DE1668661A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Cyansteroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Cyansteroiden

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DE1668661A1 DE19681668661 DE1668661A DE1668661A1 DE 1668661 A1 DE1668661 A1 DE 1668661A1 DE 19681668661 DE19681668661 DE 19681668661 DE 1668661 A DE1668661 A DE 1668661A DE 1668661 A1 DE1668661 A1 DE 1668661A1
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Description

!erfahren sur Herstellung von neuen Cyansteroiden
Die vorliegende Erfindung bezieht: eich auf ein fahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Oyanaijeroidon., die in der Therapie verwendet werden kdnnen» Isebeeondero bezieht sieh die Erfindung auf ein Verfahren zur Harafcellung von mvMa Verbindungen der allgemeinen Formel
01CH2CH2S
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worin R öin« <*B(/5 OHj-Gruppa oder 0f RJ C(OH^ und
Rw H. oiOB oder OiCH5; ftedjeufceasu wobei H* land Hfl zusammen die Gruppe
tf. < β 4 s- W w>
können; und
X H oder OT darßfctil.lt?.: wobei Y du>n lese
Mono- od^r Dicarbocsänre mife 1 bis 9 E-
Die erfindungfägemäß erhälcliohen Prodnkcti sof^ae. gtabe enfeiaünduagölieiiiiaende AJifcxTifeäij böi örfelieho.r ,'-imd sind daiiej? in der Therapie »on ITufejssB, Di^
der obigen Formel !rönnen aus d«jn ο».$£νο-?εΐ!.Γ· ]r (2f~ChlorätbylfcMo^'-e'-forBgrj.-3'5-P^eSnAdIeTIaIi daätr-h giSüelltf werden, daß dies® mit; Hydroxylamin imd dar.ac-;-.. mife -Sssigßäitfeanisydrid 'Oiigesebai? tuid aodsan arhiöat ?/r wobei di^ obigen Endproduäöe ei»lialt(ön worden- Bs.s i:?riii g-siaaße Töi'fahren kann durch folgendes Schema w irden s
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III
Insbesondere können die erfindangsgemäß erhältlichen aus den enfeeprechenden 3-"(2*-Chloi?ät;ii3rlfchio)-6
foisayl-3i5-pregaadi.eiiöa (I)« "beschrieben in der deutschen
S 113 470 IVb/12 ο
Patentanmeldung Ir= Xn einem geeignafeeia organi
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sehen !lösungsmittel f wie einem aliphatischen Alkohol durcii Umsetzung mifc Hfrdroa^lamij^drochlorid in Anwesenheit einer Base? wie Katrium- oder Kalinciaeecat'j, hergestellt Diö Reaktion wird bei Baumtemperattir wShre-nd eines 2 von 10 bis 80 Stmnden ttnd in dar Wärme während eines Zeit, rauzaee von 1 biß 4 Stmndsn durchgeführt?·. Bae so erlialtene enböpreohende 3~(2* *<3hloräthyltthio}-6·· foru^ylosiai^ ? i?--pregna dien (II) wird dttrch bekannte Exferakfeionsverfalireii a"bgetr-ennfe wnd in Anwesenheit einer Bases wie .^yridiii odei^ TrI-&bhylamin5 raife Kssisßäurea2ihydi»id böhaiidelii. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Eatzafcempeiiafciir während einea von 4- "bis 40 Sfeandea durchgeführfe..
