NO125183B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO125183B
NO125183B NO1875/68A NO187568A NO125183B NO 125183 B NO125183 B NO 125183B NO 1875/68 A NO1875/68 A NO 1875/68A NO 187568 A NO187568 A NO 187568A NO 125183 B NO125183 B NO 125183B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
hydroxy
denotes
acetylphenoxy
isopropylaminopropane
Prior art date
Application number
NO1875/68A
Other languages
English (en)
Inventor
K Wooldridge
B Basil
Original Assignee
May & Baker Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by May & Baker Ltd filed Critical May & Baker Ltd
Publication of NO125183B publication Critical patent/NO125183B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzenderivater.
Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk anvendelige benzenderivater med den generelle formel:
hvor R betegner et halogenatom eller en nitro-, fenyl-, alka-noylamino-, alkyl- eller alkoksygruppe, R, betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe, R2 betegner en cykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer eller en fenylalkyl-, naftylalkyl, alkoksyalkyl- eller alkylgruppe, betegner et hydrogenatom eller en alkyl-, fenyl- eller fenylalkylgruppe, eller en tienyl-, pyridyl-, pyrimidyl-, isotiazolyl- eller tiazolylgruppe forbundet over et karbonatom i den heterocykliske ring til karbon-atomet bundet til benzenringen, R^ betegner en gruppe OR,.
(hvor R,, betegner et hydrogenatom eller en alkyl- eller fenylalkylgruppe), en gruppe NHR^ (hvor Rg betegner et hydrogenatom eller en alkansulfonyl-eUeralkanoylgruppe hvis alkanandel består av en rett kjede med ikke mer enn 6 karbonatomer, eller en fenyl- eller fenoksymetansulfonylgruppe eller en fenyl- eller fenoksyacetylgruppe, eller R& er en gruppe avledet fra en fenyl-eller naftyl-karboksyl- eller sulfonsyre [f.eks. benzo- og naftalsyrer og benzen- og naftalensulfonsyrer], eller fra en heterocyklisk karboksylsyre eller sulfonsyre, hvor heterocyklyl-gruppen er tienyl, pyridyl, pyrimidyl, 2,4-dihydroksy-6-pyrimidyl, isotiazolyl, 3-metylisotiazolyl eller tiazolyl, og karbonyl- eller sulfonylgruppen er bundet til et karbonatom i den heterocykliske gruppe, fenyl-, fenoksy- eller naftyl-radikalene av grupper innenfor definisjonen av R^ som en karboksyl- eller sulfonacylgruppe eventuelt bærer 1-3 substituenter valgt fra halogenatomer og alkyl-, fenyl-, alkoksy-, fenoksy-, hydroksy-, nitro-, amino-, dialkylamino-, alkanoyl-amino-, alkansulfonamido-, sulfamoyl- eller cyanogrupper), eller en gruppe -NHC(=Z) NR^H (hvor Z betegner et oksygen- eller svovelatom eller en gruppe NH og R^ betegner et hydrogenatom eller en alkyl-, alkoksyalkyl- eller fenylgruppe, eller en fenylalkylgruppe som eventuelt bærer en alkoksysubstituent i fenylkjernen, eller en tienyl-, pyridyl-, pyrimidyl-, isotiazolyl- eller tiazolylgruppe, forbundet til nitrogenatomet over et karbonatom i den heterocykliske ring og n er 0 eller en indeks fra 1-4 inklusive (fortrinnsvis 0, 1 eller 2), alkyl-, alkanoyl-og alkoksygrupper innenfor definisjonene for symbolene R, R2, R3, R^, R5, Rg og R^, eller som danner deler av grupper innenfor definisjonene av disse symboler, og inneholder ikke mer enn 6 karbonatomer og kan være rett eller forgrenet og deres
syreaddisjonssalter. Når symbolet n betegner 2, 3 eller 4, kan substituentene som betegnes med symbolet R være samme eller forskjellige.
Forbindelsene med formel I eksisterer i steroisomere former og nærværende oppfinnelse omfatter fremstillingen av alle slike former og deres syreaddisjonssalter.
Forbindelser av spesiell verdi ved at de er i besittelse av frem-ragende anvendelige terapeutiske egenskaper er de med generell formel I, hvor n er 0 og R^ betegner et hydrogenatom, R2 betegner en isopropylgruppe, R^ betegner en metylgruppe og R^ betegner en gruppe -NHR^, hvor R^ betegner en a- eller (3-naftalensulfonyl-gruppe; eller hvor n er 0, R^ betegner et hydrogenatom, R2 betegner en cykloheksylgruppe, R^ betegner en metylgruppe og R^ betegner en gruppe -NHR^, hvor Rg betegner en benzensulfonylgruppe; eller n er 0, R^ betegner et hydrogenatom, R2 en isopropylgruppe, R3 en metylgruppe eller et hydrogenatom og R4 re-presenterer en gruppe -0R^, hvor R,- betegner en benzylgruppe; eller n er 0, R^ og R2 betegner metylgrupper, R3 betegner et hydrogenatom og R4 betegner en gruppe -OR5/ hvor R^ betegner en benzylgruppe, dvs. forbindelsene DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan oc-naf talensulf onylhydrazon, DL-1-(o-ace-tylf enoksy) -2-hydroksy-3-isopropylamino-propan (3-naftalensulfo-nylhydrazon, DL-1-(o-acetylfenoksy)-3-cykloheksylamino-2-hydrok-sypropan benzensulfonylhydrazon, DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan 0-benzyloksim, DL-1-(o-formylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropan 0-benzyloksim og DL-1-(o-for-mylf enoksy) -2-hydroksy-3-dimetylaminopropan 0-benzyloksim.
Andre forbindelser med formel I som er spesielt anvendelige på grunn av deres farmakodynamiske egenskaper er de hvor R^ betegner et hydrogenatom, R2 betegner en isopropylgruppe, R^ betegner en alkylgruppe som inneholder 1 til 6, og mere foretrukket 1 eller 2, karbonatomer eller en fenylgruppe, og R^ betegner en alkylureido-, alkyltioureido-, alkoksyalkyltioureido-, hetero-cyklylkarbonylamino-, fenylkarbonylamino-, fenylalkylkarbonyl-amino- eller fenylsulfonamidogruppe eller mere, spesielt en hydroksy-, ureido- eller tioureidogruppe og n er null. Fra denne siste gruppe av forbindelser av spesiell verdi er DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropanoksim, DL-2-hydroksy-3-isopropylamino-l-(o-n-propionylfenoksy)propan-oksim, DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan-pyridin-4-karboksyhydrazon, DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan p-sulfamoylbenzoylhydrazon, DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan fenylacetyl-hydrazon, DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopro-pan p-nitrobenzensulfonylhydrazon, DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan 3,4-dihydroksybenzoylhydrazon og DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan p-met-oksybenzensulfonylhydrazon og mere spesielt DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropansemicarbazon, DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan p-klorobenzensulfonylhydrazon, DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropanbenzensulfonylhydrazon og DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan p-hydroksybenzoyl-hydrazon.
De nye benzenderivater med formel I og deres ikke-giftige sure addisjonssalter er i besiddelse av verdifulle farmakodynamiske egenskaper. F.eks. motvirker de noen virkninger av adrenalin, noradrenalin og sympatetisk stimulering på hjertemusklen og opp-viser anti-arrytmiske egenskaper og er derfor verdifulle ved be-handlingen av forskjellige hjertetilstander inklusive koronare sykdommer, angina og hjertearrytmias. Dessuten, visse av disse forbindelser, f.eks. DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-iso-propylaminopropanbenzensulfonylhydrazon og DL-1-(o-acetylfenoksy) -2-hydroksy-3-isopropylaminopropan a-naftalensulfonylhydra-zon er i besiddelse av hypotensive egenskaper.
Ifolge et trekk ved oppfinnelsen fremstilles benzenderivat ene med formel I ved omsettelse med en forbindelse med den generelle formel: hvor R, R3, R4 og n er som foran definert, med et amin med den generelle formel:
hvor R^ og R2 er som foran definert.
Reaksjonen kan hensiktsmessig utfores i et inert, organisk opp-losningsmiddél, f.eks. dimetylformamid eller en lavere alkanol, f.eks. etanol, ved en temperatur på mellom 0°C og 100°C.
Epoksydet med formel II kan oppnås (eventuelt in situ) fra en forbindelse med den generelle formel:
hvor R, R^ og n er som foran definert,
ved omsetning med en forbindelse med den generelle formel:
hvor R4 er som foran definert.
Reaksjonen kan utfores i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, ved en temperatur mellom 0°C og 100°C.
Forbindelsene med den generelle formel IV kan fremstilles ved
i og for seg kjente metoder for fremstillingen av epoksyder, f. eks. ved omsetning av epiklorhydrin med en fenol med den generelle formel
hvor R,. R^ og n er som foran definert.
Reaksjonen kan utfores i et vandig eller inert, organisk opp-15sningsmidde1, f.eks. dimetylformamid eller en lavere alkanol, f.eks. etanol, i nærvær av et basisk kondenseringsmiddel, f.eks. kaliumkarbonat, natriumhydroksyd eller natriummetoksyd, ved en temperatur mellom 0°C og 100°C.
Ifolge et ytterligere trekk ved nærværende oppfinnelse fremstilles benzenderivatene med formel I ved omsetningen av en forbindelse med formelen:
hvor R, R^, R2, Ro og n er som foran definert,
med en forbindelse med formel V. Reaksjonen kan utfores i et vandig eller inert, organisk opplbsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid eller en lavere alkanol, f.eks. etanol, ved en temperatur mellom 0°C og 100°C.
