DE1768137A1

DE1768137A1 - Substituierte p-Hydroxyphenylhydrazone und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1768137A1
Application number: DE19681768137
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Teichmann K Horst; Manfred Dipl-Chem Dr Schorr; Elmar Dr Schrinner
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1968-04-04
Filing date: 1968-04-04
Publication date: 1971-11-18
Also published as: BE731084A; NL6904758A; FR2007387A1

Description

Substituiert*· ρ-Hydroxyphenyl hydr'tzoue und Verfahren zu i'-iHT ilorsto I l;ins

Gi-^onst aad der r.rfindun,'; sind substituierte p-IIydroxy pheny 1 hy ο razonc· dc r a 13 ^r.:<>mc ί non Fu vine 1

COOK,

(I)

in dor R₁ uu'i it., Wasserst.')· i oder Halogen, R„ einen ΐζ( >ζθΙι*·ηοηί alls ein- oder ζ /e L f .teil durch Hydroxy , ι« iiclcri-iO 1 cku i a r·.» Alkyl >drr Λ lkoxy-- gruppen sub~ :;· i ί u i crt en Pht-iiy l rost <>-u»i" "in-n !'uran- , Thi'jj)hon-Ί· r : ;. r ' d iuri Ί:; und H- oi iut. JVllky'i rosi btidoutun.

(^niedermolekularen

(|< ;iMiHfiiiid d».-r "rf i iidtn»·; 'si IVriuT ein Verfahren A\r Herste I ! mi;·, \U*v j.;cnu;i.if.eu VorbLndua;ion, dar, dn-'f'tFTn ;· lii'iiM/.t¹1 vli.'n.· ί i;ii , '.l.i' man

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BAD

- 2 - Pw 5683

a) p-Hydroxyphenylhydrazine dor Formel II

R.

V V-NH-NH,, II

i.

odei· deren o:uirt.additionssa]ze mit ^-Ketocarbonsauredcrivaton der allgemeinen Formel

III

oder deren funktionellcn Derivaten umsetzt, oder

b) p-HydroxyphenyIdiazoniumsaIze der allgemeinen Formel IV

HO—\ 1 /-NaN'X" IV

worin R und-R die oben angegebene Bedeutung haben und X~ ein Saureanion bedeutet, mit ß-Carbonylcarbonsäureestern der allgemeinen Formel V

R .-C-'JH-COOR₁ V

worin R.. un i R. dir? oben an^e^ebem; Boden tunn haben

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Fw 5683

und Rr niedermolekulares Alkyl oder Hydroxyl sein kann, nach Japp-Kl ingemann zu d">n Verfahrensprodukten umsetzt , oder

c) p-Hydroxypheny 1 diazonLum.salze der allgemeinen Formel IV

IV

mit substituierten MalonHäuroestern der al J gemeinen Formel VI

!
π-ς-κ..

worin R_n und R₁ die oben angegebene Bedeutung uubon, zu den p-Jfydroxypheny i a/overbi ndungen dor allgemeinen Formel VII

VII

umsetzt und die p-HydroxyphenylazoverbindunRfm

vMopo-, . , . , .valkali ;ii.-ii . ..

zu denV^.arbonsaux'cn part Io 1 Inverse ι Γι und dio^ ansclil ii'Üend decarboxy ] iert ,

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und die Verfahrensproduktc

£e{£ebenenfalls mit ·♦) in physiologisch verträgliche Salze überführt.

a) Die für das erfindungsp.emäße Verfahren gemäß der Variante a) als Ausgangsprodukt verwendeten halogen substituierten p-Hydroxyphenylhydrazin der Formel (II) bzw. deren Säureaddltionssalze können nach bekannten Methoden aus den entsprechend substituierten p-Hydroxy phonylarainen, beispielsweise durch üiazotieren, Umsetzung zu den Diazosulfonaten, Reduktion zu dan Hydrazosulfonaten und Spaltung zu den Siiureruldi lions salzen mit wässriger oder alkoholischer üäurc hergestellt, werden. Besonders bevorzugt ist als Ausgangsstoff das HydroxyphenyLhydrazin bei dem R₁ und Ϊ1,_} Wasserstoff bedeutet, es können aber auch Halogensubstituierte Hydroxyphenyl hydrazine wie- '.I bzw. 3- Uhlor-4-hydroxyphenylhydrazin oder z.B. 3, 5-IJichlor-4-hydroxyphenyl hydrazin eingesetzt werden. Während die freien Lasen unbeständige, leicht zersetzliehe Flüssigkeiten oder Festkörper sind, sind die Säureadditionssalze gut zu handhabende, einigermaßen beständige, kristalline Substanzen.

