zugegeben. Das Rühren wurde weitere 3 Stunden fortgesetzt, Wasser wurde zugegeben, und die
Peststubetaaz wurde abftitriert und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhielt so p-Phenoxybenzolsulfonylhydrazid vom P s .137,5
bis 139.5°C,
P Das für die Verbindung(12)als Ausgangsmaterial verwendete
p-Dimethylaminobenzolsulfonylhydrazid wurde wie folgt hergestellt?
5 ml 100#"iges Hydrazin-hydrat wurden langsam unter Kühlen zu
einer Lösung von 1,33 g Methyl-p-dimethylaminobenzolsulfonat
In 10 ml trockenem Benzol zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Tage bei
Zimmertemperatur gehalten, au »reichend trockenes Methanol wurde
augtt>5«f>ön, um eine klar» lösung zu erzielen, das Oemlsoh wurde ^
.')tun<len utitu1 RÜokfInn« gehalten, und das Lösungsmittel wurda Irr
void tiiipru, 'An duiii ηΐ'<:;ΐ.;ί«ιικ1 wurti^ Wftsse.i* Z'i£«»net'3t, nnd
1 7 6 8 U 6 8
das Gemisch wurde erneut im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wurde mit Diäthylather und Äthanol verrieben, wobei ein** Festöubstanz
erhalten wurde» die aus Äthanol umkristalllsiert wurde«
Ea wurde so p-Dimethylaminobenzolsulfonylhydrazid-hydrat vom
P * 25O*C erhalten.
Das für die Verbindung(14}als Ausgangasuhstanz verwendete
o-Chlorbenzolsulfonylhydrazid wurde wie folgt hergestellt:
o-Chlorbenaolsulfonylchlorldpgelöst in einem gleichen Volumen
Methanol, wurde tropfenweise unter Rühren zu einem Überschuß von Hydrazin-hydrat zugegeben» wobei die Temperatur den Gamlschs
unterhalb 20eC gehalten wurde- Durch Zugabe von Wasser und KU r(arin
Eis erhielt man eine Fe stm*-'"tan?., dtr avi KthflMo1 nnkristal i isierte
o-Chlorbenzolsulfonylhi draziä %,jm f ~ 10.,) ::· ·■ : '''O He
ferte.
Ein Gemisch von 6,6 g DL-3-(^-Chlor-2-propiany]phenoxy c- 2-hydroxy-3-isopropylamlnopropan-hydroch]lorJd
und ^,^'i g Ucnzo.1-eulfonylhydrazid
in 100 ml wasserfreiem MoVhauol \jnr«1e 6 stund-j
unter RUckfluß gehalten. Das Rcal<V-ion&gew'&ch νυτ-flr; mit. Aktivkohle
behandelt, filtriert urd unter veinniudertem T)ruo]; eilige
engt. Der RUcktstand wurde inU PJMtliyllitlicr VehancL-lt- vtojioi i)
DL-I - {K -Chlor-? -prop! ony3 phenoxy )-i?-l4'<liV'xy l»i «rj-roiw '.' ainl.no-
10 9 8 2 7, Mi 8 6 ßAD ORlGiNAL
- 4ο -
erhalten wurde.
122 g 5-Chlor-a-hydroxypropiophenon wurden zu Natrlummethylat
in Methanol (hergestellt aus 15*5 g Natrium und 1000 ml wasserfreiem
Methanol) zugegeben« und das Gemisch wurde zur Trockne eingeengt» um das Natriumsalz des Phenols zu liefern. Das Natriumsalz
wurde während einer Stunde zu einem unter Rückfluß befind» Hohem Gemisch von 150 ml Epiohlorhydrln und 150 ml wasserfreiem
Methanol zugegeben, und das RUokfließen wurde weitere drei Stunden
fortgesetzt. Das Reaktionsgemisoh wurde eingeengt und dann
in Wasser gegossen, wobei eine Pestsubstanz erhalten wurde, die in EesigeKureKthylester gelöst und Über Magnesiumsulfat
getrocknet wurde* Durch Einengen unter vermindertem Druck erhielt man 122 g l-(4-Chlor-2^propionylphenoxy)-2,3-epoxypropan
vom P e 54eC.