Forbindelser med formel VII oppnås hensiktsmessig fra epoksyder med formel IV ved omsetning med et amin med formel III. Reaksjonen kan hensiktsmessig utfores i et inert, organisk opplbsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid eller en lavere alkanol, f. eks. etanol, ved en temperatur mellom 0°C og 100°C.
Ifolge et ytterligere trekk ved oppfinnelsen fremstilles benzenderivatene med formel I ved omsetning av en forbindelse med formlen:
hvor R, R-j, R^ og n er som foran definert, og X betegner det sure residuum av en reaksjonsdyktig ester, f.eks. et halogenatom eller en toluen-p-sulfonatgruppe,
med et amin med formlen III.
Mellomproduktene med formel VIII kan oppnås ved omsetningen av en forbindelse med formel:
hvor R, R^, X og n er som foran definert,
med en forbindelse med formel V. Reaksjonen kan utfores i et vandig eller inert, organisk opplosningsmiddel, f.eks. dimetylformamid eller en lavere alkanol, f.eks. etanol, ved en temperatur mellom 0°C og 100°C.
Ved fremstillingen av forbindelser med den generelle formel I, i hvilken benzenringen er substituert som foran definert (d.v. s. n er en indeks fra 1 til 4), er det nodvendig, slik som det lett vil fremgå for fagmannen på området, å velge fremgangsmåter forskjellige fra de beskrevet foran som er egnet for den eller de tilstedeværende substituenter. F.eks. hvis det er on-sket å fremstille en forbindelse som inneholder en primær aminogruppe, vil fremgangsmåter som omfatter bruken av reaksjons-komponenter som inneholder gruppene CHOHCH-X (hvor X er som foran definert) og CH CH2' som S3LnnsYn^ L^ v^- s vil reagere med den primære aminogruppe for å gi uonskede bi-produkter, unngå s.
Benzenderivatene med den generelle formel I kan omdannes ved i og for seg kjente metoder til sure addisjonssalter. Således kan de sure addisjonssalter oppnås ved innvirkning av en syre på benzenderivatene i et egnet opplosningsmiddel slik som dietyleter. Det sure addisjonssalt som dannes bunnfelles, hvis nodvendig efter konsentrasjon av dets opplosning, og skilles fra ved filtrering eller dekantering.
For anvendelse i medisinen anvendes benzenderivatene med den generelle formel I som sådanne eller i form av ikke-giftige addisjonssalter, d.v.s. salter som inneholder anioner som er relativt uskadelige overfor den animalske organisme når anvendt i farmakodynamisk effektive doser, slik at de gunstige egenskaper som er tilstede i basene ikke påvirkes av sideeffekter som er å tilskrive anionene. Egnede ikke-giftige salter omfatter salter avledet fra uorganiske syrer, f.eks. hydroklorider, hy-drobromider, fosfater, sulfater og nitrater og organiske syrer, f.eks. oksalater, laktater, tartrater, acetater, salicylater, citrater, propionater, suksinater, fumerater, maleater, mety-len-bis-p-hydroksynaftoater, gentisater og D-di-p-toluoyltar-trater.
De folgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen:
Eksempel 1.
1-(o-acetylfenoksy)-2,3-epoksypropan (23,6 g), hydroksylaminhydroklorid (8,4 g) og vannfritt natriumacetat (9,85 g) i tort dimetylformamid (100 ml) ble rort om i 18 timer ved romtemperatur. Isopropylamin (50 g) og etanol (50 ml) ble tilsatt til den resulterende reaksjonsblanding som inneholder 1-(o-acetylfenoksy) -2,3-epoksypropanoksim. Blandingen ble tilbakelopsbehandlet i 3 timer, derpå konsentrert under redusert trykk og residuet ble behandlet med vann (250 ml) og pH justert til 10. Blandingen ble ekstrahert med kloroform og det torkede ekstrakt ble konsentrert til en olje som ble behandlet med etylacetat og dietyleter for å gi DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopro-pylaminopropanoksim (15 g), s.p. 94°C.
1-(o-acetylfenoksy)-2,3-epoksypropan ble fremstilt efter meto-den ifolge Beasley, Petrow og Stephenson, J. Pharm. Pharmac. 1958, 10, 47.
Eksempel 2.
DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan (12,6 g) ble tilsatt til en opplosning av hydroksylaminhydroklorid 7,0 g) og natriumacetat (8,2 g) i vann (200 ml) ved 60 - 5°C,
og reaksjonsblandingen ble rbrt om ved denne temperatur i 4 timer, derpå avkjolt og bragt til pH 9 med 2-n natriumhydroksyd-
opplosning og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble torket, konsentrert og behandlet med dietyleter for å gi DL-1-(o-ace-tylf enoksy) -2-hydroksy-3-isopropylaminopropanoksim (12,1 g), s. p. 94°c, udepresiert av en prove fremstilt som i eksempel 1.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som folger: 1-(o-acetylfenoksy)-2,3-epoksypropan (15 g), isopropylamin (15 g) og etanol (25 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble derpå konsentrert under redusert trykk og den gjenværende olje behandlet med 2n saltsyre og etylacetat. Det sure ekstrakt ble bragt til pH 11 med 50 %'s natriumydro-ksydopplosning for å gi DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan (11,0 g), s.p. 104-l06°C.
Ved å gå frem på lignende måte ble de folgende forbindelser fremstilt. Mono- og dihydrokloridene ble fremstilt ved behandling av oksimet med hydrogenklorid i dietyleter. Aminoketon-derivatene som anvendes som utgangsmaterialer ble fremstilt ifolge fremgangsmåten angitt nedenfor fra de tilsvarende epoksyder. (1) DL-2-hydroksy-l-isopropylamino-3-(o-propionyl-fenoksy)-propanoksim, s.p. 68-69°C (2) DL-1-(o-n-butyrylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopro-pylaminopropanoksim, s.p. 68-70°C (3) DL-2-hydroksy-l-isopropylamino-3-(o-valeryl-fenoksy)-propanoksimhydroklorid, s.p. 137-138°C (4) DL-2-hydroksy-l-(o-isobutyrylfenoksy)-3-isopro-pylaminopropanoksim, s.p. 64-66°C (5) DL-2-hydroksy-l-isopropylamino-3-(o-pivaloyl-fenoksy)-propanoksimhydroklorid, s.p. 2o3-2o4°c (6) DL-1-(o-heptanoylfenoksy)-2-hydroksy-3—' isopro-pylaminopropanoksimhydroklorid, s.p. 107-108°C (7) DL-2-hydroksy-l-(o-isoheksanoylfenoksy)-3-isopro-pylaminopropanoksimdihydroklorid, s.p. 119-124°C (8) DL-2-hydroksy-l-isopropylamino-3-(o-fenylacetyl-fenoksy)propanoksim, s.p. 170-172°C (9) DL-2-hydroksy-l-isopropylamino-3-[o-(p-fenylpro-pionyl)fenoksy]propanoksirrihydroklorid, s.p. 150°C (10) DL-2-hydroksy-l-isopropylamino-3-[o-(4-pyridin-karbonyl)fenoksyIpropanoksim, s.p. 120-124°c (11) DL-1-(2-acetyl-4-metylfenoksy)-2-hydroksy-3-iso-propylaminopropanoksim, s.p. 97-99°C (12) DL-1-(2-acetyl-4-metoksyfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropanoksim, s.p. 134-136°C (13) DL-1-(2-acetyl-4-klorofenoksy)-2-hydroksy-3-iso-propylaminopropanoksim, s.p. lo4-llo°C (14) DL-1-(4-acetamido-2-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropanoksim, s.p. 126-129°C (15) DL-1-(2-acetyl-5-fenylfenoksy)-2-hydroksy-3-iso-propylaminopropanoksim, s.p. 144-146°C (16) DL-1-(2-acetyl-3,5-dimetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropanoksim, s.p. 106-110°C (17) DL-1-(2-acetyl-4,5-dimetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropanoksim, s.p. 127-129°C (18) DL-1-(o-acetylfenoksy)-3-t-butylamino-2-hydroksy-propanoksimdihydroklorid, s.p. 146-148°C (19) DL-1-(o-acetylfenoksy)-3-(2-etoksyetylamino)-2-hydroksypropanoksim, s.p. 79-83° (20) DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylami-nopropan O-metyloksimhydroklorid, s.p. 142-144°C (21) DL-1-(2-acetyl-4-nitrofenoksy)-2-hydroksy-3-iso-propylaminopropanoksim, s.p. 155-158°C (22) DL-1-(2-acetyl-5-klorofenoksy)-2-hydroksy-3-iso-propylaminopropanoksim, s.p. 119-122°C (23) DL-1-(2-acetyl-4-fenylfenoksy)-2-hydroksy-3-iso-propylaminopropanoksim, s.p. 112-115°C (24) DL-1-(2-acetyl-4,5-diklorofenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropanoksim, s.p. 140-142°C (25) DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-(l-metyl-3-fenylpropylamino)propanoksimhydroklorid, s.p.
139°C
(26) DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylami-nopropan O-benzyloksimhydroklorid, s.p. 113-114°c
EpoTcsydmellomproduktene med formlene angitt nedenfor ble fremstilt som folger:
Metode A.
En blanding av fenol, et overskudd av epiklorhydrin, kaliumkarbonat og dimetylformamid ble oppvarmet sammen i en nitrogenatmosfære på dampbad; oppvarmningsperioden ble bestemt ved å folge reaksjonsforlopet ved kromatografi i tynt lag. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, ekstrahert med dietyleter og ekstraktet torket og fordampet, og residuet destillert i vakuum og/eller omkrystallisert fra et egnet opplosningsmiddel.