AIy zweite Reaktionskomponente kommen fur die Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens od-KetocarbonHäureester wie Phenylglyoxylsäureäthylester, 4-Hydroxyphenylglyoxylsäuremethylester, 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglyoxylsäureäthy lester, 2,4-Di-methoxyphenylglyoxylsäureäthyleeter, Thiophen-2-glyoxylsäureäthylester oder Furan-2-glyoxylsäure infrage.

+) Alkalihydroxyden

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BAD ORiGrNAL

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Anstelle der Carbonyl verb Indungen können auch deren

Όχο-

fuuktlonelleyDertvate eingesetzt werden, beispielsweise Oxime, Hydrazone, Pheny !.hydrazone, Semicarbazone, Imine, Azomethine, Aminule, Ketale, Ilalbkotale oder Acetato.

Die erf inciungsgemäße Umsetzung gemäß Variante a) wird vorteilhaft in Wasser und oder mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln _wj_e niedrigen aJiphatischen Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Pyridin, vorzugsweise jedoch in Mischungen aus Wasser und Methanol oder in reinem Methanol oder Äthanol durchgeführt. Die Umsetzung kann bei niedriger oder mäßig orhohter Temperatur vorgenommen werden. Zweckmäßig ist es jedoch bei Temperaturen von 10-15 zu arbeiten. Es ist vorteilhaft, anstelle dos freien p-IIydroxyphenylhydrazins die Siiureaddit ionssalze anzuwenden, z. D. die Hydrochloride. Die Umsetzung kann dann in Gegenwart von schwach basischen PuI fern, wie z.B. Natriumacetat, vorgenommen werden. Vorteilhaft ist es ferner, unter Ausschluß von Luftsauerstoff unter einem Schutzgas zu arbeiten oder der Lösung des p-Hydroxyphenylhydrazins ein schwaches Rodukt ion.smi tte L , wie z.B. Ascorbinsäure, zuzusetzen. Man kann die erfindungsgemäße Umsetzung auch so ausführen, daß man ein p-Hydroxyphenylhydrazln in Anwesenheit eines «^Ketocarbonsäurederivate?; in der ftoakt ionslösun'i direkt nuH einf>r Vorstufe, z.B. einer p- Hydroxyjjheny 1-hydrazoacyl- verbindung in Gegenwart von wässrigen oder alkoholischen Sauren freisetzt. Infrage kommt /.. Π. eine p- Ilydroxypiieiiy ihydrazosulf onsäure odei" ein Salz derselben.

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BAD OF.lC

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b) Als Ausgangsraaterial für die Herstellung der Verfahrensprodukte gemäß der Variante b) können p-Hydroxyphenyldiazoniutnsalze verwendet werden, die in an sich bekannter Weise aus den entsprechend substituierten p-IIydroxyphenylaminen durch üiazotieron hergestellt werden können. X~ kann ein Siiureanion sein wie ζ. Π. Chlorid, Sulfat, Totrafluoroborat oder Acetat. AIh Ausgangsmaterial komraon aber auch die entsprechenden p-Chinondiazide infrage, die z.B. aus den p-Hydroxyphonyldiazoniumsalzen sehr leicht durch Hydrolyse in an sich bekannter Weise erhalten werden können.

Als zweite Reaktionskomponente kommen c£-substituierte ß-Carbonylverbindungen infrage, die sich vorzugsweise von dem Acetessigester oder Malonhalbester ableiten, wie beispielsweise^-Phenylacetesslgsäureäthylester, 4-Methylphenylacetessigsaureattiylemter oder Phenylmalonsäure- mono-methylester.

üie erfindungsgemäße Umsetzung gemäß Variante b) wird unter den für die .Tapp-Klingonann-Reaktion bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt, vorteilhaft in Wasser und/oder mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie niedrigen aliphatischen Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Pyridin, vorzugsweise jedoch in Mischungen aus Wasser und Methanol oder Xthanol ausgeführt. Die Umsetzung kann bei niedriger oder mäßig erhöhter Temperatur vorgenommen werden. Zweckmäßig ist es jedoch bei Temperieren von -15° - +15° zu arbeiten.

c) Als Ausgangsmaterial für die Herstellung der Verfahrensprodukte gemiiß der Variante c) werden die p-I!ydroxy-

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BAD

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phenyldiazoniumsalze der Formel IV gemäß b) verwendet. Als Ausgangsmaterial kommen aber auch die entsprechenden p-Chinondiazide infrage, die z.B. aus den p-Hydroxyphenyldiazoniurasalzen sehr leicht durch Hydrolyse in an sich bekannter Weise erhalten worden können.

Als zweite Reaktionskomponente kommen «>C- substituierte

Malonsäurederivate infrage,beispielsweise Phenylmalonsäurediäthylester, ThienylMlonsäuredimethylester oder ^Uethylphenylnuilonsäure-Bono-äthySibno-tert.-butylester. R₄ kann ein niedermolekularer Alkylxest wie vorzugsweise Methyl odor Äthyl aber auch tert.-Butyl sein.

