DE1695881A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamidoisoxazol - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamidoisoxazol

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DE1695881A1 DE19671695881 DE1695881A DE1695881A1 DE 1695881 A1 DE1695881 A1 DE 1695881A1 DE 19671695881 DE19671695881 DE 19671695881 DE 1695881 A DE1695881 A DE 1695881A DE 1695881 A1 DE1695881 A1 DE 1695881A1
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Naoto Hashimoto
Katsura Morita
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
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    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamidoisoxazol Die ErSindung bezieht sich auf ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamidoisoxazol, das ein wertvolles Sulfonamid ist, das eine weitgehende und lang anhaltende antimikrobische Wirkung hat.
  • Es wurde gefunden, daß durch Reaktion zwischen ß-Halogenacrylnitril und Hydrocyurethan oder dem Hydroxyiminoessigsäureester ein neues 3-Aminoisoxazol gebildet wird und dass 3-sulfanilamidoisoxiazol durch Umsetzung des 3-Mninoisoxazols mit Benzolsulfonsäurehalogeniden in hoher Misbeute hergestellt werden kann0 Gegenstand der Erfindung ist demgemäß die Herstellung von 3-Sulfanilamidoisoxazol nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1) ß-Halogenacrylnitril mit Hydroxyurethan oder dem Hydroxyiminoessigsäureester zu 3-Mninoisoxazol umsetzt, 2) das 3-Aminoisoxazol mit einem p-substituierten Benzolsulfonsäurehalogenid der Formel worin X ein Halogenatom und R ein Acylrest ist, umsetzt und das erhaltene Produkt einer Deacylierungsreaktion unterwirft.
  • Gemäß der Erfindung wird 3-Aminoisoxazol durch Umsetzung von ß-Halogenacrylnitril und Hydroxyurethan oder dem Hrdroxyiminoessigsäureester (z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder Butylester) hergestellt0 Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels (zoBo Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan, Äthyläther, Benzol, I)imethylformamid) durchgeführt werden. Die Reaktion scheint in zwei Stufen zu verlaufen, wie aus dem folgenden Schema ersichtlich ist:
    C1 0CH = OH - CN OR2
    HONHCOORß/\ dzO0R H0=O
    N CH?
    OH3
    H3O\
    R'OOC° KHO CH-CHCK C=NOCH=CH-CN
    \ R20//
    \ Lg Ringæchlussreaktion
    j7NH2
    Das ß-halogencrylnitril, eines der Ausgangsmaterialien des Verfahrens gemäß der Erfindung, kann in cis-Form, trans-Form oder als Gemisch dieser Formen vorliegen, jedoch wird vorzugsweise die cis-Form verwendet. Die Additionsreaktion verläuft unter neutralen oder alkalischen Bedingungen, während die Ringschlußreaktion vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen durchgeführt wird. Dem Reaktionssystem kann eine basische Substanz zugesetzt werden. lis basische Substanzen eignen sich anorganische Alkaliverbindungen (z. 3. Alkalialkozyd, Alkalihydroxyd, Alkaliearbohat usw.) und organische Basen (z.B. Pyridin, Pioolin, Chinolin usw.)0 Im allgemeinen wird die Ringschl#eaktion vorzugsweise unter schärferen Bedingungen (z.B. höhere Alkalität, höhere Temperatur usw.) als die Additionsreaktion durchgeführt.
  • Die Herstellung des 3-Aminoißoxazols kann in einer einstufigen Reaktion ohne Abtrennung des Zwischenprodukts (d.h. des Additionsreaktionsprodukts) erfolgen, jedoch kann gegebenenfalls das Zwischenprodukt abgetrennt und dann der Ringschlu#reaktion unterworfen werden. Das gebildete 3-Aminoisoxazol kann abgetrennt und in üblicher Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Lösungsmittel~ extraktion, Wasserdampfdestillation, Vakuumdestillation, Chromatographie oder durch Behandlung mit lonenaustauschharzen.
  • Das auf diese Weise erhaltene 3-Aminoisoxazol kann durch Umsetzung mit p-substituierten Benzolsulfonsäurehalogeniden in 3-Sulfanilamidoisoxazol umgewandelt werden. Bei der vorstehend beschriebenen Reaktion kann rohes 3-Aminoisoxazol verwendet werden. Die zu verwendenden p-substituierten Benzolsulfonsäurehalogenide haben die allgemeine Formel worin X ein Halogen (z.B. chlor, Brom, Jod) und R ein Acylrest, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl und Benzoyl, ist. Zweckmäßig wird ein p-Acetylaminobenzolsulfonsäurehalogenid als p-substituiertes Benzolsulfonsäurehalogenid verwendet. Die Reaktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden, d.h. durch Mischen von 3-Aminoisoxazol mit dem p-subßtituierten Benzolsulfonsaurehalogenid in einem organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur, jedoch kann während der Reaktion auch gekühlt oder erhitzt werden.