Metode B.
Fenolen ble behandlet med en opplosning av natriumklorid i etanol, og det bunnfelte natriumsalt av fenolen ble filtrert fra og tilsatt porsjonsvis (noen ganger ved hjelp av et Soxhlet ekstraksjonsapparat) til en tilbakelopende opplosning av et overskudd av epiklorhydrin i etanol. Blandingen ble tilbakelopsbehandlet i ytterligere en periode (bestemt ved å folge reaksjonsforlopet ved kromatografi i tynt lag) og opparbeidet som i metode A.
Det mellomliggende o-hydroksypivalofenon for forbindelse (5) ble fremstilt som folger: 0- metoksypivalofenon (9 g) ble opplost i tort pyridin (30 ml) og tort hydrogenklorid ble fort over oppløsningens overflate inntil de hvite skum hadde forsvunnet. Blandingen ble rort om og tilbakelopsbehandlet i 15 minutter, fikk henstå ved romtemperatur over natten, fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble torket, behandlet med trekull og fordampet. Residuet ble destillert i vakuum for å gi o-hydroksypivalofenon, k.p. 125-135°C/20 mm.
Det mellomliggende o-metoksypivalofenon ble fremstilt som folger: En opplosning av o-bromanisol (70 g) i dietyleter (15o ml) ble langsomt tilsatt til en omrort blanding av magnesium-"turnings"
(11,35 g) og torr dietyleter (150 ml) med en slik hastighet som for å opprettholde svakt tilbakelop (forvarmning av reaksjonsblandingen og tilsetning av et spor av metylmagnesiumjo-did var nodvendig for å sette reaksjonen i gang). Den slik oppnådde opplosning ble tilsatt, under 5 timers omrdring og avkjoling, til en opplosning av pivaloylklorid (30,15 g) i torr dietyleter (100 ml) i en nitrogenatmosfære, og reaksjonsblandingen ble holdt mellom -10° og -15°C. Fortynnet saltsyre ble tilsatt for å hydrolysere magnesiumkomplekset, og eterlaget ble vasket to ganger med vandig natriumhydrogenkarbonat, torket og fordampet. Residuet ble destillert i vakuum for å gi o-metoksypivalofenon, kp. 224-228°c/9 mm.
Mellomproduktet 1-(o-hydroksybenzoyl)-3-metylbutan for forbindelse (7) ble fremstilt som folger: 1- (o-metoksybenzoyl)-3-metylbutan ble behandlet med pyridin og hydrogenklorid som beskrevet foran for o-metoksypivalofenon. Produktet ble destillert i vakuum for å gi 1-(o-hydroksybenzo-yl) -3-metylbutan, k.p. 115-120°C/0,5 mm.
Mellomproduktet 1-(o-metoksybenzoyl)-3-metylbutan ble oppnådd som folger:
En blanding av 1-hydroksy-l-(o-metoksyfenyl)-4-metylpentan (64 g), natriumdikromat (40,5 g), iseddiksyre (300 ml) og vann (lOO ml) ble tilbakelopsbehandlet 1 time og helt i vann (1500 ml). Blandingen ble ekstrahert med dietyleter, og ekstraktet ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat, torket og fordampet,
og residuet destillert i vakuum for å gi 1-(o-metoksybenzoyl)-3- metylbutan, k.p. 105-llO°C/0,25 mm.
Mellomproduktet 1-hydroksy-l-(o-metoksyfenyl)-4-metylpentan ble oppnådd som folger: En opplosning av isoamylmagnesiumbromid i dietyleter ble fremstilt på vanlig måte fra isoamylbromid (105,7 g), magnesium "turnings" (14,5 g) og torr dietyleter (1 liter). Oppløsningen ble tilsatt under 30 minutters omroring til o-metoksybenzalde-hyd (68 g), og blandingen ble tilbakelopsbehandlet i ytterligere 2 timer. Blandingen ble kjolt og helt i isvann som inneholder konsentrert saltsyre (120 ml). Lagene ble skilt fra og den vandige opplosning ble ekstrahert to ganger med dietyleter. De forenede eteropplosninger ble torket og fordampet, og residuet ble destillert i vakuum for å gi 1-hydroksy-l-(o-metoksy-fenyl)-4- metylpentan, k.p. 112-120°C/0,5 mm.
Mellomproduktet 4-(o-hydroksybenzoyl)pyridin for forbindelse (10) ble fremstilt som folger: 4-(o-metoksybenzoyl)pyridin ble behandlet med pyridin og tort hydrogenklorid som beskrevet foran (ved fremstillingen av o-hydroksypivalofenon). Reaksjonsblandingen ble tilbakelopsbehandlet i 1 time, avkjolt, helt i isvann, bragt til pH 9 ved tilsetningen av konsentrert vandig ammoniakk og ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket flere ganger med vann for å fjerne pyridin, og ble selv ekstrahert med vandig natriumhydroksyd. Det vandige lag ble noytralisert med saltsyre og ekstrahert tre ganger med kloroform. De forenede kloroformopplosnin-ger ble vasket med vann, torket og fordampet. Residuet ble revet med lys petroleum for å gi 4-(o-hydroksybenzoyl)pyridin, s.p. 76-77°C.
Mellomproduktet 4-(o-metoksybenzoyl)pyridin ble fremstilt som folger: En opplosning av o-metoksyfenylmagnesiumbromid ble fremstilt på vanlig måte fra o-bromanisol (45 g), magnesium-"turnings"
(5,8 g) og torr dietyleter (400 ml). En opplosning av 4-cyano-pyridin (20 g) i torr dietyleter (200 ml) ble tilsatt under 1 times omroring, og blandingen ble tilbakelopsbehandlet i ytterligere 1 time. Vann ble derpå tilsatt dråpevis under avkjoling og omroring, fulgt av tilstrekkelig mettet ammoniumkloridopp-losning til å opplose det faste stoff. Lagene ble skilt fra og eterlaget ble ekstrahert tre ganger med fortynnet svovelsyre. De forenede, sure ekstrakter ble gjort alkaliske med fortynnet ammoniakk, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med vann, torket og fordampet. Residuet ble destillert i vakuum for å gi 4-(o-metoksybenzoyl)pyridin, k.p. 14o-150°C/0,1 mm.
Mellomproduktet 4,5-dikloro-2-hydroksyacetofenon for forbindelse (24) ble fremstilt som folger: Acetylklorid (30,8 g, 28 ml) ble tilsatt dråpevis under omroring til 3,4-diklorofenol (64 g) ag omroringen ble fortsatt i ytterligere en time. Blandingen ble oppvarmet på dampbad og rort om i ytterligere 30 minutter. Det resulterende rå 3,4-di-klorof enylacetat ble dråpevis tilsatt under omroring til aluminiumklorid (78 g) og blandingen ble oppvarmet og rort om ved 170°C i 5 timer, avkjolt, behandlet med 1:1 vandig saltsyre (160 ml) og derpå fortynnet med vann (400 ml). Det faste stoff ble filtrert fra og omkrystallisert fra etanol for å gi 4,5-dikloro-2-hydroksyacetofenon, s.p. 105-106°C.
Aminoketonmellomproduktene med formlene gjengitt nedenfor ble fremstilt som folger:
Metode A.
Epoksydet ble tilbakelopsbehandlet i etanol med et overskudd av aminet, og tilbakelbpsperioden ble bestemt ved å folge reak-sjonsforlbpet ved kromatografi i tynt lag. Opplosningsmidlet og overskuddet av amin ble fordampet i vakuum og vann ble tilsatt til residuet.
Blandingen ble ekstrahert med kloroform eller dietyleter, og ekstraktet ble selv ekstrahert med fortynnet mineralsyre, og denne vandige opplosning ble gjort alkalisk og re-ekstrahert med kloroform eller dietyleter. Ekstraktet ble torket og fordampet, og residuet omkrystallisert fra, eller revet med, et egnet opplosningsmiddel. I noen tilfeller ble hydrokloridet fremstilt ved virkningen av tort hydrogenklorid i et egnet opp-16 sning smiddel.
Metode B.
Som metode A, bortsett fra at reaksjonen ble utfort ved romtemperatur .
Metode C.
Epoksydet og aminet ble oppvarmet sammen i en nitrogenatmosfære ved 120°C.
Eksempel 3.
DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan (10 g)
(fremstilt som beskrevet i eksempel 2) i metanol (25 ml) ble blandet med en opplosning av tiosemikarbazid (4 g) i vann (25 ml) og fikk henstå 18 timer for å gi DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropantiosemikarbazonhydrat (7,1 g), s.p. 166-168°C
Ved å gå frem på lignende måte ble de folgende forbindelser fremstilt: (1) DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropan 4-o-metoks'ybenzyl (tiosemikarbazon) , s.p. 93-97°C. (2) DL-1-(2-acetyl-4-klorofenoksy)-2-hydroksy-3-iso-propylaminopropan(tiosemikarbazon), s.p. lOO-102°C. Utgangsaminmaterialet ble fremstilt fra 1-(2-acetyl-4-klorofenoksy)-2,3-epoksypropan fremstilt in situ fra 3-kloro-6-hydroksyacetofenon som beskrevet i eksempel 2. (3) DL-1-(2-acetyl-3,5-dimetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan(tiosemikarbazon), s.p. 130-132°C. Aminutgangsmaterialet ble fremstilt fra 1-(2-acetyl-3,5-dimetylfenoksy)-2,3-epoksypropan fremstilt in situ fra 2,4-dimetyl-6-hydroksyaceto-fenon, som beskrevet i eksempel 2.