Das erhaltene 3*-{2f-öhlo3?äbüjli?i:do}-»6»-acöü2rlfo:ca!yI-C3Eiffi"3?5-pi?egnadien (III) wird durch Ij:t;rakfcion mifc IiSßuagßinifcüeln abgetrennt? und dann im faktmm bei eines? Tftmperatnir von 100 - 17O0C während eines &ei hvatimes tgii 30 Minuten bis 3 Staindea erhifesi·. Daa so orhalüene 3^(2f~CTiloräth7li?hio)--6--^sraia.--3!5'>-p^eg2Jaäien wird durch "be kannte Exfcrakfcionaverfahren abgetrennt und durch Urakris L-sieren aus geeigneten Iiößttngemitfce3nod.<3r durch Chromatographie über adsorbierenden Svftmtanzen sowie darauffolgende mit Lösting8mitt?eln gereinigt?. Die ©rfindungsgeiaäß
durch eia dem oben beechi'iebenen analoges verfahren
hergestellt; 109840/1607
hedgesOelltf worden* wobei als Ausgangsprodukfc© imiaer die
enden 3*C2T"Chloräohyifchio)~6-f O2?myl~375*-pr ©gnadisne warden. Gemäß diesem Verfahren wird das Aus·· gangsprodtikt? mi ti 0*H-bii3~C(Pa?ifIuoraoei;yl)«iiydro3J3rlaiain in sinfcm organischen !lösungsmittel, wie Beaaol oder in Aösr/eoenliQÜi eines feerfeiärön iiainsj wia I^fridin oder
^ -umgesöfeatu Die Reaktion wird in der ?ärmö fc.. vorzugsweise bei Siodeoemperabwi" des
während eines Zeitraumes von 10 "bis $Q Söunden/ Diö Ilöaiitfioc. feaun aue.U "bei ßanmfeamperabur durongeführfe werden ^ wobei in diesem Falle die Jteakfcicmsseife langer :13t;* Das so ©rha".M;ene Endprodukt; 3-(2 *-Ghloräfchylfchio)-*6"Cyan-*3 ^^"-P^egnac.iöiä wird dann durch bekannte "Vorfahren abgetrennte» Typische, nach den erfindungsgemäßen ¥erfahren hergestellte Produkt;© sinds 3*-(2 ί -Chlörathylthio)«6*cyan—9 °i"f luor-3 ?5">P2?egnadiön'" 1*' β t^w sSI'-feriol^O^on-ai^Bfie&at;^ 3"(2*~cailoräthylt;hio>' 6--cyaa-9« «f luor-395-pregnadi-öii-1? ei ,21-diol-H aoebat.. 3-(2* --Chloräthylthio)-6-eyan-9 σί-Ίltior-3 ? 1> p /6« ,1'? ^»S'l-tetroi-ao-on-ieji^-acetonid 3"(2t-ChloräJjhylthio)-6-cyan-9 rt-flnor-'ieo<»methyl-355-pregnadien-'ü /3 ,1?oi 921-triol ^O-on^i^aoefeat*
erfindungsgsmäB erhältliche Produkte sind
auch die anderen 21-Acylderivate} worin das Aoyl der Rest
organischen
einer/Mono-· oder Dioarbonsätire mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen
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is te ^ insbesondere 21-Propionafc« 21-Btityraü, 21 -Valsrianafc , 21-Hexanoabs 21-Caproafc., 21-Ocfcanoafe, 2i"HemisucGinafef 21-Zjyklopenfcylpropionafc» Die erfinduncsgemäß erhältlichen Produkt!« haben eine gufce enfezündungshemmen&a Wirkung und im besonderen zeigen sie <äinö Dissoziation zwischen 'lokaler und sysfcemisaher entzündungshemmender Aktlvlbäb otma liner-wünschfee Hebeneffekfce» die normalerweise böi Produkten auf ferebenj die sysbemisch verabreicht; werdsn. Die enfezündimgs· hemmende Akijivibäb der arf indußgßgemäß erhälfeliöliön Produkfco wurde nach dem Verfahren bes bimmfc, das iron Robörfc A« efe al (Aefca Endocrinol» 2^? 1957» Seifeen 105 - 112) beschrieben ivurdöj und zwar an Gruppen von Albinorafcfcen mi te 8 - 10 Tieren pro Gruppe» Die Verabreichung erfolgfce: 1) lokal (SeIyo-Paii.nc nur einmal j 2) lokal träglich und 3) O2?al feäglieh.
In der folgenden Tabelle sind die Werbe der wirksamem Dosis EDcq angegeben, das ist jene Dosis, ausgedrückt? in /ag, die 50 % des Eafcaündungsexudafes im Vergleich zu nicht; behandelten Konbrollfcieren heiamfes und die
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BAD
T a b e 1 1 e
Verbindung 150SO einmal
lokal		 feaglioh
lokal
/Ug/O?ag		 fraglich
oral
/■ug/Tag
Dexamethason
3-(2'-Chloräühylfehiö}"· ·
6~eyan~9 *~fluor~5t5-
pr8gnadien~11 /5,17 of S2i*-
triol- «20«on~21 -ace t at
3~(2« -Chloräthylthio)-
6~cyaa-9 <* ~f luor-3 <.5-
preenadien-11 ^»16 off17« ,
21-be ferol"20~on~16,17-
aiiOfecnid-21-acetafc		 IW
120
42"		 os56
0,46		 4-?24
> 300
>300
Die klinischen Indikationen sind vorzugsweise ι Haufeerkrankungen, Ekzeme, Schxippönf!©chfee 9 Hesselaueschlags allergische Syndrome f rheumatische Arfchrifcis$ urafeieche Arthritis, nephrofeißche fiiynärome« OonjunkfeivifeiSs Augeatenfczündimgi Gelenkeenfezundung und Schockzusfeändeo