Ein Gemisch von 48 g l~(4-Ch!or-2-propiony!phenoxy)-2,2-epoxy~
propan, 100 ml Isopropylamln und 100 ml Methanol wurde 24 Stuoden
unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisoh wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 500 ml 2n-8alz
säure und Essigsäureäthylester behandeln. Der saure Extrakt wurde
mit 5056-iger Natriumhydroxydlösung unter KUhlen auf pH 11 gebrachte
Es wurden no j51 g DL-I-(4-ChXor-2-propiony!phenoxy)-2-hydroxy-3-l8opropy".aminopropan
vom P - 76 bis 8leC erhalten. Das Hydro«
chlcrid wui*de durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in DiSthyl-
BAD ORIGINAL 109827/ 1886
Ether hergestellt« Beispiel 14
Bin Gemisch von 9,0 g DL-l-(2-Acetyl-4,6-diohlorphenoxy)-2»hydroxy«=5-isopropylaminopropan«hydrochlorid,
4,j4 g Benzolsulf onylhydrazid und 100 ml wasserfreiem Methanol wurde 6 Stunden
unter Rückfluß gehalten· Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Diäthylather
behandelt. Bs wurden so 11,7 β DL-l-Ca-Acetyl-^o-dichlorphenoxy
a-hydroxy-^-isopropylaminopropan-benzolßulfonylhydrazon-hydroohlorid
vom P * 103 bis 106*C erhalten.
Bin Oemisch von 110 g 3»5^1ohlor-2-hydroxyacetophenon, 57,4 g
wasserfreiem Kaliumcarbonat, 200 g Epichlorhydrin und 500 ml waeeerfreiem Dimethylformamid wurde in einer Stickstoff atmosphäre
β Stunden bei 100"C erhitzt. Das Reaktionsgemisoh wurde
dann abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Diäthy lather extrahiert*
Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und fraktioniert destilliert, wobei 110 g l-(2-Aoetyl-4,6«dlohlor~
phenoxy)-2,5-epoxypropan vom Kp * l40 bis lf>O*C erhalten wurden.
Bin Oemisch von 32 g des obigen Epoxyds, 100 ml Isopropylamin
und 50 ml wasserfreiem Äthanol wurde 7 Tage unter RUokflufl er-
109127/1886
hitzt. Die Reaktionslusung wurde unter vermindertem Druck
eingeengt und dann in 130 el 2n~3al*söure und 230 ml Essigsäureäthylester
gegossen. Der saure Extrakt wurde nit 30£-lger Natriumhydroxydlöeung
auf pH 11 gebracht und alt Dlftthylitther
extrahiert. Der Extrakt wurde Ober Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und der Rückstand aus PetrolKther (Sledebereioh:
60 bis 80*C) kristallisiert. Es wurden so 9t8 g DL-l-(2-Acetyl
4»6-diohlorphenoxy)-2'hydroxy<*3"*i8opropylamlnopropan vom P *
bis 73*C erhalten. Das Rydrochlorid wurde durch Behandlung mit
Chlorwasserstoff in Diäthy lather hergestellt.
Die folgenden Substanzen wurden in entsprechender Weise hergestellt:
(1) DIr-l-(2-Aoetyl-4-nltrophenQxy)-2-hydroxy-3«isopropylamlnopropan-benzolsulfonylhydrazon-hydroohlorld
vom F = 200 bis 202*C.
Das Amlnausgangsmaterlal wurde wie in Beispiel 2 beschrieben
hergestellt.
(2) DL-l-(2-Aoetyl-4-chlorphenoxy)-2-hydrojqf3-isopropylamlnopropan-benzolsulfonylhydrftaon-hydroohlorld
vom F ■ 208 bis 209*C.
Das Aminausgangsmaterial wurde wie in Beispiel 2 beschrieben
hergestellt.
109827/1886
(3) DL-l-(2-Acetarl-4,6-diohlorphenoaqr)-2-hydpoxy«3-l8opropyl
arainopropan~raphtbal:iJi-2=eulfonylhydrazon~hydroohlorid
vom P * 162 bis l64*C#
(4) DL-I-(2-Acetyl-4,6-diohlorphenoxy )-2-hydroxy «\3~isopropy 1-ajti.nopropeji~iiaphthalln»l>8ulfonylhydrazon*-hydroohlcrld
Vera P β 172*C.
(5) DL-I - (2-Aoetyl -5-ohlorphenaxy) ^-hydroxy-J-isopropylarainopropan-benzolsulfonylhydrazon-hydrochlorld
vom P = l8;5 bis 188*C.
Das AndLnausgangfuiw terlal wurde wie in Beispiel 2 beschrieben
hergestellt.
(6) DL-l-(2-Acetyl-4-phenylphenooqr)^-hydroxy-'J-isopropylamj.nopropan-benzolsulfonylhydrazon-hydroohlorid
vom P = 205 bis 207eC.
Das Aminausgangsmaterial wurde wie in Beispiel 2 beschrieben
hergestellt.
109827/1886
(7) DL-I - (2'Acetyl-4,5-diohlorphenoxy)-2-hydraxy«\3-isopropy X
anidnopropan-benzolsulfonylhydrazon-hydroehlorld vom F s
220 bis 222*C.