Mellomproduktet 4-(o-metoksybenzyl)tiosemikarbazid for forbindelse (1) ble fremstilt som folger: Karbonbisulfid (28,4 g, 22,5 ml) ble tilsatt dråpevis under omroring og avkjoling til en opplosning av o-metoksybenzylamin 41,1 g) i konsentrert vandig ammoniakk (60 ml), og temperaturen ble holdt ved 30-4o°C for blandingen. Etanol (30 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet svakt inntil en klar opplosning ble oppnådd. Opplosningen ble rort om i ytterligere 15 minutter, en opplosning av natriumkloroacetat (35 g) i vann (60 ml) ble tilsatt fulgt av tilsetningen av 100%'s hydrazinhydrat (15 g), og blandingen ble holdt ved romtemperatur over natten. Det utfelte faste stoff ble filtrert fra, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol for å gi 4-(o-metoksybenzyl)-tiosemikarbazid s.p. 129°C.
Eksempel 4.
DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan (10 g) i metanol (25 ml) ble blandet med en opplosning av semikarbazidhydroklorid (4,5 g) og natriumacetat (6,75 g) i vann (25 ml)
og fikk henstå i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble bragt til pH 11 med 50%'s natriumhydroksydopplbsning, ekstrahert med kloroform og torket. Det torkede ekstrakt ble konsentrert under redusert trykk til en olje som ble behandlet med eterisk hydrogenklorid for å gi DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopro-pylaminopropansemikarbazondihydroklorid (7 g), s.p. 159-162°C.
Ved å gå frem på lignende måte ble de folgende forbindelser fremstilt: (1) DL-1-(2-acetyl-4-klorofenoksy)-2-hydroksy-3-iso-propylaminopropansemikarbazon, s.p. 134-135°C. Aminutgangsmaterialet ble fremstilt fra 1-(2-ace-tyl-4-klorofenoksy)-2,3-epoksypropan fremstilt in situ fra 3-kloro-6-hydroksyacetofenon, som beskrevet i eksempel 2. (2) DL-1-(2-acetyl-3,5-dimetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropansemikarbazon, s.p. 121-124°C. Aminutgangsmaterialet ble fremstilt fra 1-(2-ace-tyl-3,5-dimetylfenoksy)-2, 3-epoksypropan fremstilt in situ fra 2,4-dimetyl-6-hydroksyacetofenon, som beskrevet i eksempel 2. (3) DL-1-(2-acetyl-4,5-dimetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropansemikarbazon, s.p. 135-137°C. Aminutgangsmaterialet ble fremstilt fra l-(2-ace-tyl-4,5-dimetylfenoksy)-2,3-epoksypropan fremstilt in situ fra 3,4-dimetyl-6-hydroksyacetofenon, som beskrevet i eksempel 2. (4) DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylami-nopropan 4-fenylsemikarbazondihydroklorid, s.p. 98-102°C. (5) DL-1-(2-acetyl-4-metoksyfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropansemikarbazon, s.p. 128-131°C. Aminmellomproduktet ble fremstilt som beskrevet
i eksempel 2.
Eksempel 5.
DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan (IO g) i metanol (10 ml) og 2n eddiksyre (10 ml) ble blandet med 4-etoksyetyl(tiosemikarbazid ) (6,45 g) i 2n eddiksyre (25 ml) og fikk henstå i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble derpå bragt
til pH 11 med 50 %'s natriumhydroksydopplosning, ekstrahert med kloroform og torket. Det torkede ekstrakt ble konsentrert under redusert trykk til en olje, som ble behandlet med eterisk hydrogenklorid for å gi DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopro-pylaminopropan 4-etoksyetyl(tiosemikarbazon)dihydroklorid (8,4 g), s.p. 125-128°C.
Mellomproduktet 4-etoksyetyl(tiossmikarbazin), s.p. 104-106°C,
ble fremstilt efter en metode analog fremstillingen av 4-(o-metoksybenzyl)tiosemikarbazid, beskrevet i eksempel 3.
Ved å gå frem på lignende måte ble de folgende tiosemikarbazo-ner fremstilt: (1) DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylami-nopropan 4-sekr-butyl(tiosemikarbazon) dihydroklorid, s.p. 75-80°C (2) DL-1- (o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylamino-propan 4-isobutyl(tiosemikarbazon)dihydroklorid, s.p. 151-154°C (3) DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylamino-propan 4-tert-butyl(tiosemikarbazon)dihydroklorid, s.p. 152-156°C (4) DL-1-.(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylamino-propan 4-o-klorofenyl(tiosemikarbazon)dihydroklorid, s.p. 125°C.
Eksempel 6. DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan (10 g) i metanol (25 ml) ble blandet med en opplosning av 4-benzyl-(tiosemikarbazid) (4 g) i 50%'s vandig metanol (50 ml) og fikk henstå i 18 timer. Det faste bunnfall ble samlet opp og torket for å gi DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopro-pan 4-benzyl(tiosemikarbazon (4 g), s.p. 99-lOO°C.
Eksempel 7. DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan (8,7 g) i metanol (15 ml) og pyridin-4-karboksyhydrazid (4,6 g) i metanol (10 ml) ble blandet og oppvarmet til 60°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt i n natriumhydroksyd og kontinuer-lig ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble konsentrert under redusert trykk, og den gjenværende olje ble behandlet med eterisk hydrogenklorid for å gi DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropanpyridin-4-karboksyhydrazontrihydroklorid (3,8 g), s.p. 148-150°C.
Eksempel 8.
DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan (6,3 g), 4-(2-pyridyl)semikarbazid (4 g), konsentrert saltsyre (10 ml) og metanol (75 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjolt og derpå helt i n natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble konsentrert under redusert trykk og den gjenværende olje ble behandlet med benzen for å gi DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopro-pan 4-(2-pyridyl)semikarbazonhydrat (4,5 g), s.p. 135-136°C.
Eksempel 9.
DL-1-(o-benzoylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan (9,5 g) i metanol (25 ml) ble tilsatt til hydroksylaminhydroklorid (5,3 g) og natriumacetat (6,5 g) i vann (100 ml) og oppvarmet
til 60°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt på is og ekstrahert med dietyleter. Eterekstraktet ble konsentrert og residuet ble behandlet med petroleumseter (k.p. 40-60°C) for å gi DL-1-(o-benzoylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropanoksim (2 g), s.p. 122-125°C.
Aminmellomproduktet ble fremstilt som folger: 2-(2,3-epoksypropoksy)benzofenon (40,8 g) ble tilbakelopsbehandlet i 3 timer med et overskudd av isopropylamin, og reaksjonsforlopet ble efterfulgt av kromatografi i tynt lag. Overskuddet av isopropylamin ble fjernet i vakuum, og residuet ble opplost i fortynnet saltsyre. Opplosningen ble rystet tre ganger med dietyleter, og det vandige lag ble gjort alkalisk og ekstra-
hert med dietyleter, og ekstraktet ble torket og fordampet for å gi DL-1-(o-benzoylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan.
Den mellomliggende epoksy-forbindelse ble oppnådd som folger:
En blanding av 2-hydroksybenzofenon (62,7 g), epiklorhydrin (58
g, 49 ml), vannfritt kaliumkarbonat (48 g) og dimetylformamid (100 ml) ble oppvarmet på dampbad under omroring i 2 1/2 time og helt i vann. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med dietyleter, og ekstraktet ble torket og fordampet. Residuet ble destillert i vakuum for å gi 2-(2,3-epoksypropoksy)benzofenon,
k.p. 160-180°C/0,05 mm.
Eksempel IO. DL-1-(o-acetylf enoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan (7 g) i metanol (25 ml) og 4-metyl(tiosemikarbazid) (3 g) i vann .
(50 ml) blé blandet og oppvarmet ved 100°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjolt og helt i N natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble konsentrert og residuet ble behandlet med eterisk hydrogenklorid for å gi DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan 4-metyl-(tiosemikarbazon)dihydroklorid (9,5 g), s.p. 76°C.
Eksempel 11.
DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan (7 g),. hydrazinhydrat (25 ml) og etanol (25 ml) ble tilbakelopsbehand-
let i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble behandlet med dietyleter for å
gi DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropanhy-drazon (4 g), s.p. 96-98°C.
Eksempel 12.
En blanding av DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropanhydroklorid (7,2 g), benzensulfonylhydrazid (4,3 g) og vannfri metanol (50 ml) ble tilbakelopsbehandlet inntil kromatografi i tynt lag viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsopplosningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet behandlet med dietyleter for å gi DL-1-(o-acetylfenoksy) -2-hydroksy-3-isopropylaminopropanbenzensulfonylhydrazon-hydroklorid (5,5 g), s.p. 70-75°C.
Aminutgangsmaterialet ble fremstilt som folger:
En blanding av 1-(o-acetylfenoksy)-2,3-epoksypropan (15 g), isopropylamin (15 g) og etanol (25 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og den gjenværende olje behandlet med hydrogenklorid i dietyleter for å gi 1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropanhydroklorid (12,0 g), s.p. 147-149°C.
