DE1767891A1 - Doxycyclinloesung zur parenteralen,peroralen und lokalen Anwendung - Google Patents

Doxycyclinloesung zur parenteralen,peroralen und lokalen Anwendung

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DE1767891A1 DE19681767891 DE1767891A DE1767891A1 DE 1767891 A1 DE1767891 A1 DE 1767891A1 DE 19681767891 DE19681767891 DE 19681767891 DE 1767891 A DE1767891 A DE 1767891A DE 1767891 A1 DE1767891 A1 DE 1767891A1
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Description

Doxycyclinlösung zur parentera,len, peroralen, und lokalen
Axiw end ung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Doxycyclinlösimg zur parenteralen, peroralen und lokalen Anv/endung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie Doxycyclin in iOrrn dor freien Base oder dor Salze, Polyvinylpyrolidon und Wasser enthält und einen pll-V/ert von 5 bis 8 aufweist, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Lößur--.;';e
"Doxycyclin" ist bekanntlich die chemische Kurzbezeichnung für pt-G-Desoxy-S-hydroxytetracyclin, ein biosynthetisches Breitapectrum-Antibiotikum der folgenden I'Ormel:
CII
N(CH-)
COWfL
109828/1835
BAD ORiCiNAL
iJa.5 ..irKungsspektrum von üoj^pvclin umfaßt bekanntlich die iiehrz.iiil 'ter gramposi'civen und gramnegativen Bakterien (Aerobier und Anaerobier). Die Anwendbarkeit dieses wertvollen Antibiotikum;; wurde jedoch bisher dadurch eingeschränkt, daß e.c; nicht gelang, verträgliche Lösungen herzustellen. So konnte Doxycyclin bisher nicht parenteral in Lösun^ verabreicht werden, da man zwar Losungen i-a stark sauren oder* alkalischen Bereich herstellen konnte, uiese Losungen aber weder physikalisch stabil noch lokal verträglich waren.
Jer Zusatz von Polyvinylpyrrolidon zv. Arzneimitteln ist vielfach bekannt. So hat man Polyvinylpyrrolidon bereits a.ls üepotsubs tanz für Hormone, Antibiotika, alkaloide usw. verwendet, ^s wurde auch bereits als Präger für die TJirkstoffe einem Gemisch eines PenicUlinderivates und des Kreislaufhormons Kallikrein zugesetzt, ferner wurden bereits leicht lösliche Trockenpräparate von Arzneimitteln, wie Vitaminen oder Hormonen, mit Hilfe von Polyvinylpyrrolidon hergestellt.
Weiterhin wurde Polyvinylpyrrolidon auch bereits als Lösungsvermittler für Polypeptidantibiotika, wie Gramicidin, Tyrocidin und fyrothricin, eingesetzt. Schließlich ist auch bereits ein Verfahren zur Herstellung wässriger Oxytetracyclinlo'sungen bekannt, bei dem das Oxytetracyclin in Polyvinylpyrrolidon enthaltendem nasser gelöst oder suspendiert, eine ilagnesiumverbindung zugesetzt und die Lösung auf einen pll-ivert von 8,0 bis 9,5 eingestellt \,ird.
",enn man jedoch versucht, dieses bekannte Verfahren auf üoicyclin zu übertragen, so erhält man keine Lösung.
iibenso war es schon früher nicht möglich gewesen, ein Verfahren zur Herstellung injizierbarer Oxytetracyclinlösungen mit Hilfe von ilagnesiumionen, Katriumbisulfit und einem physiologisch verträglichen, wasserlöslichen substituierten Amid einer Garbonsäure auf üoxycyclin zu übertragen, und zwar weder bei einem pH-.iert von 8 bis 9,5, bei dem bei üxytetracyclLn gearbeitet wird, bei Doxycyclin aber keine Lösung entsteht, noch bei einem pH-Viert von 5 bis 8, bei dem die Uoxycyclinlüsung lokal unverträglich und verhältnismäßig instabil ist.