Dae Amlnausgangsmaterlal wurde «ie In Beispiel 2 beschrieben
hergestellt,
Bin Oemieoh von 21,56 g DL-l-(o-Aoetylphenoxy)~2-hydz»axy-3-i8opropylaminopropan-hydrochlorid,
10,27 g Pjridin-4-oarbQxyhydrazid
und 300 ml wasserfreiem Methanol wurde unter Rückfluß erhitzt, bis die DUnnschiohtohromatographie zeigte, dafl die Reaktion
beendet war· Das Reaktionsgemiseh wurde unter vermindertem
Druck eingeengt und der Rückstand mit Diethylether behandelt. Man erhielt so 28,0 g DL-l-(o-Acetylphenoxy)-2-hydroxy°5-isopropylaminopropan-pyrldin*-4>oarboxyhydrazon-hydroohlorld
vom P = 219 bis 222*C.
Die Verbindungen der in der nachfolgenden Tabelle angegebenen
Formeln wurden in entsprechender Weise hergestellt. Die freien Basen wurden durch Behandlung der Hydrochloride mit wässriger
Natriumhydroxydlttsung hergestellt, die Dl- oder Tr!hydrochloride
wurden durch Behandlung der Monohydrochloride oder der freien Base mit Chlorwasserstoff in Diäthylather erhalten und das Acetat
und Oxalat wurden durch Behandlung der freien Base mit Essigsäure oder Oxalsäure in Methanol hergestellt.
109827/ 1886
DC™
,OCh2CHCH2MHCH
CHj
R,
NaNHCOHi
Verbin dung
| R3. | |
| H | 3 |
| H | CH, |
| H | CHj |
| H | CRj |
| H | CHj |
| H | CHj |
| H | CHj |
| H | CHj |
| H | CH3 |
»CC)
18>186 70-75
105-110 150-155 126-128
95
191-192
219-222 115
(Zero.)
(Zero.)
Dlhydroohlorldhemihydrat
Trihydroohloridhemihydmt
109827/1886
Verbin dung
Ri
»CO
(10)
(U)
(12)
(15)
(16)
(17)
(18)
(19)
(20)
Cl
CH*
Xs.-NHCOCH,
CH,
CH-,
Cl
-Cl
OH
HO
CH,
CH,
OH -OH
Cl
126
118-120
193-196
191-195
137-139
135
94-96
110-115
197-200
Dihydrochloride hydrat
Dihydrochloride heoihydrat
194-195
170-173
Dihydrochloride heedhydrat
Acetat
109827/1886
Verbin dung
| R* | V |
| CH5O | i |
| B | "J |
| B | |
| H | |
| H | CH, |
| H | CE. |
| H | CH, |
| B | CH5 |
| H | CBgPh |
| H | CH2CHgPh |
| H | CH5 |
| H | CH5 |
(21) (22)
(23)
-NO,
oc-Naphthyl
161-163
214-215
135-137
freie Base
224-226
198-199
85
132-133
155-158
118-122
177-I8O
Monohydrochlorid (Hemihydrat)
Monohydroohlorid ols-lBomeres)
Monohydrochlorid (trans-Isomeres)
109827/1886
<*7 *rO ^
bin= dung
(33)
(35) (36) (37) (38)
(39)
(40)
CH,
CH,
CH,
CH,
CH,
CH,
CH,
V. K _
2 χ: ^
»OCH,
-CH2
OCH
Ρ(βσ)
205-207 205-206
172-173» 210-213
39(Zers,)
124-126
250=253
(Zera.)
Bemerkungen
Oxalat
freie Base
Monohydrochlorid ■=monohydrat
1098 27/1886
. 49 ~
3,5 Dihydroxybenzhydrazid Ausgangsprodukt für Verbindung (18>
wurde wie folgt hergestellt:
Ein Oe ml sch von 25 g Methyl~3,5°dihydroxybenzoat, 50 ml 100£~igen
Hydrazin-hydrat und 100 ml trockenem Äthanol wurde 5 Stunden untsr
Rückfluß erhitzt, und die Lösungsmittel wurden verdampft. Per
Rückstand wurde In Wasser gelost und mit 2n Salzsäure auf pH 7
gebracht. Das ausgefallene 3e5~Dihydroxybenzhydrazidl, P β 265 bis
2660C (Zers.), wurde abfiltriert und getrocknet.
Das 3,5^Diohlor~4-inethoxybenzhydrazld~Ausgang3produkt für Verbin *
ding{19,wurde wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 4,7 g Methyl~3e5->dichlor~4-methoxybenzoat, J9O ml
lOO^lgem Hydrazin-hydrat und 20 ml Äthanol wurde eine Stunde
unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Die Peg -aub^tanz wurde abfiltriert
und aus einem großen Volumen Äthanol umkristallisiert4
Es wurde so 3,5^DiOhIOr 4-»methoxybenzhydrazid vom P s 214 bis 21 ^eC
erhalten.