Dit? erfindungsgemäße Umsetzung gemäß Variante c) des Verfahrens wird vorteilhaft in Wasser und oder mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie niedrigen aliphatischen Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Pyridin, vorzugsweise jedoch in Mischungen aus Wasser und Methanol oder Äthanol ausgeführt. Die Umsetzung kann bet niedriger oder mäßig erhöhter Temperatur vorgenommen werden. Zweckmäßig ist es jedoch, bei Temperaturen von -15 - +15 zu arbeiten. Die erhaltenen p-Hydroxyphenylazoester können durch partielle Verseifung und Decarboxylierung ioridie Verfahrensprodukte überführt werden.

Die partielle Verseifung des Carbonsäureesterrestes zum Malonhalbester-derivat wird vorteilhaft in Wasser und oder mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln wie niedrigen aliphatischen Alkoholen, Dintethylformamid oder Diraethylsulfoxid in Gegenwart von 1 Moläquivalent einer Base

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wie z.B. Natriumcarbonat, Kai iu:ncarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliuinhydroxid in üblicher Weise durchgeführt. Die Umsetzung wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise der Siedetemperatur des Lösungsmittels vorgenommen. Im Falle der tert.-Butylestcr kann die Verseifung sehr schonend in Trifluoressigaäure bei Zimmertemperatur oder in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol in Gegenwart katalytischer Mengen einer starken Säure, z.B. p-Toluoisul ionsäuro oder Ameisensäure, bei der Siedetemperatur des Lösun^s mittels durchgeführt werden.

Die bei der alkaj ischenVerseii'unti erhaltenen SaJ/." können mit Minoralsäuron in die Monocarbonsäuren überführt und durch Erwärmen der sauren Lösung in bekannter Weise 7.U den Verfahrensprodukten docarboxy I iert v/erden.

Die gemäß dem Vorfahron {jebilcieten p-Hydro::yphenylhydrazono kriεtallisioren meist aus dem Roaktionfigemisoh aus und können abiiltriert werden. (IiR anfallende Kupplungsprodukte kann man durch Stehen lassen und Ankratzen in feste Produkte überführen. Di^ Vorfahr«r:«produUt(.· sind schwnch ^eLb bis orange gefärbte ki'istalline Substanzen, die meist unter Zersetzung sclicmlxen. Sie sind je nach Art der Substituenten in Wasser mehr oder woniger gut löslich .

Enthalten die Vor/aJirenspi'odukte snui'o Gruppen, so können sie in Salze mit nichttoxischon H.i.son,

überführt werdei.. Geeignete Basen sind z.I3. Alkali-

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BAD ORDINAL

Fw 568.J

um! Krdalkal ihydroxido,

Dir- nach dom Verfahren ;;emnß dor Erfindung hergestellton ρ-Hydroxy phony 1 hydru/.om; können als solenn oder in Form ihrer Salz« mit nichttoxischen Basen als Heilmittel verwendet wcrdtm. die besitzen eine sehr starke antibakl urif»! I e Aktivität, die üicli insbesondere gegen i^ramnogat ι ve Keime, wie /..W. C. CoIi oder Bacterium proteus richtet und sind bekannten Bakteriostat ilca in ilirer Wirkung Ub

f)ie eriinduiijVSiiemaiien Si.bstnn^on können alsv antibakterielle '/lUPätaie zu pharmazeutischen, kosmetischen odei· tochnischen Produkten Vwvcndunr. iinden. S ie können als überflächenantiseptika oder ziu* ·κ·:ί lh! \>k t Lon von Wunden lokal angew*'iul( f werden. .Sie lassen sich jedoch auch zur Behandlung von Iuiekt ionen den .Mund- und !lachenraumes verwenden. Bei pr-roraler Verabreichung wer.lon sie im Harn in unveränderte·!· Form ausi-ifsch Leden und verleihen dem Harn eine bakteriostatische AkLiνi tat.

Di <· Verfahren.*.produkte k«"m:ien - .soweit sie für die meu iy.iniijehe Ainvcmiunr, iulr.igi» kommen - als solche in Form entspreciu'iKli'T· o.'ilz«·. ,4ut;ebenenf al J s unter Beimen;iun ·; ph:i rmazeu t iscii üb J i ent.* r inerter Hills- oder Trägor-

Mi.f· J i cut* ^nweiidiiui'-i cH'tiu'i) sind z.B. Tabletten, Dragees, Salx-u, Crciiuis, Lot ion.', oiler >\id<.r. Die Hern te 1 lung der <;a I «.·η isfher. l'rapar«'«te t.-rful.;t u;u:li den üblichen Methoden.