109828/183S
ßAD ORIGINAL
ti a war daher in hohem Mabe überraschend, dai3 die erf indun&sgemälüe üoxycyclinlüsung, die neben Doxycyclin Polyvinylpyrrolidon und ..'asser enthält und einen pH-V/ert von t> bis 8 aufweist, verhältnismäßig stabil und lokal gut verträglich ist.
Das Verfahren zur Herstellung vcn wässrigen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung von Uoxycyclin ist dadurch gekennzeichnet, dab man Doxycyclin in Form der freien Base oder der Salze zusammen mit Polyvinylpyrrolidon bei einem pH-Wert von t? bis 3 in ivasser löst.
Dabei können die gemischten pulverförmigen Substanzen kurz vor der Applikation gelöst xierden oder es kann eine spritzfertige, stabile Injektionslösung auf Vorrat hergestellt werden. Im letzteren Fall ■ist es vorteilhaft, eine lösliche Magnesiumverbindung, z.B. Magnesiumoxid, Magnesiumchlorid, Magnesiumascorbat, ilagnesiumlactat oder iiagnesiumgluconat, zuzusetzen.
wird Doxycyclin in Form der Salze eingesetzt, so wird der pri-wert vorzugsweise mit einer li-ase, insbesondere einer organischen case, eingestellt.
Beispiele für Doxycycl,insalze sind das liydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Ascorbat, Citrat, Gluconat, Lactat, Isonicotinat, Gentisinat, Pantothenat, Salizylat, Glucuronat, Formiat oder Glutamat. Als Basen können organische Basen, wie Trishydroxymethyl-aminomethan, Aminoäthanol, Dirnethylaminoäthanol, Üiäthylaminoäthanol, Dimethylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, 'friäthylamin oder auch Ammoniak oder Katriumhydroxyd eingesetzt werden.
Trishydroxymethyl-aminomethan ist besonders dann geeignet, wenn die gemischten pulverförmigen Substanzen erst kurz vor der Applikation gelöst werden sollen. Dabei kann das Polyvinylpyrrolidon und gegebenenfalls auch die lösliche Magnesiumverbindung einer besonderen "Lösungsmittelampulle" beigegeben werden.
Auch dann, wenn Doxycyclin in Form der freien Base und zusätzlich beispielsweise Magnesiumchlorid eingesetzt wird, kann es sich als notwendig erweisen, zur Einstellung des pH-Wertes eine Base zuzugeben.
109828/1835
BAD ORIGINAL
In den meisten Fällen, wo üoxycyclin in Form der freien Base eingesetzt wird, und in manchen Fällen ho Doxycyclinsalze und Ma.gnesiumoxyd verwendet werden, stellt man den pH-'.Iert vorteilhaft mit Hilfe einer Säure, vorzugsweise einer organischen Säure ein. Als Säuren kommen z.ß. Ascorbinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Glucuronsäure, Gluconsäure, öentisinsäure, Isonicotinsäure, Glutaminsäure, aber auch Chlorwasserstoffsäure infrage.
Ascorbinsäure wird besonders bevorzugt, cia sie zusätzlich als Antioxydationsmittel wirkt. Es können auch zusätzlich Antioxydationsmittel, wie Formaldehydsulfoxylate oder Matriummetabisulfit, in Mengen von 0,1 bis 1*6, bezogen auf die Lösung, zugesetzt werden.
Als Polyvinylpyrrolidon können handelsübliche Sorten für parenterale pharmazeutische Präparate geeigneter Reinheit mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 10 000 bis 00 000, vorzugsweise etwa 10 000 bis 17 ÖÖO, verwendet werden. Besonders geeignet für die parenterale Anwendung ist .ein Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 13 000. Die konzentra-
tion des Polyvinylpyrrolidon in der Lösung beträgt bis 40 %, vorzugsweise 10 bis 2 5 p·
Die Konzentration an Doxycyclin in der Lösung kann 1 bis 1 5 ')·> betragen.
Das molare Verhältnis von Magnesium zu uoxycyclin kann 0,5:1 bis 5:1 betragen. Ein Verhältnis von 2:1 wird bevorzugt.