Die für die Verbindungen (20, 21, 29 und 30) verwendeten Auegang*
aaice wurden wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt <,
Das als Ausgangsprodukt für Verbindung (>9) verwendete o=Chlorphenyl
aoethydrazld wurde wie folgt hergestellt:
109827/1886
~ 50 ■»
Ein Gemisch von 31 »6 g Methyl-o-chlorphenylaaetat, 44 ml 100#~ig<3ra
Hydrazin hydrat und 88 ml trockenem Äthanol wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt* und das Oemlsch wurde dann auf 0°C abgekühlt.
Die Pestsubstanz wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert,
wobei o-Chlorphenylacethydrazld vom P =153 bis 155»5eC erhalten
wurde,
Eine Lösung von 10 g DL-I-(4»Chlor-2~propiony!phenoxy)-2»hydroxy=3-(l-niethyl-3»phenylpropylamino)-propan
in 150 ml Äthanol wurde 12 Stunden mit einer Lösung von 5 g Hydroxylamin-hydrochlorid in
100 ml Wasser, die ausreichend Natriumacetat, um den pH-Wert der Lösung auf 6 zu bringen, enthielt, unter Rückfluß erhitzt. Das
Äthanol wurde verdampft und der wässrige Rückstand dreimal mit
EssigsttureKthylester extrahiert. Der Extrakt wurde Über Magnesium
sulfat getrocknet und eingedampft und das zurückbleibende öl in
Diäthylather gelöst. Trockener Chlorwasserstoff wurde in die Lös ir>g
eingeleitet, wobei ein Niederschlag von DL-l-(4-Chlor«2«propionylphenoxy
J^-hydroxy^^Cl^methyl^-PhenylpropylaaiinJ-prOpan-oxim-»
hydrochlorld-hydrat (2,3 g) vom P ■ 65*C (Zers.) erhalten wurde,
Ein Gemisch von 48 g l~(4~Chlor-2»propionylphenoxy)-2,3~epoxypropßr
hergestellt wie in Beispiel 13 beschrieben, 30 g 3-Aminol-phenyl
109827/1886
butan und 150 ml wasserfreiem Methanol wurde 24 stunden unter
Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde verdampft und der Rückstand 12 Stunden bei 120*C und dann 3 Stunden bei 1500C erhitzt. Das
Produkt wurde abgekühlt, mit Petroläther (Siedebereich! 60 bis 8O0C),
der eine Spur Essigsäureäthylester enthielt« behandelt, und das
Qeraisch wurde Über Nacht bei 0°C gehalten. Die gebildete Festsubstanz wurde abfiltriert und mit einer kleinen Menge Dtathylather
gewaschen. Man erhielt 11.5 g DL-I-(4-ChIor-2"propiony!phenoxy)-2=hydroxy«3~(l~inethyl=3~Phenylpropylamino)-propan
vom F B 8l bis 850C.
Ein Gemisch von 1,9 β DL-l-(4^3hlor«2^propionylpheraox;/}™2^hydrox;r<»
3-(l-methyl«3-phenylpropylamino)-propan (hergestellt wie in Beispiel
16 beschrieben), 1,05 S Benzolsulfonylhydrazid-hydrochloric
und 100 ml wasserfreiem Methanol wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt· Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand
nach Zugabe von mehreren aufeinanderfolgenden Anteilen von Benzol im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthylather, der
eine Spur Äthanol enthielt, behandelt und bei O*C über Nacht ge»
halten. Es wurden 2 g DL-l-(4-Chlor-2~propionylphenoxy)~2«>hydrox;/-jj=
(1 -me thy l-3»pheny lpropy laraino) -propan-benzo lsul f ony lhy drazonhydrochlorid
vom P * 11* bis 117eC erhalten«
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4,5 g DL-l-='(o°Acetylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaininopropan
(hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) wurden in einem Gemisch von IO ml Äthanol und 10 ml konzentrierter Salpetersäure
gelöst. Zu dieser Lösung wurden langsam 4,5 g Aminoguanidine
hydrogencarbonat zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei
Zimmertemperatur gehalten. Die ausgefallene gelbe Pestsubstanz wurde abfiltriert und aus 2n~3alpetersäure umkristallisiert,
wobei 1 g DL-l-(oWleetylphenoxy)-2H3ydroxy-3~isopropylaminopropan~
guanylhydrazon~trinltrat vom P c l80 bis l8l*C erhalten wurde.