Fremstilt på lignende måte ble:
(1) DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylami-nopropan p-toluensulfonylhydrazon, s.p. 169-172°C. (2) DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylami-nopropan p-metoksybenzensulfonylhydrazonhydroklo-rid, s.p. 176-177°C. (3) DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylami-nopropan p-nitroben zen sulfonylhydra zonhydr oklor id, s.p. 176-177°C. (4) DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylami-nopropan p-klorobenzensulfonylhydrazonhydroklorid, s.p. 181-184°C. (5) DL-J.- (o-acetylfenoksy) -2-hydroksy-3-isopropylami-nopropan m-klorobenzensulfonylhydrazonhydroklorid, s.p. 168-170°C. (6) DL-1- fcracetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylamino-propannaftalen-1-sulfonylhydrazonhydroklorid, s.p. 122-125°C. (7) DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylami-nopropannaftalen-2-sulfonylhydrazonhydroklorid, s.p. 80-82°C. (8) DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylami-nopropan 3-metylisotiazol-4-sulfonylhydrazondihy-droklorid, s.p. 65-70°C. (9) DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylami-nopropan 4-fenoksybenzensulfonylhydrazondihydroklo-rid, s.p. 129-133°C (spaltning) (10) DL-i-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylami-nopropanbutan-l-sulfonylhydrazon, s.p. 102-107°C. (11) DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylami-nopropanfenylmetansulfonylhydrazon, s.p. 112-117°C. (12) DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylami-nopropan p-dimetylaminobenzensulfonylhydrazonhydro-kloridhydrat, s.p. 60-80°C. (13) DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylami-nopropan p-cyanobenzensulfonylhydrazon, s.p. 171-173°C. (14) DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylami-nopropan o-klorobenzensulfonylhydrazonhydroklorid, s.p. 183-187°C. (15) DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylami-nopropan p-bromobenzensulfonylhydrazonhydroklorid, s.p. 198-201°C. (16) DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylami-nopropan p-acetamidobenzensulfonylhydrazonhydroklo-rid, s.p. 85-87°C (spaltning). (17) DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylami-nopropan p-hydroksybenzensulfonylhydrazonhydroklo-rid, s.p. 102-107°C.
Mellomproduktet m-klorobenzensulfonylhydrazid for forbindelse (5) ble fremstilt som folger:
60%'s hydrazinhydrat (8,33 g) ble tilsatt langsomt under omroring til en opplosning av m-klorobenzensulfonylklorid (9,52 g) i benzen (25 ml) og omroringen ble fortsatt i ytterligere 2 1/2 time. Det faste stoff ble filtrert fra og var m-klorobenzensulfonylhydrazid, s.p. 60-64°C.
Mellomproduktet p-fenoksybenzensulfonylhydrazid for forbindelse (9) ble fremstilt som folger: 100 %'s hydrazinhydrat (3 ml) ble tilsatt dråpevis under omroring og avkjoling til en opplosning av p-fenoksybenzensulfonyl-klorid (5,3 g) i vannfri etanol (10 ml). Omroringen ble fortsatt i ytterligere 3 timer, vann ble tilsatt og det faste stoff ble filtrert fra og omkrystallisert fra etanol for å gi p-fenoksybenzensulfonylhydrazid, s.p. 137,5-139,5°C.
Mellomproduktet p-dimetylaminobenzensulfonylhydrazid for forbindelse (12) ble fremstilt som folger: 100%'s hydrazinhydrat (5 ml) ble tilsatt langsomt under avkjoling til en opplosning av metyl p-dimetylaminobenzensulfonat (1,33 g) i tort benzen (10 ml). Blandingen ble holdt ved romtemperatur i 4 dager, tilstrekkelig torr metanol ble tilsatt for å gi en klar opplosning, blandingen ble tilbakelopsbehandlet i 3 timer, og opplosningsmidlet fordampet i vakuum. Vann ble tilsatt til residuet og blandingen ble igjen fordampet i vakuum. Residuet ble revet med dietyleter og etanol for å gi et fast stoff, som ble omkrystallisert fra etanol for å gi p-dimetylaminobenzensulfonylhydrazidhydrat, s.p. 230°C.
Det mellomliggende o-klorobenzensulfonylhydrazid for forbindelse (14) ble fremstilt som folger: o-klorobenzensulfonylkbrid opplost i et likt volum metanol ble tilsatt dråpevis under omroring til et overskudd av hydrazinhydrat, og temperaturen ble holdt under 20°C for blandingen. Tilsetning av vann og avkjoling i is ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra etanol for å gi o-klorobenzensulfonylhydrazid, s.p. 101-103°C.
Eksempel 13.
En blanding av DL-1-(4-kloro-2-propionylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropanhydroklorid (6,6 g) og benzensulfonylhydrazid (3,44 g) i vannfri metanol (100 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med trekull, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble behandlet med dietyleter for å gi DL-1-(4-kloro-2-propio-nylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropanbenzensulfonyl-hydrazonhydroklorid (8,5 g), s.p. 85-90°C.
Aminutgangsmaterialet ble fremstilt som folger: 5-kloro-2-hydroksypropiofenon (122 g) ble tilsatt til natriummetoksyd i metanol [fremstilt fra natrium (15,5 g) og vannfri metanol (1000 ml)], og blandingen ble konsentrert til torrhet for å gi natriumsaltet av fenolen. Natriumsaltet ble tilsatt i lopet av 1 time til en tilbakelopende blanding av epiklorohydrin (150 ml) og vannfri metanol (150 ml) og tilbakelopsbe-handlingen ble opprettholdt i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og derpå helt på vann for å gi et fast stoff som ble opplost i etylacetat og torket (MgS04). Konsentrasjon under redusert trykk ga 1-(4-kloro-2-propionyl-fenoksy)-2,3-epoksypropan (122 g), s.p. 54°C.
En blanding av 1-(4-kloro-2-propionylfenoksy)-2,3-epoksypropan (48 g), isopropylamin (100 ml) og metanol (100 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet behandlet med 2 n saltsyre (500 ml) og etylacetat. Det sure ekstrakt ble bragt til pH 11 med 50%'s natriumhydroksydoppldsning under avkjoling for å gi DL-1-(4-kloro-2-propionylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylamino-propan (31 g), s.p. 76-81°C. Hydrokloridet ble fremstilt ved behandling med hydrogenklorid i dietyleter.
Eksempel 14.
En blanding av DL-1-(2-acetyl-4,6-diklorofenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropanhydroklorid (9,0 g), benzensulfonylhydrazid (4,34 g) og vannfri metanol (lOO ml) ble tilbakelopsbehandlet i 6 timer. Reaksjonsopplosningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble behandlet med dietyleter for å gi DL-1-(2-acetyl-4,6-diklorofenoksy)-2-hydroksy-3-iso-propylaminopropanbenzensulfonylhydrazonhydroklorid (11,7 g), s. p. 105-106°C.
Aminutgangsmaterialet ble fremstilt som folger:
En blanding av 3,5-dikloro-2-hydroksyacetofenon (110 g), vannfritt kaliumkarbonat (37,4 g), epiklorohydrin (200 g) og vannfritt dimetylformamid (500 ml) ble oppvarmet i en atmosfære av nitrogen i 8 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen ble derpå avkjolt, helt på vann og ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble torket (MgSO^) og fraksjonsvis destillert for å gi 1-(2-acetyl-4,6-diklorofenoksy)-2,3-epoksypropan (110 g), k.p. 140-150°C.
En blanding av forannevnte epoksyd (32 g), isopropylamin (100 ml) og vannfri etanol (50 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 7 dager. Reasksjonsopplosningen ble konsentrert under redusert trykk og derefter helt på 2n saltsyre (150 ml) og etylacetat (250 ml). Det sure ekstrakt ble bragt til pH 11 med 50%'s natriumhydroksydopplosning og ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble torket (MgSO^), konsentrert, og redisuet krystallisert fra lys petroleum (k.p. 60-80°C) for å gi DL-1-(2-acetyl-4,6-diklorofenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan (9,8 g), s.p. 74-75°C. Hydrokloridet ble fremstilt ved behandling med hydrogenklorid i dietyleter.
Folgende ble fremstilt på lignende måte:
(1) DL-1-(2-acetyl-4-nitrofenoksy)-2-hydroksy-3-iso-propylaminopropanbenzensulfonylhydrazonhydroklorid, s.p. 200-202°C.
Aminutgangsmaterialet ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2. (2) DL-1-(2-acetyl-4-klorofenoksy)-2-hydroksy-3-iso-propylaminopropanbenzensulfonylhydrazonhydroklorid, s.p. 208-209°C.
Aminutgangsmaterialet ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2. (3) DL-1-(2-acetyl-4,6-diklorofenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropannaftalen-2-sulfonylhydrazon-hydroklorid, s.p. 162-164°C. Aminutgangsmaterialet ble fremstilt som beskrevet foran. (4) DL-1-(2-acetyl-4,6-diklorofenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropannaftalen-1-sulfonylhydrazon-hydroklorid, s.p. 172°C.
Aminutgangsmaterialet ble fremstilt som beskrevet foran. (5) DL-1-(2-acetyl-5-klorofenoksy)-2-hydroksy-3-iso-propylaminopropanbenzensulfonylhydrazonhydroklo-rid, s.p. 185-188°C.
Aminutgangsmaterialet ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2. (6) DL-1-(2-acetyl-4-fenylfenoksy)-2-hydroksy-3-iso-propylaminopropanbenzensulfonylhydrazonhydroklo-rid, s.p. 205-207°C.
Aminutgangsmaterialet ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2. (7) DL-1-(2-acetyl-4,5-diklorofenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropanbenzensulfonylhydrazonhydro-klorid, s.p. 220-222°C.
Aminutgangsmaterialet ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 15.