Die folgenden Beispiele erläutern die "Erfindung:
Beispiel 1
a) 0,200 g Doxycyclinhydrochlorid werden mit 0,120 g Ascorbinsäure und 1,400 g Polyvinylpyrrolidon und 0,320 g Trishydroxymethyl-aminomethan innig vermischt. Das so erhaltene Pulver wird kurz vor der Applikation mit Wasser auf 10 ml aufgefüllt. Die Lösung besitzt einen pH-Wert von 7,8.
b) Das Polyvinylpyrrolidon (PVP) kann auch der Lösungsmittelampulle beigegeben werden.
109828/1835
SAD OnJGiNAL C0PY
Beispiel 2
0,21 6 g üoxycyclinhydrochlorid werden mit 1,400 g Polyvinylpyrrolidon und 0,12u S1 I'rishydroxyme th|rl-aminomethan innig vermischt. In einer gesonderten "Lösungsmittelampulle" werden 0,185 g Magnesiumchlorid (MgCl . 6 i'pO) in ö>5 ml Wasser gelöst. Kurs vor der Applikation wird durch Vereinigung der beiden Mischungen eine Lösung bereitet. Dia Lösung hat einen pH-wert von 5}5·
Beispiel 3
in 5,0 g einer 30%igen wässrigen Polyvinylpyrrolidoniüsung (mittleres Molekulargewihht ca. 13 OOO) werden 0,185 g Magnesiumchlorid (MgCl . -j Ιλ.,0) gelöst, in dieser Lösung werden 0,200 g Doxycyclindas'j suspendiert und unter Rühren und langsamen Hinzufügen von 2-A/ninoa'thanol auf einen pH-Wert von 5-6 eingestellt, uas JJoxycyclin gsht dabei in Lösung. A.riscnlieüend wird mit Wasser auf 10 ml aufgefüllt. Die Lösung hat einen pil-iert von 5,5·
Beispiel 4
in 3,34 ζ einer 3u.ii.gen Ϊ-VP-Lösung (K-Wert = 17) werden 0,0363 g Magnesiumoxyd und 0,2^7 g D^;c^cyclinglucuronat suspendiert. Durch langsame Zugabe von ca. 0,175 g Glucuronsäure wird der pH-Viert der Lösung auf 5,4 - 5,6 eingestellt. Dabei geht das Doxycyclin in Lösung. Mit '-fässer wird dann auf 5,0 ml aufgefüllt. Der PoIyvinylpyrrolidongehalt der Lösung beträgt dann 20 %.
Beispiel 5
In 3,34 g einer 30 %igen PVP-Lösung (K-,iert = 17) werden O,03o3 g Magnesiumoxid und 0,288 g Doxycyclingluconai; suspendiert. Durch langsame Zugabe von ca. 3,6 g einer 4y/jigen Gluconsäurelösung wird der pH-Wert auf 5,5 - 5,7 eingestellt, wobei das üoxycyclin in Lösung geht. Mit wasser wird schließlich auf 10,0 ml aufgefüllt.
109828/1835
BAD ORIGINAL C0PY
— b —
Beispiel 6
0,279 g Do:cycyclin-Ascorbat und 0,0363 g Magnesiumoxid werden in 3,34 g einer 30^igen PVP-Lösung (Κ-V/ert = 17) suspendiert. Durch langsame Zugabe von ca., 0,158 g Ascorbinsäure wird der pH-V.'ert auf 5,4 - 5,6 eingestellt. Das Doxy eye 1 in geht drbei in Lösung α Anschliessend wird mit V/asser auf 5,0 ml aufgefüllt.