2,9 g DL-l-io-AcetylphenoxyjO-cyolohexylamino^-hydroxypropan
wurden in 25 ml Chloroform gelöst« Die Lösung wurde in Eis<=Wasser
abgekühlt, trockener Chlorwasserstoff wurde 20 Minuten eingeleitet, und das Chloroform wurde verdampft. Der Rückstand wurde mit
DiäthylMther behandelt und lieferte DL-I=(o-Acety!phenoxy)-3-cyclohexylamino~2~hydroxypropan~hydrochlorid
vom P = 153 bis 154'C* Diese Substanz wurde in 40 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, 1,72
Benzolsulfonylhydrazid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 7 1/2
Stunden unter Rückfluß gehalten und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die abgeschiedene weiße Pestsubstanz
wurde abfiltriert, mit wasserfreiem Diäthylather gewaschen und
im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet« Es wurden 4,35 g
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« 53 ·
° (o=Acetylphenoxy) ~3~cyelohexy landno»2-hydrQxypropan'«>benzol»
sulfonylhydrazon~hydroehlorid vom P * 194,5 bis 197*C (Zerso)
erhalten«
Das Aminausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt!
Ein Gemisch von 10 g l-(o~Acetylphenoxy)-2,3-epoxypropan, 10 ral
Cyclohexylamin und 35 ml wasserfreiem Äthanol wurde 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt
und der Rückstand mit Diäthylather behandelt» Man erhielt 8,0g
DL<4-(o~Aeetylphenoxy)0~oyolohexylamino~2~hydroxypropan vom P *
88,5'C
Ein Gemisch von 6,18 g DL»l-(o^Aoetylphenoxy)«3=>benzylamino~2-nydroxypropan·*hydrochloride
29 44 g Benzolsulfonylhydrazid und 35 ml
wasserfreiem Methanol wurde 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand nach Zugabe
von mehreren aufeinanderfolgenden Anteilen von Benzol eingedampft ο
Der Rückstand wurde mit DläthylSther und dann mehrere Male mit siedendem Essigsäureäthylester behandelt» Es wurden so 2,73 β
DL-I ·(o-Acety 1 phenoxy)-3-benzylamino«2«hydroxypropan-*benzolsulfony
hydrazon-hydroohlorid vom P s 175 bis 1780C erhalten»
109827/188 6
Ein Gemisch von 10 g l"(o~Acetylphenoxy)~2,3~epaxypropan,
3i5 ml Benzylamln und 35 ml wasserfreiem Methanol wurde bei Zimmertemperatur unter StiokstoffatmosphMre 24 Stunden stehen gelaasen. Das Methanol und der Überschuß an Benzylanln wurden
im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 2n-Salzsäure gelöst und fUnfmal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit ein wenig Wasser gewasohen. Über Magnesium»
sulfat getrocknet und eingedampft« Der Rückstand wurde mehrere Miile mit siedendem Esslgsäureäthylester gewaschen und dann mit
Petroläther (siedebereich: 40 bis 60°C) gewasohen» wobei 11»1 g
DL~1-(o-Acety!phenoxy)-3-benzylamlno-2-hydroxy propan-hydrochlc*
rid vom P * 140 bis l44°C erhalten wurden.
Bin Gemisch von 19,2 g l=>(o-Aoetylphenoxy)-2,3~epoxypropan,
11,16 g Semioarbazid-hydrochlorid, 16,4 g wasserfreiem Natriumacetat und 73 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde bei Zimmertemperatur
l8 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser behandelt und dreimal mit
Chloroform extrahiert« Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Ol (24,9 g
wurde mit 100 ml Isopropylamin und 100 ml wasserfreiem Äthanol
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. 55 -
4 Stunden unter Rückfluß erhitzt ο Durch Eindampfen im Vakuum
erhielt man ein Öl»das bei Behandlung mit Diäthylather und Iso·
propanol ? g DL-I-(o-AcetyIphenoxy)-2«hydroxy-J-ieopropylaminopropan^semioarbazon-hydrochlorid
vom P β 194° C lieferte. Das
kleinen Menge wasserfreiem Äthanol gelöst» Eine Losung von Chlor«
eine weitere Menge (12,5 g) des obigen Semicarbazon-hydroohlorids äk
vom F = 188 bis 190*C erhalten wurde«
Ein Gemisch von 1,92 g l-(o-Acetylphenoxy)-2,3~epoxypropan,
1,72 g Benzolsulfonylhydrazid und 40 ml wasserfreiem Äthanol wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Zu dem Gemisch wurden dann 40 ml Isopropylaoin unter Kühlen zugegeben, und das Oemisch wurde bei Zimmertemperatur weitere 24 Stunden stehen * gelassen« Durch Eindampfen im Vakuum erhielt man ein Öl, das
azeotrop mit Benzol eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit
wasserfreiem DiäthylHther verrieben, und die erhaltene Fest substanz wurde durch Sieden mit Benzol gereinigt. Es wurde so
DL-1=>( o~Acetylphenoxy ) «=2->hydroxy ~3~isopropylaminopropan»benzolsulfonylhydrazon vom F = l6l bis l62*C erhalten.