  • Das erhaltene Produkt wird anschließend einer Deacylierung in üblicher Weise, z.B. einer Hydrolyse unter sauren oder alkalischen Bedingungen, unterworfen ; Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung kann 3-Sulfamidpisoxazol, das ein wertvollesSulfonamid ist, leicht in guter Ausbeute hergestellt werden.
  • Beispiel 1 Eine natriumäthylatlösung, hergestellt durch Auflösen von 2,17 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 100 Raumteilen Äthanol, wird mit 100 Gew.-Teilen Hydroxyurethan gemischt. Zum Gemisch werden 7,5 Gew.-Teile cis-ß-Chloracrylnitril in 300 Raumteilen Äthanol unter Rühren innerhalb von 1 Stunde gegeben. Eine weitere Natriumäthylatlösung, hergestellt durch Auflösen von 1,5 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 70 Raumteilen Äthanol, wird zugesetzt, worauf das Gesamtgemisch zur Vollendung der Reaktion einige Zeit erhitzt wird.
  • Nach der Entfernung des Lösungsmittels wird das erhaltene Produkt mit 800 Raumteilen Äthylacetat extrahiert Die Lösung wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei 9,0 Gew.-Teile rohes 3-Aminoisoxazol als öliges Material zurückbleibt, das dann unter vermindertem Druck destilliert wird, wobei 4,9 Gew.-Teile reines 3-Amino isoxazol als farblose ölige Substanz vom Siedepunkt 85 bis 89°C/3 mm Hg erhalten wird.
  • Das auf diese Weise hergestellte 3-Aminolsoxazol hat folgende physikalische Eigenschaften: Infrarotabsorption (v): 3450, 3330, 3210, 3140, 1630, 1593 cm-1 kernmagnetische Resonanz: Ù-Wert 4,30, 5,88, 8,04 ppm UV-absorptionsspektrum (mµ): 230 (#=2800 in Methanol) Elementaranalyse: C H N Berechnet für C3H4N4O: 42,85 4,80 33,32 Gefunden: 42,56 5,04 3284 3,3 Gew.-Teile des so gebildeten 3-Aminoisoxazols werden in einem Gemisch von 3,2 Raumteilen Pyridin und 3 Raumteilen Aceton gelöste Zur Lösung werden 9,2 Gew.-Teile p-Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid unter Rühren und Kühlen mit Eis gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und mit Wasser verdünnt, wobei farblose Kristalle von 3-Acetylsulfanilamidoisoxazol ausgefällt werden, Durch Umkristallisation aus 5046igem Äthanol werden 7,5 Gew.-Teile Kristalle vom Schmelzpunkt 244-246°C (Zers.) erhalten.
  • Elementaranalyse. o H Berechnet für C11H11O4N3S: 46,98 3,94 14,94 Gefunden : 46, 79 4, 17 14, 60 Ein Gemisch von 7,5 Gew¢-veilen 3-Acetylsulfanilamidoisoxazol und 40 Raumteilen 18%iger Chlorwasserstoffsäure wird 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlung wird die Reaktionslösung mit Natriumacetat auf pH 6,0 eingestellt. Die Lösung wird mit 300 Raumteilen Äthylacetat extrahiert. die organische Lösung wird getrocknet und eingedampft, wobei kristallines 3-Sulfanilamidoisoxazol erhalten wird. Durch Umkristallisation der so erhaltenen Kristalle aus Benzol werden reine farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 124-124, 5°C in einer Ausbeute von 3,4 Gew.-teilen erhalten.
  • Elementaranalyse: C H N Berechnet für C9H9N3O3S: 45,19 3s79 17,57 Gefunden: 45,39 3,95 17,67 Beispiel 2 Zu einem Gemisch von 2,06 Gew.-Teilen Hydroxyiminoessigsäureäthylester und einer durch Auflösen von 0,46 GewO-Teilen metallischem Natrium in 50 Raumteilen Äthanol hergestellten Natriumäthylatlösung werden 1,93 Gew.-Teile cis-ß-Chloracrylnitril innerhalb von 30 Minuten unter Rühren und Kühlen mit Eis getropft. Das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt, wobei Natriumchlorid ausgefällt wird. Das Natriumchlorid wird abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Die zurückbleibende Substanz wird mit Wasser gemischt und das Gemisch mit Äthyläther extrahiert.
  • Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei eine ölige Substanz erhalten wird0 Durch Reinigung dieser öligen Substanz durch Säulenchromatographie werden 2,60 Gew.-Teile cis-ß-(Äthoxymethylmethylenaminoxy)acrylnitril vom Siedepunkt 119-126,5°C/ 30 mm Hg erhalten.