Beispiel 7
In 3,34 g einer 3ü^igen PVP-Lösung (K-"ert = 17) v;erden 0,269 mg Üoxycyclingentisinat und 0,0363 g !•■iagnesiuraoxid suspendiert. Anschliessend wird der pH-Y.'ert iiit ca, 0,133 g Gentisinsäure auf 5,2 - 5,4 eingestellt. Das Doxycyclin geht dabei in Lösung, i'iii Wasser wird dann auf 5,0 ml aufgefüllt,
■Beispiel 8
0,216 g Doxycyclinhydrochlorid und 0,183 g Kagnesiumchlorid-hexahydrat werden in 2,17 g einer 20#igen PVP-Lösung (K-^ert = 17) suspendiert. Mit ca, 0,06 g ilonoäthanolamin wird der pH-Wert nach und nach auf 5,4 - 5,6 gebracht, wobei aea Doxycyelin in Lösung geht, Ansehliessend werden in der Mischung 0,02 g ITatriumformaldehydsulfoxylat als Antioxydans gelöst. Mit V/asser wird schliesslich auf 3,0 ml aufgefüllt.
Ist die Lösung für die intramuskuläre Applikation vergesehen, so können noch zusätzlich 2fo eines geeigneten Lokalanästhetikuins (z,B, Diäthylaraino-2,6-dimethylacetanilld) in die Lösung eingearbeitet v/erden, .
Beispiel 9
In 3,34 g einer 30ioigen PVP-Lösung (K-Wert = 17) werden 0,240 g Doxycyclin-Lactat und 0,0363 g Magnesiumoxid suspendiert. Mit ca. 0,137 g einer 90r^igen Milchsäure wird der pH-Wert langsam auf 5»0 eingestellt. Dabei geht das Doxyoyclin in Lösung· Mit Wasser wird auf 5,0 ml aufgefüllt.
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BAD ORIGINAL
Beispiel 10
0,200 g i)o:cvcyelin Base und 0,389 g :ir:..jnesiumgluconat werden in 3,34 g einer 30^igen PVP-Lösung (K-Wert = 17) suspendiert, I'iit Honoäthanolamin wird der pM-Wert laiig sam auf 5,6 - 5, β eingestellt.'Dabei geht das DoxycyClin in Lösung, Als Antioxydans werden in der i-Jischung 0,020 g iintriummetabisulfit gel"st0 Anschlies;jend wird mit Wasser auf 5,0 ml aufgefüllto
Beispiel 11
0,217 g Doxycyclin Hydrochlcrid werden mit 0,389 g ^agnesiumgluconat, 0,123 g ^rishydroxy-methyl-aminoiaethan,, 1,40 g Polyvinylpyrrolidon (K-Vert = 17) und 0,020 g Ilatriummetabisulfit innig vermischte Die Fulvermi.-chung wird kurz vor der Injektion mit sterilem, pyrogenfreiem Wasser auf 10 ml aufgefüllt und gelöste 3)er pH-Wert der Lösung beträgt 5,5 - 5,6«
Das Polyvinylpyrrolidon und das Katriummetabisulfit künnen auch gesondert in der "Lösungsmittelampulle" enthalten sein«,
3eisniel 12
0,220 g Doxycj'clin-IOrmiat und 0,0363 g Magnesiumoxid werden in 3,34 g einer 30^igen PVP-Lcsung (K-Wert =17) suspendiert. Mit ca, 0,042 g Ameisensäure wird der pH-Wert auf 5»1 - 5,2 gebracht. Dabei geht das Doxycyclin in Lösung, Anschliessend wird mit Wasser auf 5,0 ml aufgefüllt.
Beispiel 13
In 3,34 g einer 3Oc/bigen PVP-Lösung (K-Wert = 17) werden 0,255 g Doxycyciin-Isonicotinat und 0,0363 g magnesiumoxid suspendiert. Mit ca. 0,111 g Isonicotinsäure wird uer pH-Wert der Lösung auf 5,7 - 5,9 eingestellt, wobei das Doxyciyclin nach und nach in Lösung geht. Mit Wasser wird auf 5,0 ml aufgefüllt.
Beispiel 14
0,266 g Doxycyclin-Glutamat werden mit 0,0363 g i'iagneBiumoxid in
η FVP-Löeung (K-'
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3,34 g einer 30^1gen PVP-Löeuriß (Kjwert =17) suspendiert. An-
I «5
BAD ORlGi.NAL
schlieidend wird mit ca. ü,133 g Glutaminsäure der pH-wert auf 5,6 - 5 > ti gebracht. Dabei lost sich daa uoxycyclin. Ilit wasser wird schließlich auf 5,0 ml aufgefüllt.