1,72 g Benzolsulfonylhydrazid und 40 ml wasserfreiem Äthanol wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Zu dem Gemisch wurden dann 40 ml Isopropylaoin unter Kühlen zugegeben, und das Oemisch wurde bei Zimmertemperatur weitere 24 Stunden stehen * gelassen« Durch Eindampfen im Vakuum erhielt man ein Öl, das
azeotrop mit Benzol eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit
wasserfreiem DiäthylHther verrieben, und die erhaltene Fest substanz wurde durch Sieden mit Benzol gereinigt. Es wurde so
DL-1=>( o~Acetylphenoxy ) «=2->hydroxy ~3~isopropylaminopropan»benzolsulfonylhydrazon vom F = l6l bis l62*C erhalten.
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Ein Gemisch von 1,98 g l-(o-Aoetylphenoxy)-2,3~epoacypropan
und 2,06 g p«Chlorbenzol8ulfonylhydrazld in 40 ml wasserfreien
Äthanol wurde bei Zimmertemperatur 24 stunden stehen gelassen.
Zu dem Oemisoh wurden dann tropfenweise 40 ml Isopropylamln unter Kühlen zugegeben, und das Oemisoh wurde bei Zimmertemperatur
weitere 24 Stunden stehen gelassen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde azeotrop mit Benzol zur Entfernung
von jeglichem Äthanol oder Wasser eingeengt. Beim Stehen der Benzollösung schied sich eine Pestsubstanz ab, die aus Äthanol
umkristallisiert wurde. Es wurde so DL-I-(o-Aoety!phenoxy)-2-hyd:roxy"3~l8opropylaminopropan~p~ohlorbenzol8ulfonylhydrazon
vom P « 161 bis 162*C erhalten.
Ein Gemisch von 9*6 g l«(o~Acetylphenoxy)-2,3~epoxypropan.
5»58 g Semicarbazld-hydrochlorld und 100 ml trockenem Äthanol
wurde 5 Stunden unter RUo k flu ß gehalten» Durch Eindampfen erhielt man ein Öl, das mit 50 ml Isopropylamin und 100 ml trockenem
Äthanol 6 Stunden unter RUokfluß erhitzt wurde. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand zweimal mit Benzol eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether, der eine kleine
Menge Isopropanol enthielt, umkrlstallisiert. Es wurde so DL-I-(o-Aoe
ty 1 phenoxy) -2~hydroxy-3-lsopropy laminopropan-seraicarbazon-
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. 57 -
hydroohlorid vom P * 194 bis 196*C erhalten»
Beispiel 25
Ein Gemisch von 1,3 g DL-I-(o~Acety lphenoxy)-2-bydroxy-3-(N-laopropylnethylaaino)~propan^di»p-toluyltartrat«
0,54 g Benzol«
sulfonylhydrazid und trockenem Äthanol wurde 2 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen und anschließendem Eindampfen mit Benzol wurde der Rückstand mit Diäthyläther verrieben. Es
wurde so DL-I- (o-Aoety 1 phenoxy )-2-hydroxy-3-(N-isopropylmethy 1-amino)-=propan-benzolsulfonylhydrazon-di-ptoluyltartrat
vom F = 60*C (Zers») erhalten.
Das als Ausgangssubstanz verwendete DL-l«>(o-Acetylphenoxy)-2-hydroxy
»3« (N-isopropy lme thy lamino) -propan-di-p-toluyl tartrat
wurde wie folgt hergestellt:
Ein Oemisoh von 60 g l-(o-Aoetylphenc«y)-2,3-epoxypropan und
20 g N-Isopropylmethylamln wurde unter Rückfluß erhitzt, bis die
DÜnnsohiohtchromatographie zeigte, daß die Reaktion beendet
war, und dann in Chloroform gelost« Die Lösung wurde mit einem
Überschuß an trockenem Chlorwasserstoff behandelt, die Ausfällung mit 2n-NatriuBJhydroxydlösung behandelt und das Oemisoh viermal
mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Bxtrakte wurden ße~
trocknet und mit einer Lösung von 17,3 g Di~p-toluylwelnsKure
in Diäthyläther behandelt. Das DL-l-(o-Aaetylphenoxy)-2-hydroccy-
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2« (N-isopropy 1 me thy !amino) ~propan~dl~p~toluyltartrat wurde
abfiltriert.
Ein Gemisch von 5,25 g DL-I-(o-Acetylphenoxy)-2-hydroxy-J-(l~phenyläthylandno)-propan»hydrochlorld,
2,58 g Bensolsulfonyl« hydrazid und 100 ml trockenen Methanol wurde 8 stunden unter
Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand mit trockenem Diäthylather verrieben. Die so erhaltene Festsubstanz wurde in trockenem Methanol gelöst und trockener Chlor»
wasserstoff wurde in die Lösung eingeleitet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit Diäthyläther verrieben.
Die Pestsubstanz wurde in Essigsäureäthylester suspendiert und das Gemisch mit wässriger Natriumbloarbonatlösung gesohüttelt.