  • Infrarotabsorption: 2210, 1630, 1610 cm 1 Kernmagnetische Resonanz: Ù-Wert 1,30, 4,15, 4,38, 7,24ppm 0,248 Gew.-eile des so erhaltenen cis-ß-Äthoxymethylmethylenaminoxy)acrylnitrils werden in 4,2 Raumteilen Äthyläther gelöst. Die Lösung wird mit 0,32 Raumteilen 6n-Chlorwasserstoffsäure gemischt. Das Gemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf der Äther entfernt wird. Zum Rückstand wird eine Natrium hydroxydlösung gegeben, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird0 Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, wobei eine ölige Substanz erhalten wird. Durch Destillation der öligen Substanz unter vermindertem Druck werden 1,06 Gew.-Teile 3-Aminoisoxzalo vom siedepunkt 85-87°C/ 3 mm Hg erhalten. Dieses 3-Aminoisoxazol wird mit 3,5 Gew.-Teilen p-Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid umgesetzt.
  • Durch Hydrolyse auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 1,17 GewO-2eile 3-Sulfanilaminoisoxazol vom Schmelzpunkt 12400 erhalten.
  • Beispiel 3 Eine durch Auflösen von 0t52 GewO-2eilen metallischem Natrium in 30 Raumteilen Äthanol hergestellte Natriumäthylatlösung wird mit 2,32 Gew.-Teilen Hydroxyurethangemischte Dem Gemisch wird eine Lösung von 1, 93 Gew.-Teilen trans-ß-Chloracrylnitril in 100 Raumteilen Äthanol innerhalb 1 Stunde unter Rühren zugetropft. Eine weitere Natriumäthylatlösung, hergestellt durch Auflösen von 0,36 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 20 Raumteilen Äthanol, wird zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden gerührt, worauf zur Vollendung der Reaktion einige Zeit auf dem Wasserbad erhitzt wird. Durch Aufarbeitung des erhaltenen Gemisches auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 0,11- Gewe-eile 3-Aminoisoxazol erhalten. Das so hergestellte 3-Aminoisoxazol wird mit p-Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid umgesetzt. Durch Hydrolyse des Reaktionsprodukts auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird 3-Sulfanilamidoisoxazol vom Schmelzpunkt 1240C erhalten.
  • Beispiel 4 Eine durch Auflösen von 2,17 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 100 Raumteilen Äthanol hergestellte Natrium äthylatlösung wird mit 10,0 Gew.-Teilen Hydroxyurethan gemischte Dem Gemisch wird innerhalb 1 Stunde unter Rühren eine Lösung von 7,5 Gew.-Teilen cis-ß-chloracrylnitril in 300 Raumteilen Äthanol zugesetzt. Anschließend wird eine durch Auflösen von 1,5 Gew.-Teilen metallischem Natrium in 70 Raumteilen Äthanol hergestellte Natrium äthylatlösung zugesetzte Das Gesamtgemisch wird 5 Stunden gertthrt und dann zur Vollendung der Reaktion einige Zeit auf dem Wasserbad erhitzt. Nach der Entfernung des Lösung mittels wird das erhaltene Produkt mit 800 Raumteilen Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert und die bei 8o-900C/3 mmHg siedende Fraktion aufgefangen. 6 Gew.-Teile der so erhaltenen Fraktion werden in einem Gemisch von 9 Raumteilen Pyridin und 9 Raumteilen Aceton gelöst, Zur Lösung werden 25 Gew.-Teile p-Acetylaminobenzolsulfonsäurechlorid unter Rühren und Kühlung mit Eis gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit Wasser verdünnt, wobei farblose Kristalle von 3-Acetylsulfanilamidoisoxazol ausgefällt werden. Durch Umkristallisation aus 505igem Äthanol werden 12 Gew.-Teile Kristalle von 3-Acetylsulfanilamidoisoxazol erhalten. Ein Gemisch der Kristalle mit 60 Raumteilen 80iger Chlorwasserstoffsäure wird 3 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch mit natriumacetat auf pH 6,0 eingestellt0 Anschließend wird mit 500 Raumteilen ithyl- acetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei Kristalle von 3-Sulfanilamidoisoxazol erhalten werden0 Durch Umkristallisation aus Benzol werden farblose reine plättchenförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 124-124,5°C in einer Ausbeute von 4,7 Gew.-Teilen erhalten.

Claims (2)

  1. Patentansprüche 1) Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfanilamidoisoxazol dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Halogenacrylnitril und Hydroxyurethan oder Hydroxyiminoessigsäureester zum 3-Aminoisoxazol umsetzt, das 5-Aminoisoxazol mit einem Benzolsulfonsäurehalogenid der allgemeinen Formel umsetzt, worin X ein Halogenatom und R ein Acylrest ist, und das erhaltene Produkt einer Deacyllerungsreaktion unterwirft.
  2. 2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Benzolsulfonsäurehalogenid der angegebenen allgemeinen Formel eingesetzt wird, in der R der Acetylrest ist.
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