En blanding av DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropanhydroklorid (21,56 g), pyridin-4-karboksyhydrazid (10,27 g) og vannfri metanol (500 ml) ble tilbakelopsbehandlet inntil kromatografi i tynt lag viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet behandlet med dietyleter for å gi DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropanpyridin-4-karboksyhydrazonhydroklorid (28,0 g), s.p. 219-222°C.
Forbindelsene med formlene angitt nedenfor i den folgende ta-bell ble fremstilt på lignende måte. De frie baser ble oppnådd ved å behandle hydrokloridene med vanndig natriumhydroksydopplosning, di- eller tri-hydrokloridene ble fremstilt ved å behandle monohydrokloridet eller den frie base med hydrogenklorid i dietyleter og acetatet og oksalatet fremstilt ved å behandle den frie base med eddiksyre eller oksalsyre i metanol.
Mellomproduktet 3,5-dihydroksybenzhydrazid for forbindelse (18) ble fremstilt som folger: En blandingav metyl 3,5-dihydroksybenzoat (25 g), 100%'s hydrazinhydrat (50 ml) og torr etanol (100 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 5 timer og opplosningsmidlene ble fordampet. Residuet ble opplost i vann og bragt til pH 7 med 2n saltsyre. Det utfelte 3,5-dihydroksybenzhydrazid, s.p. 265-266°C (spaltn.), ble filtrert fra og torket.
Mellomproduktet 3,5-dikloro-4-metoksybenzhydrazid for forbindelse (19) ble fremstilt som folger: En blanding av metyl 3,5-dikloro-4-metoksybenzoat (4,7 g), 100 %'s hydrazinhydrat (3,0 ml) og etanol (20 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 1 time og avkjolt. Det faste stoff ble filtrert fra og omkrystallisert fra et stort volum etanol for å gi 3,5-di-kloro-4-metoksybenzhydrazid, s.p. 214-215°C
Mellomproduktene aminer for forbindelser (20, 21, 29 og 30) ble fremstilt som beskrevet i eksempel 2.
Mellomproduktet o-klorofenylacethydrazid for forbindelse (39) ble fremstilt som folger: En blanding av metyl o-klorofenylacetat (31,6 g), 100%'s hydrazinhydrat (44 ml) og torr etanol (88 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 5 timer og blandingen ble avkjolt til 0°C. Det faste stoff ble filtrert fra og omkrystallisert fra etanol for å gi o-klorofenylacethydrazid, s.p. 153-155,5°C.
Eksempel 16.
En opplosning av DL-1-(4-kloro-2-propionylfenoksy)-2-hydroksy-3-(1-metyl)-3-fenylpropylamino)propan (10 g) i etanol (150 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 12 timer med en opplosning av hydroksylaminhydroklorid (5 g) i vann (100 ml)som inneholder tilstrekkelig natriumacetat til å bringe opplosningen til pH 6. Etanolen ble fordampet, og det vandige residuum ekstrahert tre ganger med etylacetat. Ekstraktet ble torket (MgS04) og fordampet, og den gjenværende olje ble opplist i dietyleter. Torr hydrogenkloridgass ble tilfort opplosningen for å gi et bunnfall av DL-1-(4-kloro-2-propionylfenoksy)-2-hydrok sy-3-(l-metyl-3-fenylpropylamin)propanoksimhydrokloridhydrat (2,3 g), s.p. 65°C (spaltning).
Aminutgangsmaterialet ble fremstilt som folger:
En blanding av 1-(4-kloro-2-propionylfenoksy)-2,3-epoksypropan (48 g), fremstilt som beskrevet i eksempel 13, 3-amino-l-fenyl-butan (30 g) og vannfri metanol (150 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 24 timer. Metanolen ble fordampet og residuet oppvarmet ved 12o°C i 12 timer og derpå ved 150°C i 3 timer. Produktet ble avkjolt, behandlet med lys petroleum (k.p. 60-80°C) og som inneholder et spor av etylacetat, og blandingen ble holdt ved 0°C over natten. Det faste stoff som dannet seg ble filtrert fra og vasket med et lite volum dietyleter for å gi DL-1-(4-kloro-2-propionylfenoksy)-2-hydroksy-3-(l-metyl-3-fenylpropyl-amino)propan (11,5 g), s.p. 81-85°C.
Eksempel 17.
En blanding av DL-1-(4-kloro-2-propionylfenoksy)-2-hydroksy-3-(l-metyl-3-fenylpropylamino)propan (1,9 g, fremstilt som beskrevet i eksempel 16), benzensulfonylhydrazidhydroklorid (1,05 g) og vannfri metanol (100 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 6 timer. Opplosningen ble fordampet i vakuum, og residuet fordampet i vakuum efter tilsetningen av flere suksessive andeler benzen. Residuet ble behandlet med dietyleter som inneholder et spor av etanol og holdt ved 0°C over natten for å gi DL-1-(4-kloro-2-propionylfenoksy)-2-hydroksy-3-(l-metyl-3-fenylpropylaminojpro-panbenzensulf onylhydrazonhydroklorid (2 g), s.p. 114-117°C.
Eksempel 18. DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminpropan (4,5 g) fremstilt som beskrevet i eksempel 2, ble opplost i en blanding av etanol (10 ml) og konsentrert salpetersyre (10 ml). Til denne opplosning ble langsomt tilsatt aminoguanidinhydrogenkarbo-nat (4,5 g), og blandingen ble holdt ved romtemperatur over natten. Det utfelte, gule, faste stoff ble filtrert fra og omkrystallisert fra 2 n salpetersyre for å gi DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropanguanylhydrazontrinitrat (1 g), s.p. 180-181°C.
Eksempel 19.
DL-1-(o-acetylfenoksy)-3-cykloheksylamino-2-hydroksypropan (2,9
g) ble opplost i kloroform (25 ml). Opplosningen ble avkjolt i isvann, torr hydrogenkloridgass ble tilfort i 20 minutter, og
kloroformen ble fordampet. Residuet ble behandlet med dietyleter for å gi DL-1-(o-acetylfenoksy)-3-cykloheksylamino-2-hy-droksypropanhydroklorid, s.p. 153-154°C. Dette ble opplost i
vannfri etanol (4o na), benzensulfonylhydrazid (1,72 g) ble tilsatt, og blandingen ble tilbakelopsbehandlet i 7,5 timer, og satt til side ved romtemperatur over natten. Det faste hvite stoff som skilte seg fra ble filtrert fra, vasket med vannfri dietyleter, og torket i vakuum over fosforoksyd for å gi DL-1-(o-acetylfenoksy)-3-cykloheksylamino-2-hydroksypropanbenzensul-fonylhydrazonhydroklorid (4,35 g), s.p. 194,5-197°C (spaltning).
Aminutgangsmaterialet ble fremstilt som folger:
En blanding av 1-(o-acetylfenoksy)-2,3-epoksypropan (10 g), cy-kloheksylamin (10 ml) og vannfri etanol (35 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 2 dager. Opplosningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet behandlet med dietyleter for å gi DL-1-(o-ace-tylf enoksy) -3-cykloheksylamino-2-hydroksypropan (8,0 g), s.p. 88,5°C.
Eksempel 20.
En blanding av DL-1-(o-acetylfenoksy)-3-benzylamino-2-hydroksy-propanhydroklorid (6,18 g), benzensulfonylhydrazid (2,44 g) og vannfri metanol (35 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 2,5 timer. Opplosnincjsmidlet ble fordampet, og residuet fordampet efter tilsetningen av flere suksessive andeler benzen. Residuet ble behandlet med dietyleter og derpå flere ganger med kokende etylacetat for å gi DL-1-(o-acetylfenoksy)-3-benzylamino-2-hydroksy-propanbenzensulfonylhydrazonhydroklorid (2,73 g), s.p. 175-178°c.
Aminutgangsmaterialet ble fremstilt som folger:
En blanding av 1-(o-acetylfenoksy)-2,3-epoksypropan (10 g), benzylamin (35 ml) og vannfri metanol (35 ml) ble tillatt å henstå ved romtemperatur i en nitrogenatomosfære i 24 timer. Metanolen og overskuddet av benzylamin ble fjernet i vakuum, og residuet ble opplost i 2n saltsyre og ekstrahert fem ganger med kloroform. Da forenede ekstrakter ble vasket med litt vann, torket (MgSO^) og fordampet. Residuet ble vasket flere ganger med kokende etylacetat og derpå vasket med lys petroleum (k.p.4o-60°) for å gi DL-1-(o-acetylfenoksy-3-benzylamino-2-hydroksypropan-
hydroklorid (11,1 g) s.p. 140-144°c.
Eksempel 21.
En blanding av 1-(o-acetylfenoksy)-2,3-epoksypropan (19,2 g) semikarbazidhydroklorid (11,16 g), vannfritt natriumacetat (16,4 g) og vannfritt dimetylformamid (75 ml) ble rort om ved romtemperatur i 18 timer. Opplosningsmidlet ble fordampet i vakuum, og residuet behandlet med vann og ekstrahert tre ganger med kloroform. De forenede ekstrakter ble torket (MgSO^) og fordampet. Den resulterende olje (24,9 g) ble tilbakelopsbehandlet med isopropylamin (lOO ml) og vannfri etanol (lOO ml)
i 4 timer. Fordampning i vakuum ga en olje, som ved behandling med dietyleter og isopropanol ga DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropansemikarbazonhydroklorid (3 g), s. p. 194°c. Filtratet ble fordampet i vakuum, og den resulterende olje ble opplost i en liten mengde vannfri etanol. En opplosning av hydrogenklorid i vannfri dietyleter ble tilsatt for å gi en ytterligere mengde (12,3 g) av det forannevnte semikar-ba zonhydroklorid, s.p. 188-190°C.