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden vorzugsweise lokal verabreicht«
Die therapeutischen Zusammensetzungen bestehen aus einem oder mehreren der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte mit einer bestimmten Menge einer flüssigen oder feston pharmazeutischen Trägersubstanss. Die Zusammensetzungen
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köan©Ä aia Tabletten* Pulver* Salben» Lösmigoan o&ex ΪΜυ.1 ■ sicnen oder anderen Former^ die im allgemeinen für dieseü Zweak verwendet? werden, hergeßfctflH· werden* Is teönaen aur-h Exzipianfcea verwendet werden.; iron öentm die geeignete ί>ΐ«ι Stärke, Laefcoe©; TaIk5 Magnesiiaotastearafi xifid dersn Anai.6g<sja sind,
Bio folgendeii Beiepielö sollen öie vorliegende ftäher erläufcera* ohae daß dieise jedoch hlere&f «ein
f 2 * -Cfelorätliylt-MQ^-cyaii-^ g< rf 1-qoi-^ ·. 5- -yxogmäS -on
2u 700 lag 3"-(2**0ϊι1θΓΐϋ1ι?·1ί;1ιίο)-6 fox-aiyl-9
in 30 ml abaolufcem Äfcigrlalltoiiol f wrdeß 100 j imd 130 ag JCaliumace&ae zugesetsst Miechuug wird 2 Stünden laug gerührfe vnd darm 60 laag bei Haumfcöaperafcuj? gehalten. Die Los^uug witd mit Waeeer Terdünnt? tuad das Sfceroid mit
Die Ext?i?a3cfee werden mife Wajaser waeserf3?eiem Uaferitwaeulfat gebroökneb imd srtir irockene gedampft;. Der a\*e rohen 3-(2f-CiilcrätibylfeMo)·-6-9 a-fluor-3*5~P3?ög»adie3tt-11 ß> »17 <X ?21-fcrio ■bestehende Söokefeaad wird ia 5 inl Syridiii gelööfe und
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BAD 0RK3JNAL
ί al lic5i.igBätD?ösjihydrid "bei Eauaifer.'peratur- iXb'-rsj Hac-bt behandelt-, Bio Lösung wird mit? Wasser verdünnt? tmd das Steroid eiiü ichylaeetab axtoaliie^i;.- Die Ezfcra&fce werden mit? Wasser gewaschen, über wasserfreiem BaariviDSulfafe ge&Ptx&nst; tmd aur- '!recken« eingedampft;, Bex- RücfcBfcand.· d&r im Ü«?.; "bei 2SO tmd 320 m/it absorbiert und aus den enfcspreehearien 6-Aöi?üyi·-··
, wird tmtei1· 7a3«Jiaa ^. 1-2 mm Hg) 60
lang auf 1200C erhitzt τ Es wird aiii Bohprodokb, gelöst; in
Zhbaa xma Chloroform (1 : 1) ijriialtea. Di© wird durob. aiiiö JHorisilsaTilo geleiöei?i. wobei sie aife Üchyl-Chloroforiiiaüefeati (1: 1) sluierfe wird,, Mb lltiai? wired sut* Trockene eingedampft* und der Bucksfeand ergib fe bsi H!rl3i;allisafcion aue PetiröX»Aöet;on-ltiiier 200 mg 3-(2 ·-Chloräfcbylfchio) 6- cyaa-9oi ~f luor-jJ 5 5~pregnadiea-11 β ^7of ,Srt-teioi-eo■oii-a'i'-eöatefttej 35p=, 206 - 2090Oi Λ max 301? £ - al 000$ MD ·-- oö ic .-- 1 % in Chloroform)«
Iiösting τοη 1,3 g 3-{2*>*-Chloräöbylbliie)-6-'
H/i ,16 werdezi /180 mg;
Chlorid und 240 mg Kaliumaeebat; i?rugeset;zfc. Uiö wird 20 SfenodsB lang bei Hattmtiemperattir
Vakuum auf ©in geringes Volumen konzentriert?* mil; Wasser verdünnt und das Sceroid mit JUhylaoetsat extrahiert« Di« vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, ubear wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet- und zttr Trockene eingedampft* wobei reines 3-(2li-Chlorät;b7lfclii 9 o( -fltior~395~pregiiadien-;11 /5 ,16 ^ /17 « ,Srt-16»17-acefeonld-2i"2yö©feafe erhalbsn wird* Dieses Proflukb wird in 7 ώ wasserfreiem pyridizi gelösb end mis 1..5 al SJaeigaäureanJ^ydrid "bei Raumfcemperaimr 5 SfuMeÄ laag behandelfe. Bei VerdÜnnoiig mife Wasser ward daö ausgefällt?e Sceiold mit* Ätebylaeefeafc exferahieri?« Di© Exfcrakfe© werden niU Wasser ge™ waschenü über wasserfreiem fla&rüimsulfafc gsürockneb imd aur (Prockene öinfedampffe3 wobei 1535 g rohes 6~Acetyl~forinyX-oxim erlialtiöii werden^ Dieße werden xmfeer Vafciiura (1*2 mm 60 Minus en lang «atf 1200C erhifczfc. Der fiGcksfcand wird darn
Böiizol gelößfa und über 30 g Florisil chroiaafaograpliierc» Aus den mit Be&sol und Äther eluisrfeen Fraktionen (tTerhältinifl 95 β 5) wird ein RohpiOdukfc erhelfcen, das sach Krisfcelll aus Jit?hei*-Pebroläbher-Äcebön 4-30 mg ^^CS' -oyaÄ-9«-*lttör*-3j5"P3?d6nadien-11 ^ ,16 «,17 <* , befcrol-20-oa-16»17-acei;onid-21-aeet;at ergibt, Fp* 221 λ at3E 307 ffiyWf £ - 23 80Of [οί] D s +5° (c ^ Ι $δ in Ohloro foim).