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Beispiel 1

4-Methyl-phenyl-glyoxylsäureäthylester-p-hydroxyphenylhydrazon

Man löst 0.075 Mol p-Hydroxyphenylhydrazin · HCl (14.2 g bezogen auf 85 %igo Reinheit) mit 1 g Ascorbinsäure in 150 ml Wasser und tropft langsam während 1 Std. unter Rühren die Lösung von 0.075 Mol 4-Methy1-phenylglyoxylsäureäthylester in 100 ml Methanol zu. Ea scheidet sich oin öliges Produkt ab, das langsam kristallisiert. 2 Stunden nachrühren, abkühlen, absaugen. Ausbeute: 19,H g (90 %) gelbe Nadeln vom Schmp. 104-105° (aus Benzoln-Heptan).

Beispiel 2

4- Methoxyphenyl-Rlyoxylsaureäthylester-p-hydroxypheny1-hydrazon

Aus 7,0 g 4-Methoxy-pheny4-glyoxylsäureäthylester erhält man analog 9,5 g (90 %) gelbe Nadeln vom Schmp. 125-130° (aus Essigester/n-Heptan)

Analog werden erhalten:

3-Methy1-4-methoxy-phenylglyoxylsäureithyleeter-p-hydroxypheny1hydrazon

Ausbeute: 90 %, gelbe Nadeln vom Schmp. 142-3° (aus Benzol/ n-Heptan) und ein Isomeres in Fora orangefarbener derber Kristalle vom Schmp. 113° (aus Heptan)

2,4-Dihydroxy-phenylglyoxylsäureäthylester-p-hydroxyphenylhydrazon

Ausbeute: 72 %, gelbe Kristalle vom Schmp. 143° (aus Essigester/ n-Heptan) . ^ ^ „

inQflAi/IÄßQ

BAD ORKBtNAL

Claims

Paten tanspriiche

]>-Hydroxyphenyl hydrazone der allgemeinen Formel I

H.,

worin R und R Wasserstoff oder Halogen, R., einen gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy-, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxy-gruppen substituierton Phenylrest oder einen Furan-,Thiophen- der Pyiidinring und R₄ einen^jAlkylrest bedeuten.

/niedermolekularen

2) Verfahren zur Herstellung von p-Hydroxyphenylhydrazonen der allgemeinen Formel 1

COOR₄

worin R₁ und R₀ Wasserstoff oder Halogen, R« einen gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy- , niedermolekulare Alkyl- odor Alkoxy-gruppen substituierten Phenylrest oder einen Furan-, Thiophen-

.niedermolekularen der Pyridinring und R. einenVAlkylrest bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) p-Hydroxypheny!hydrazine der Formel II

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II

oder deren Säureadditionsualze mit o(,-Ketocarbonsä'urederivaten der allgemeinen Formel

oder deren funktionellcn Derivaten umsetzt, oder

R₃-O-COOR₄ III

b) p-Hydroxyphenyldiazoniumsalze der al 1 gerne inen Formel IV

IV

worin R₁ und R₀ die oben angegebone Bedeutung haben und X" ein Säureanion bedeutet, mit ß-Carbonylcarbonsäuroestern der allgemeinen Formel V

R C-CH-C

COOR₄

worin R„ und R. die oben angegtibone nodeutung halien und R^ niedermoltkulares Alkyl oder Hydroxyl sein kann, nach Japp-Klingemann zu den Verfahrensprodukten umsetzt, oder

c) p-Hydroxyphenyldiazoniumsalze der allgemeinen Formel IV

13

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BAD ORtGtNAL

- 13 - Fw 5683

mit substituierten Malonsäureestern der allgemeinen Formel Vf

C(X)R

H-Q-R.. VI

worin R₀ und R₁ die oben angegebene Bedeutung ■> Ί

haben, zu den p-IIydruxyphony!azoverbindungen der allgemeinen I'orr.iol VII

COOR

VII

umsetzt und du? ρ-Hydroxyphenyla/.overbindungen

Mono- -alkalisch

zu denyCiirbon.-i.iMren partioliyverseiit und diese

anschließend decurboxy1iorI,

und die Verfahren^produkte

gegebenenfal nhys i ulo;; ι rieh ν jrLr.ijjl icvie IJalzo iiberführt.

:M I¹Ii:) r· iiizcn t ische Pr.ip;· rn t »·, dadurch {gekennzeichnet, daß sie eint! Verbuniimf, ϋ<..··.ι^;ι.ί Anspruch 1 als wirksamen Bestand te 11 ent Im J ,.cn.

>) Alkalihydroxyden

14

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BAD OrtKalft

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4) Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in eiuo für pharmazeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.

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BAD ORK2!NAL