Eksempel 22.
En blanding av 1-(o-acetylfenoksy)-2,3-epoksypropan (1,92 g), benzensulfonylhydrazid (1,72 g) og vannfri etanol (4o ml) fikk henstå ved romtemperatur i 24 timer. Til blandingen ble derefter tilsatt isopropylamin (40 ml) under avkjoling, og blandingen fikk henstå ved romtemperatur i ytterligere 24 timer. Fordampning i vakuum ga en olje som ble azeotropisk fordampet med benzen. Residuet ble revet med vannfri dietyleter, og det resulterende faste stoff ble renset ved kokning med benzen og ga DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropanbenzen-sulfonylhydrazon, s.p. 161-162°C.
Eksempel 23.
En blanding av 1-(o-acetylfenoksy)-2,3-epoksypropan (1,92 g) og p-klorobenzensulfonylhydrazid (2,06 g) i vannfri etanol (40 ml) fikk henstå ved romtemperatur i 24 timer. Til blandingen ble derpå tilsatt isopropylamin (40 ml) under avkjoling og blandingen fikk stå ved romtemperatur i ytterligere 24 timer og fordampet i vakuum. Residuet ble azeotropisk konsentrert med benzen for å fjerne eventuelt forekommende etanol eller vann. Efter henstand avsatte benzenopplbsningen et fast stoff, som ble omkrystallisert fra etanol for å gi DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan p-klorobenzensulfonylhydrazon, s.p. 161-162°C..
Eksempel 24.
En blanding av 1-(o-acetylfenoksy)-2,3-epoksypropan (9,6 g), semikarbazidhydroklorid (5,58 g) og torr etanol (100 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 5 timer. Fordampning ga en olje som ble tilbakelopsbehandlet med isopropylamin (50 ml) og torr etanol (lOO ml) i 6 timer. Opplosningen ble fordampet i vakuum, og residuet fordampet to ganger med benzen. Residuet ble omkrystallisert fra dietyleter som inneholder en liten mengde isopropanol for å gi DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopro-pansemikarbazonhydroklorid, s.p. 194-196°C.
Eksempel 25.
En blanding av DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-(N-isopropyl-metylamino)propan di-p-toluoyltartrat (1,3 g), benzensulfonylhydrazid (0,34 g) og torr etanol ble tilbakelopsbehandlet i 2 timer. Efter fordampning, fulgt av fordampning med benzen, ble residuet revet med dietyleter for å gi DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-(N-i sopropylmetylamino)propanbenzensulfonylhydra-zon-dip-toluoyltartra t, s.p. 60°C (spaltning).
Mellomproduktet DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-(N-isopro-pylmetylamino)propan di-p-toluoyltartrat ble fremstilt som folger: En blanding av 1-(o-acetylfenoksy)-2,3-epoksypropan (60 g) og N-isopropylmetylamin (20 g) ble tilbakelopsbehandlet inntil kromatografi i tynt lag viste at reaksjonen var fullstendig, og opplost i kloroform. Opplosningen ble behandbt med et overskudd av et tort hydrogenkloird, bunnfallet ble behandlet med 2n natriumhydroksyd, og blandingen ekstrahert fire ganger med dietyleter. De forenede ekstrakter ble torket og behandlet med en opplosning av di-p-toluoylvinsyre (17,3 g) i dietyleter. DL-1-
(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-(N-isopropylmetylamino)propan di-p-toluoyltartrat ble filtrert fra.
Eksempel 26.
En blanding av DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-(1-fenyle-tylamino)propanhydroklorid (5,25 g), benzensulfonylhydrazid (2,58 g) og torr metanol (100 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 8 timer. Opplosningen ble fordampet og residuet revet med torr dietyleter. Det slik oppnådde faste stoff ble opplost i torr metanol og tort hydrogenklorid ble tilfort opplosningen. Opplosningsmidlet ble fordampet, og residuet ble revet med dietyleter. Det faste stoff ble suspendert i etylacetat, og blandingen ble rystet med vanndig natriumhydrogenkarbonatopplosning. Det organiske lag ble torket og fordampet, og residuet ble langsomt krystallisert for å gi DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-(1-fe-nyl—etylamino)propanbenzensulfonylhydrazon, s.p. 101-105°C (spaltning).
Mellomproduktet DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-(1-fenyl-etylamino)propanhydroklorid ble fremstilt som folger: En blanding av 1-(o-acetylfenoksy)-2,3-epoksypropan (17,3 g), 1-fenyletylamin (10,9 g) og torr metanol (150 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 36 timer,og opplosningen fordampet. Residuet ble opplost i dietyleter og ekstrahert med 2n saltsyre. Dat vandige lag ble gjort alkalisk, og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble torket og fordampet, og residuet ble behandlet med en opplosning av hydrogenklorid i dietyleter. Det oppnådde faste stoff ble omkrystallisert fra isopropanol for å gi DL-l-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-(1-fenyletylamino)propanhydroklorid, s.p. 136-138°C.
Eksempel 27.
Salicylaldehyd-benzyloksim (23,4 g) i etanol (100 ml) ble tilsatt til en opplosning av natriumetoksyd i etanol (fra 2,3 g natrium og 100 ml etanol) og den resulterende opplosning ble oppvarmet under tilbakelopskjoling. Epiklorhydrin (24 g) ble tilsatt til opplosningen under tilbakelbpsbehandlingen og reaksjonsblandingen ble behandlet på denne måte i 1 time. Opplosningen ble avkjolt og det utfelte natriumklorid ble filtrert fra. Opplosningen ble konsentrert under redusert trykk, og resten behandlet med vann (250 ml). Blandingen ble ekstrahert med kloroform og det torre ekstrakt (MgSO^) ble konsentrert til en olje som ble behandlet med etanol (100 ml) og isopropylamin (100 ml) og holdt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til en olje som ble behandlet med dietyleter (100 ml) og avkjolt til 0°C og gir DL-1-(o-formylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan-0-benzyloksim (13 g), s.p. 84°c.
Salicylaldehyd-benzyloksimet som anvendes som utgangsmateriale ble fremstilt som folger: Salicylaldehyd (30 g) og benzyloksim-hydroklorid (4o g) i etanol (400 ml) ble tilbakelopsbehandlet i 7 timer. Opplosningen ble konsentrert til halvt volum og kjolt og gir salicylaldehyd-benzyloksim (45 g) s.p. 63-64°C.
Eksempel 28.
1-(o-formylfenoksy)-2,3-epoksypropan 0-benzyloksim (15 g) ble opplost i etanol (250 ml) og blandet med 40% vandig dimetyl-amin (100 ml), og reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 70 timer. Blandingen ble derpå konsentrert til torrhet,
og resten ble behandlet med 2-n saltsyre. Syreekstraktet ble behandlet med trekull, filtrert, bragt til pH 10 med 40% vandig natriumhydroksyd og derpå ekstrahert med dietyleter. Det eteri-ske ekstrakt ble torket over magnesiumsulfat og behandlet med hydrogenklorid og gir DL-1-(o-formylfenoksy)-2-hydroksy-3-di-metylaminopropan O-benzyloksimhydroklorid (13 g), s.p. 132-134°C.
1-(o-formylfenoksy)-2,3-epoksypropan O-benzyloksimet som brukes som utgangsmateriale ved forannevnte fremstillling ble oppnådd som folger: En blanding av salicylaHehyd 0-benzyloksim (45,4 g) og epiklorhydrin (92,5 g) ble oppvarmet under tilbakelopskjoling og kraf-
tig omroring mens vandig natriumhydroksyd (8,34 g natriumhydroksyd i 20,8 ml vann) ble tilsatt i lopet av 4 timer. Blandingen ble tilbakelopsbehandlet i ytterligere 1 time og derpå konsentrert til torrhet. Resten ble behandlet med vann og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble konsentrert til torrhet, og resten omkrystallisert fra isopropanol og gir 1-(o-formylfenoksy)-2,3-epoksypropan 0-benzyloksim (40,2 g), s.p. 80-82°C.