Die organische Sohioht wurde getrocknet und eingedampft und der
Rückstand langsam kristallisiert. Es wurde so DL-l-(o-Aoetylphanoxy)-2-hydroxy-5°(l-itfienyläthylamino)-propan-benzolsulfonylhydrazon
vom F = 101 bis 105*C (Zers.) erhalten.
Das als Ausgangsprodukt verwendete DL-l-(o-Acetylphenoxy)-2-hydroxy«3»(l-phenyläthylamino)-propan-hydroohlorid
wurde wie folgt hergestellts
Bin Gemisch von 17·? β l-(o»AoetylphenQxy)-2,3-epoxypropan,
10,9 g 1-PhenylKthylamin und 150 ml trockenem Methanol wurde
36 Stunden unter Rückfluß erhltst, und die Losung wurde dann
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eingedampft. Der Rückstand wurde In Di«thylather gelöet und mit
Sn-Salzaäure extrahiert. Die wässrige Schicht wurde alkalisch
gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde ge«
trocknet und eingedampft und der Rückstand mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt* Die erhaltene
Pestsubstanz wurde aus Isopropanol umkristalllslert» wobei
DL-I -(o-Aoetylphenoxy) -2-hydroxv -3- (l -phenylttthy lamino)- propan hydrochlorid
vom P * 136 bis lj58eC erhalten wurde.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammen»
Setzungen» die zumindest eines der Benzolderivate der allgemeinen Formel I oder nichttoxische SSureadditlonssalze von diesen zu»
summen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger oder überzug
enthalten. In der klinischen Praxis werden die erfindungagemäien
Verbindungen normalerweise oral oder parenteral verabreicht.
Zu festen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören Tabletten« Pillen» Pulver und Granulate. In solchen festen Zusam«
mensetzungen 1st eine oder sind mehrere der wirksamen Verbindungen mit zumindest einem inerten Verdiinnungsmittel· wie beispielsweise
Stärke» Saccharose oder Lactose» vermischt. Die Zusammen"
Setzungen können auch» wie es Übliche Praxis 1st» andere zusatz»
•liehe Substanzen als inerte Verdünnungsmittel» wie beispielsweise Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, enthalten.
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Zu flüssigen Zusammensetzungen sur oralen Verabreichung
hören phatmazeutisch verwendbare Emulsionen· Lösungen» Suspen»
aIonen, Sirupe und Elixiere« die inerte Verdünnungsmittel· wie
sie üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden» wie bei»
spielsweise Wasser und flüssiges Paraffin» enthalten« Neben in» arten Verdttnnungsnitteln können solche Zusammensetzungen auch
Adjuvantien» wie beispielsweise Netz» und Suspendiermittel, und Mittel sum Süden» Aromastoffe» Parfüms- und Konservierungsmittel»
enthalten. Zu erfindungsgemEBen Zusammensetzungen sur
oralen Verabreichung gehören auoh Kapseln aus absorbierbarem Material» wie beispielsweise Gelatine, die eine oder mehrere
der Wirksubstanzen mit oder ohne Verdünnungsmittel oder Exciplentien
enthalten.
Zu erflndungsgemäßen Präparaten zur parenteralen Verabreichung
gehören sterile wässrige» wässrig-organische und organische Lösungen» Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische
Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Poly« ttthylenglykol» pflanzliche Öle» wie Olivenöl» und Injizierbare
organische Ester, wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien» wie beispielsweise Stabilisierungsmittel,
Konservierungsmittel» Netzmittel» Emulgiermittel und Dlspergiermittel,
enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren
durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, duroh Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, duroh Be»
strahlen oder durch Erhitzen sterilisiert werden. Sie können auoh
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' - 6l -
in Fore von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt wer»
den» die unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder irgendeine« anderen sterilen injizierbaren Medium gelöst
werden kttrmen·
Der Prozentsatz an Wirkbestandteil in den erflndungsgemtUten
Zusaonensetzungen kann variiert werden« wobei es erforderlich
ist« daß er einen solchen Mengenanteil darstellt« daß eine geeignete Dosierung erhalten werden kann» Ersichtlicherweise
k&men mehrere Dosierungseinheiten gleichseitig verabreicht wer«
den· Die angewendete Dosis hangt von dem gewünschten therapeutic
sehen Effekt* der Verabreichungsart und der Behandlungsdauer
ab. Bei einem Erwachsenen liegen die Dosen im allgemeinen zwischen
1 und 10 mg/kg Körpergewicht je Tag bei oraler Verabreichung. Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäfle Pharmazeut 1 ·
sehe Zusammensetzungen» ohne die Erfindung zu beschranken ι
DL-I - (o=Acety !phenoxy) -2~hydroxy ~j5-isopropy laminopropan-cocim
20 mg
Lactose 49,5 mg
Starke 20 mg
Dextrin 20 mg
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warden durch inniges Misohen des Amins, der Lactose» der Stärke
und des Dextrins und Sieben des Oemlsehs durch ein Sieb mit
60 msh (britische Siebgröße) hergestellt. Nach Zugabe des Hag·» neslumstearata wurde das Oemlsoh auf die geeignete OrUBe granuliert, und das Granulat wurde zu Tabletten verprefit.