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BAD
BEISPIEL 3
^ S 3 -(2* -Chlorfifchylfchiö)-6 - fomajy 1-9 <x -fluor«315-pregnacLien-11 /3 516 «,17« ?21«fcttrcl~20"On"21-aÄefcafc-46*17" a«^etonid wird ein* Stunde lang mifc 20 ml wsusee2?freiem 0,5 ml Pyridin und 0,8 g 05N-t)ie-(Tiiifiiiorae€ii;yl)--hydroxyl am Rückfluß gehalten. Die Iostmg wird abgekühlt;« die
in elntnScheidetpichfeer gegoasen und mife Bensol Dife Mischung wird mifc Wasser gewaschent die wässerige Phase entfernt j die Lösung über waeeerfreiem Hafcriumsulfafc gfibrocknet und das LSsungsmibfcel unter Vakuum aibdeafcillierfe* Ein Rucke band von 1 g verbleibt*, der über 25 g Fiords il (regiefcrierfce Marke) Chromatograph!erb wird* Aus den mit? Banzol-Äfchyl&feher (3 t 1) eluierfcen Fraktionen kristallieieri? das Produkt, Jp. 221 - 2«23°0c
109840/1607
bad

Claims (1)

Patentansprüche :
1. Verfahren ütir allgemeinen Formel
roa neuen steroiden der
worin H eil» «H( ^OH)-Grnppa odyr 0. R1 «(OH uad
Ert H, «OH odtr orCH- bedttitefe B* nod B" zusammen die Gruppe
CH3 CH3
bilde* können, tmö X H oder OT darstellt, wobei T einen Rest
organise hy η Mono- oder Diearbonsätire mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet;. 109840/1607
dadurch gekennzeichnet, dafi dae entsprechende ä*hyl%hio)~6-f03TBiyl-3i5-pregna<liea i» «Int« organisch·» Lößungsmifcfcel mit ^ydroxylaminhydrochlorid in Anweeenheifc einer Bad· uageaetzl wird und dem erhaltene 3-(Hl-Chloi>-
5>*'pFegiiadien abgebrannt -und mit in Anweeenheifc einer Ba«6 wij?d Tind dae erhaltene 3-(2i-Chloräthyltihio) foXTnyloxim-J^^pi^gnadian alsgebrennt tuad unter Vakuum, auf eine T«mp«raöur ron 100 bis 17O0C während eines ZeifcreJfcuaeß von 30 Minutea. biß 3 Stunden erhibair wird und das so erhalten» 3-(2**43lilorttfhyllihio)*'frH3yaB.--3i5--piiegnadi#n lierfe und. auf bekannte Weise gareinißt wird,
der
ClCH2CH
or
worin E «ins <*h( /iOH)-Gi?ttppe oder O^ H* oc OH ttad
Rw H, otÖH oder otCH* 'bedeuten, R* und RM sxusam&n die Gruppe
OH5
bildenkönnen, und
XK oat* OT bedeutet» web·! T einen Beet eehen Mono«- oder Dicarbocsäiirö mit 1 Ms atomen darstellt.
3· 3-(2
β ,17« ,21"triol~20~on-21-aeefcafc
,16
109840/1607
DE1668661A 1967-02-07 1968-02-02 6-Cyansteroide und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE1668661C3 (de)

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DE1668661C3 (de) 1973-12-13
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CH512457A (de) 1971-09-15

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