Salicylaldehyd 0-benzyloksim kan fremstilles som beskrevet i eksempel 27.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendelige 1-fenoksy-2-hydroksy-3-aminopropaner med den generelle formel: hvor R betegner et halogenatom eller en nitro-, fenyl-, alka-noylamino-, alkyl- eller alkoksygruppe, R^ betegner et hydrogenatom eller en metylgruppe, R2 betegner en cykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer eller en fenylalkyl-, naftylalkyl, alkoksyalkyl- eller alkylgruppe, R^ betegner et hydrogenatom eller en alkyl-, fenyl- eller fenylalkylgruppe, eller en tienyl-, pyridyl-, pyrimidyl-, isotiazolyl- eller tiazolylgruppe forbundet over et karbonatom i den heterocykliske ring til karbon-atomet bundet til benzenringen, R^ betegner en gruppe OR^ (hvor R5 betegner et hydrogenatom eller en alkyl- eller fenylalkylgruppe), en gruppe NHR& (hvor RQ betegner et hydrogenatom eller en alkansulfonyl- eller alkanoylgruppe hvis alkanandel består av en rett kjede med ikke mer enn 6 karbonatomer, eller en fenyl- eller fenoksymetansulfonylgruppe eller en fenyl- eller fenoksyacetylgruppe, eller R& er en gruppe avledet fra en fenyl-eller naftyl-karboksyl- eller sulfonsyre [f.eks. benzo- og naftalsyrer og benzen- og naftalensulfonsyrer], eller fra en heterocyklisk karboksylsyre eller sulfonsyre, hvor heterocyklyl-gruppen er tienyl, pyridyl, pyrimidyl, 2,4-dihydroksy-6-pyrimidyl, isotiazolyl, 3-metylisotiazolyl eller tiazolyl, og karbonyl- eller sulfonylgruppen er bundet til et karbonatom i den heterocykliske gruppe, fenyl-, fenoksy- eller naftyl-radikalene av grupper innenfor definisjonen av R^ som en karboksyl- eller sulfonacylgruppe eventuelt bærer 1-3 substituenter valgt fra halogenatomer og alkyl-, fenyl-, alkoksy-, fenoksy-, hydroksy-, nitro-, amino-, dialkylamino-, alkanoyl-amino-, alkansulfonamido-, sulfamoyl- eller cyanogrupper), eller en gruppe -NHC(=Z) NR^H (hvor Z betegner et oksygen- eller svovelatom eller en gruppe NH og R^ betegner et hydrogenatom eller en alkyl-, alkoksyalkyl- eller fenylgruppe, eller en fenylalkylgruppe som eventuelt bærer en alkoksysubstituent i fenylkjernen, eller en tienyl-, pyridyl-, pyrimidyl-, isotiazolyl- eller tiazolylgruppe forbundet til nitrogenatomet over et karbonatom i den heterocykliske ring og n er 0 eller en indeks fra 1-4 inklusive (fortrinnsvis 0, 1 eller 2), alkyl-, alkanoyl-og alkoksygrupper innenfor definisjonene for symbolene R, R^ > R3, R^, R^, Rg og R7, eller som danner deler av grupper innenfor definisjonene av disse symboler, og inneholder ikke mer enn 6 karbonatomer og kan være rett eller forgrenet,og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at<...> ( (a) en forbindelse med den generelle formel: omsettes med et amin med den generelle formel HNR^F^ (hvor de forskjellige symboler er som foran definert) eller (b) en forbindelse med den generelle formel: omsettes med en forbindelse med den generelle formel I^NR^ (hvor de forskjellige symboler er som foran definert) eller (c) en forbindelse med den generelle formel: (hvor X betegner den sure rest av en reaktiv ester og de ovrige symboler er som foran definert) omsettes med et amin med den generelle formel NHR^R2 (hvor og R2 er som foran definert), og, hvis bnsket, omdannes et slikt oppnådd 1-fenoksy-2-hydroksy-3-aminopropan til et syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan a-naftalen-sulf onylhydrazon, DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan (3-naf-talensulfonylhydrazon, DL-1-(o-acetylfenoksy)-3-cykloheksylamino-2-hydrpksypropan-benzensulfonylhydrazon, DL-1-(o-acetylfenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan O-benzyloksim, DL-1-(o-formyl-fenoksy)-2-hydroksy-3-isopropylaminopropan O-benzyloksim, og DL-1-(o-formylfenoksy)-2-hydroksy-3-dimetylaminopropan O-benzyloksim etter krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer i hver av metodene (a), (b) og (c) hvor n er 0 og betegner et hydrogenatom, R2 betegner en isopropylgruppe, R3 betegner en metylgruppe og R^ betegner en gruppe -NHRg, hvor Rg betegner en a- eller (3-naftalensulfonyl-gruppe; eller n er 0, R^ betegner et hydrogenatom, R2 betegner en cykloheksylgruppe, R^ betegner en metylgruppe og R^ betegner en gruppe -NHRg, hvor Rg er en benzensulfonylgruppe; eller n er 0, R^ betegner et hydrogenatom, R2 betegner en isopropylgruppe, R^ betegner en metylgruppe eller et hydrogenatom, og R 4 betegner en gruppe -OR^, hvor R^ betegner en benzylgruppe; eller n er 0, R^ og R2 betegner metylgrupper, R^ betegner et hydrogenatom og R 4 betegner en gruppe -OR5, hvor R^ betegner en benzylgruppe.
NO1875/68A 1967-05-16 1968-05-14 NO125183B (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2273567 1967-05-16
GB5851667 1967-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO125183B true NO125183B (no) 1972-07-31

Family

ID=26256090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1875/68A NO125183B (no) 1967-05-16 1968-05-14

Country Status (17)

Country Link
US (1) US3875149A (no)
AT (2) AT286262B (no)
BE (1) BE715205A (no)
CH (1) CH489467A (no)
DE (1) DE1768468A1 (no)
DK (1) DK127060B (no)
ES (1) ES353917A1 (no)
FR (2) FR7616M (no)
GB (1) GB1231783A (no)
IE (1) IE32174B1 (no)
IL (1) IL30001A (no)
IS (1) IS860B6 (no)
MT (1) MTP557B (no)
NL (1) NL6806946A (no)
NO (1) NO125183B (no)
SE (1) SE369894B (no)
SU (2) SU449484A3 (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1501632A (en) * 1974-06-28 1978-02-22 Cm Ind Aromatic ketones having cardiovascular activity
US4201790A (en) * 1975-06-20 1980-05-06 May & Baker Limited Benzophenone derivatives
JPS58116450A (ja) * 1981-12-29 1983-07-11 Nippon Soda Co Ltd ５−フエニルシクロヘキセノン誘導体、その製造方法及び選択的除草剤
DE3237400A1 (de) * 1982-10-08 1984-04-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 1-hydroxyethyl-triazolyl-derivate
DE3309595A1 (de) * 1983-03-17 1984-09-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue aminopropanolderivate von 1-(2-hydroxy-phenyl)-3-phenyl-propanolen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
FI832377A0 (fi) * 1983-06-29 1983-06-29 Star Oy Ab Nytt foerfarande foer framstaellning av (r)-, (s)-eller (r,s)-1-(4'-alkylamido-2'-acetyl) fenoxi-3-alkylamino-2-propanoler
DE3856166T2 (de) * 1987-09-29 1998-08-06 Banyu Pharma Co Ltd N-Acylaminosäurederivate und deren Verwendung
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
JP5070797B2 (ja) * 2005-12-08 2012-11-14 Ｊｎｃ株式会社 側方オキシラン化合物およびその重合体
CA2673683C (en) 2007-01-11 2014-07-29 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
US8466151B2 (en) 2007-12-26 2013-06-18 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds and method for treatment of cancer
EP2318406B1 (en) 2008-07-17 2016-01-27 Critical Outcome Technologies, Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
WO2011120153A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2774766A (en) * 1954-09-08 1956-12-18 Hoffmann La Roche Basic ethers
BE754604A (fr) * 1969-08-08 1971-02-08 Boehringer Sohn Ingelheim Le 1-(2-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-ethyl-aminopropane et ses sels

Also Published As

Publication number Publication date
SU449484A3 (ru) 1974-11-05
GB1231783A (en) 1971-05-12
CH489467A (fr) 1970-04-30
FR1570087A (fr) 1969-06-06
FR7616M (fr) 1970-01-19
IE32174L (en) 1968-11-16
BE715205A (fr) 1968-11-18
AT286262B (de) 1970-12-10
DE1768468A1 (de) 1971-07-01
DK127060B (da) 1973-09-17
IL30001A (en) 1973-07-30
IE32174B1 (en) 1973-05-02
MTP557B (en) 1969-01-04
SU443509A3 (ru) 1974-09-15
IL30001A0 (en) 1968-07-25
IS860B6 (is) 1974-05-22
IS1741A7 (is) 1968-11-17
AT289826B (de) 1971-03-15
NL6806946A (no) 1968-11-18
ES353917A1 (es) 1969-10-16
US3875149A (en) 1975-04-01
SE369894B (no) 1974-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5180833A (en) Process for the preparation of chlorothiazole derivatives
NO125183B (no)
NO167947B (no) Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier
JPH0518830B2 (no)
NO122614B (no)
Harvill et al. Haloalkyltetrazole and aminoalkyltetrazole derivatives
EP0167943A2 (en) Benzimidazole derivatives, process for their preparation, and their use as pharmaceuticals
NO161543B (no) Sprengladning for bruk ved skjoeting av roer ved eksplosjonssveising.
Adamson et al. 212. Aminoalkyl tertiary carbinols and derived products. Part III. 3-Tertiary-amino-1-aryl-1-(2-pyridyl)-propan-1-ols and-prop-1-enes
EP0321274B1 (en) Derivatives of thioformamide
US3903164A (en) Pharmacodynamically active amino alkyloxim ethers
US3225096A (en) N-cyclopropylamine aralkanone and aralkanol amine derivatives
NO165104B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater.
CA1053251A (en) Phenyalkylamines
CN112209894B (zh) 5-芳基取代2-氨基苯并恶唑类衍生物、制备方法及其应用
US4705553A (en) Method of reducing plant growth height using phenylalkylmorpholines
NO115028B (no)
JPS6296481A (ja) Ｎ−スルフアミル−３−（２−グアニジノ−チアゾ−ル−４−イル−メチルチオ）−プロピオンアミジンの製造方法
US4927968A (en) Chemical intermediates and process
JPH033673B2 (no)
US3215699A (en) Substituted acetylphenyl hydrazones of 2,3-piperidine diones
SU434654A3 (ru) Способ получения производных тропан-3-ола
EP0089650A1 (en) Process for producing antifungal pyridazinone derivatives and certain novel compounds produced by such a process
EP0403398B1 (en) New thioformamide derivatives
PL84765B1 (en) 1 subst phenyl 2 amino ethanols useful as beta - adrenergic agents peripheral vasodilators and hypo- [BE739678A]