60 msh (britische Siebgröße) hergestellt. Nach Zugabe des Hag·» neslumstearata wurde das Oemlsoh auf die geeignete OrUBe granuliert, und das Granulat wurde zu Tabletten verprefit.
DL-l-(o~Aoetylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaiolnopropan-eeaioarbazon-aihydroohlorid
2,5 g
destilliertes Wasser ad 100 ml
wurde hergestellt« indem das Amlnhydroohlorld in den destilliertem
Wasser gelost wurde. Die Lösung wurde filtriert und in Ampullen abgefüllt, die in einem Autoklaven sterilisiert wurden.
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Claims (1)
- Patentansprücheein Halogenatom oder einen Nitro-, Amino», Monoalkylamino-, Dialkylaaino-, Aryl·« Alkanoylamino-, Alkansulfonylamino-« Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet«
ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt« einen Alkenyl-« Cycloalkyl-« Aralkyl-« Alkoxyalkyl-« Alkyl- oder durch ein oder mehrere Halogenatome oder ein oder mehrere Hydroxyreste substituierten Alkylrest bedeutet« R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-« Alkenyl-« Alkoxyalky:.-, Aryl- oder durch ein oder mehrere Halogenatome oder einen oder mehrere Alkyl-fr Alkoxy« oder Cyanorest* substituierten Arylrest, einen Aralkylrest oder einen Aralkylreet« dessen Arylrest durch ein oder mehrere Halogenatome oder ein oder mehrere Alkyl·« Alkoxy- oder Cyanoreste substituiert ist« oder einen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Kettengliedern« der durch ein Kohlenstoffatom an dem die Phenylgruppe tragenden109827/1886Kohlenstoffatom gebunden 1st, darstellt, einen der folgenden Reste bedeutet: einen Alkyl-,Aryl- oder Aralkylrest, eine Oruppe QRe (In der R1- ein Wasserst off atom oder einen Alkyl=, Aryl- oder Aralkylrest darstellt),«Ine Oruppe NHRg, in der Rg ein Wasserstoff atom, einen Alkyl«, Aryl- oder Aralkylrest oder einen carboxyliachen oder sulfonic stehen Aoylrest bedeutet, der von einer aliphatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder 3ulfonsäure, einer Aryloarbonsäure oder -sulfonsäure, einer Ary!carbonsäure oder -sulfonsäure, deren Arylrest durch ein oder mehrere Halogenatome oder einen oder mehrere Alkyl-, Aryl-, Aryloxy-, Hydroxy-, Nitro-, Amino», Monoalkylamino-, Dialkylamlno-, Alkanoylamlno-, Alkansulf« amido-„ Sulfamoyl-, Monoalkylsulfamoyl», Dlalkylsulfamoyl-, Cyano-, Carboxy» oder Alkoxyoarbonylreste substituiert ist, oder einer heterocyclischen Carbonsäure oder Sulfonsäure, in der die heterocyclische Oruppe 5 oder 6 Kettenglieder aufweist und die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe an ein Kohlenstoffatom des Heterocyalus gebunden 1st, abgeleitet 1st, eine Oruppe NH«€(*Z)-NHR7 * in der Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Oruppe NH bedeutet und R- ein Wasserstoff atom oder einen Alkyl», Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Aryl- odor Aralkylrest oder einen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Kettengliedern* der an das Stickstoffatom durch eines seiner Koh~ lenatoffatome gebunden 1st, darstellt und10982 7/1886η eine ganze Zahl von O bis 4 bedeutet.2. Additionssalze der Verbindungen nach Anspruch 1 mit 3Suren.j5· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dad man eine Verbindung der Formelmit einer Verbindung der Formel HMR1R2 umsetzt oder eine Verbindung der Formel(R)mit einer Verbindung H2NRj1 umsetzt oder eine Verbindung der Formel"CHCSI-CH2Xmit einer Verbindung der Formel HNRj1R2 umsetzt, wobei X ein Halogen109827/1886atom oder einen p-Toluolsulfonaäurereat darstellt und R, R1, R2, Ry R^ und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder nach an sich bekannten Methoden eine Verbindung der Fortsei I, die einen bestimmten Substituenten aufweist, in eine andere Verbindung der Formel I, in der die Substituenten eine andere Definition besitzen, überfuhrt.4. Therapeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem Produkt nach Anspruch 1 oder 2 als Wirk= substanz·109827/1886
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