Beispiel 1 'j
In 3,34 g einer 30 %igen PVP-Lösung (k-..ert = 1?) werden 0,183 g t-lagnesiumchlorid-hexahydrat gelöst. Anschlieüend werden in der Lösung 0,200 g uoxycyclin case suspendiert und der pH-..ert durch Zugabe von i-ionoäthanolamin auf 5 - ό eingestellt. Dabei löst sich das Doxycyclin. Mit Wasser wird das Volumen auf 5,0 ml gebracht.
Beispiel 16
0,200 g Doxycyclin Base und 0,0363 g iiagnesiumoxid werden in einer 30 A'igen PVP-Lösung (mittleres Molekulargewicht ca. 13 OCO) suspendiert und anschliei3end der pH-'.iert mit einer geeigneten Säure (siehe 4-7, 9, 12, 13, 14) auf 5-7 eingestellt. Die entstandene Lösung des Doxycyclin-i-lagnesium-ivoraplexes wird anschließend mit Nasser auf 5,0 ml aufgefüllt.
Beispiel 17
In 5 g einer 30 yügen PVP-Lüsung (k-Nert = 17) werden 0,04 58 g liagnesiumchlorid-hexTiydrat und 0,054 g Doxycyclin-Hydrochlorid suspendiert. Anschließend wird mit ca. 0,020 g Monoäthanolamin der pH-V.Tert auf 5,5 - 5,7 eingestellt. Dabei geht das Doxycyclin in Lösung. Die Lösung wird mit Wasser auf 10,0 ml aufgefüllt.
Die Lösung enthält 5 mg uoxycyclin pro mel und dient zu lokalen Anwendung am Auge und im Ohr.
Beispiel 18
In 3,34 g einer 30 /eigen PVP-Lösung (k-Uert - 17) werden 0,183 | Iiagnesiumchlorid-hexahydrat gelöst und 0,216 g Doxycyclin-Hydrochlorid suspendiert. Durch Einstellen des pH-Wertes auf 5,5 5,7 mit ca. 0,055 S Honoäthanolamin geht das Doxycyclin in Lösung.
Mit Wasser wird dann auf 5 ml aufgefüllt.
109828/ 1835
BAD ORIGINAL

Claims (4)

  1. P A T E M ΐ A H SPRUCHE ;
    1o DoxycyclinlÖsung zur parenteralen, peroralen und lokalen Anwendung, dadurch gekennzeichnet, dass sie Doxycyclin in Form der freien Base oder der Salze, Polyvinylpyrrolidon und Vassar enthält und einen pH-vJert von 5 "bis 8 auf we is t,
  2. 2. DoxycyclinlÖsung n.ich Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dess sie '303Cy0VcIIn in ^01"ί:1 sines Salzes und zusätzlich eine Base, vorzugsweise eine organische Base, enthalte
  3. 3. DoxycyclinlÖsung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dass sie Doxycyclin in 'Form der freien Base und zusätzlich eine Säure, vorzugsweise Ascorbinsäure, enthält,
  4. 4. -Doxycyclinlb'sung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich eine lösliche Magnesiumverbindung enthält.
    5β Doxycyclinlösung nach Anspruch 1 bis 4» dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 10 000 bis 60 000, vorzugsweise etwa 10 000 bis 17 000, enthält.
    6» Verfahren zur Herstellung von wässrigen Lösungen für die parenteraleH, perorale und lokale Anwendung von Doxycyclin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man DoxyCyCxin in Form der freien Base oder der Salze zusammen mit Polyvinylpyrrolidon bei einem pH-Wert von 5 bis 8 in Wasser löst»
    7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Doxycyclinsalz in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer organischen Base löst,
    109828/1835
    BAD ORIGINAL
    S9 Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, das j man bei Verwendung der freien Base den pH-Wert mittels einer Säure, vorzugsweise Ascorbinsäure, einstellt,
    Für Pfizer GmbH
    Karlsruhe / Hagsfeld
    Rechtsanwalt
    109828/1835
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