DE1668661B2 - 6-cyansteroide und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

6-cyansteroide und verfahren zu deren herstellung

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Description

CN
O CH3
C1CH,CH,S
-R"
45
5°
worin R eine a-H(/?-OH)-Gruppe oder O, R' a-OH und R" H, a-OH oder a-CH3 bedeutet, wobei R' und R" zusammen die Gruppe
C
O CH3
bilden können, und X H oder OY darstellt, wobei Y einen Rest einer organischen Mono- oder Dicarbonsäure mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeivimet, daß das entsprechende 3 - (2' -Chloräthyl thio)-6- formyl - 3,5-pregna-
worin R eine a-H(^-OH)-Gruppe oder O, R' a-OH und R" H, a-OH oder a-CH3 bedeutet, wobei R' und R" zusammen die Gruppe
bilden können, und X H oder OY bedeutet, wobei Y einen Rest einer organischen Mono- oder Dicarbonsäure mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt.
2. 3 - (2' - Chloräthylthio) - 6 - cyan - 9a - fluor-3,5-pregnadien-ll/?,17a,21-triol-20-on-21-acetat.
3. 3 - (2' - Chloräthylthio) - 6 - cyan - 9a - fluor-3,5 - pregnadien - 11/ί,16α,17α,21 - tetrol - 20 - on-16,17-acetonid-21 -acetat.
4. Verfahren zur Herstellung von 6-Cyan· steroiden der allgemeinen Formel
40 Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 6-Cyansteroide und ein Verfahren zu deren Herstellung. Diese entsprechen der allgemeinen Formel
ClCH2CH2S
CH2X
-R"
worin R eine a-H(/J-OH)-Gruppe oder O, R' a-OH und R" H, a-OH oder a-CH3 bedeutet, wobei R' und R" zusammen die Gruppe
CH,
CH3
bilden können und X H oder OY darstellt, wobei Y den Rest einer organischen Mono- oder Dicarbonsäure mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte zeigen eine gute entzündungshemmende Aktivität bei örtlicher Anwendung und sind daher in der Therapie von Nutzen. Die Verbindungen der obigen Formel können aus den entsprechenden 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-3,5-pregnadienen dadurch hergestellt werden, daß diese mit Hydroxylamin und danach mit Essigsäureanhydrid umgesetzt und sodann erhitzt werden, wobei die obigen Endprodukte erhalten werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Schema dargestellt werden:
CH2X
60
ClCH2CH2S
CHO
CH2X
CO
ClCH2CH2S
CH=NOH
CH,X
ClCH2CH2S
CH=NOCOCH3
ClCH2CH2S
Insbesondere können die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte aus den entsprechenden 3-(2'-Chloräthylthio) - 6 - formyl-3,5-pregnadienen(I), beschrieben im deutschen Patent 1 618 993, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Alkohol, durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Anwesenheit einer Base, wie Natrium- oder Kaliumacetat, hergestellt werden. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von 10 bis 80 Stunden und in der Wärme während eines Zeitraumes von 1 bis 4 Stunden durchgerührt. Das so erhaltene entsprechende 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyloxim-3,5-pregnadien(II) wird durch bekannte Extraktionsverfahren abgetrennt und in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, mit Essigsäureanhydrid behandelt. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von 4 bis 40 Stunden durchgeführt.
Das erhaltene S-ß'-ChloräthylthioH-acetylformylqxim-3,5-pregnadien(III) wird durch Extraktion mit geeigneten Lösungsmitteln abgetrennt und dann im Vakuum bei einer Temperatur von 100 bis 17O0C während eines Zeitraumes von 30 Minuten bis 3 Stunden erhitzt. Das so erhaltene 3-(2'-Chloräthylthio)-6-cyan-3,5-pregnadien wird durch bekannte Extraktionsverfahren abgetrennt und durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln oder durch Chromatographie über adsorbierenden Substanzen sowie darauffolgende Eluierung mit Lösungsmitteln gereinigt. Die erfindungsgemäß erhältlichen 3-(2'-Chloräthylthio)-6-cyan-3,5-pregnadiene können durch ein dem oben beschriebenen analoges Verfahren hergestellt werden, wobei als Ausgangsprodukte immer die entsprechenden 3 - (2' - Chloräthylthio) - 6 - formyl-3,5-pregnadiene verwendet werden. Gemäß diesem Verfahren wird das Ausgangsprodukt mit O,N-bis-(TrifluoracetylJ-hydroxylamm in einem organischen (II) Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, in Anwesenheit eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Triäthylamin, umgesetzt. Die Reaktion wird in der Wärme durchgeführt, vorzugsweise bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, während eines Zeitraumes von 10 bis 30 Stunden. Die Reaktion kann auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden, wobei in diesem Falle die Reaktionszeit länger ist. Das so er-
haltene Endprodukt 3 - (2' - Chloräthylthio) - 6 - cyan-3,5-pregnadien wird dann durch bekannte Verfahren
(III) abgetrennt. Typische, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Produkte sind· 3-(2'-Chloräthylthio) - 6 - cyan - 9α - fluor - 3,5 - pregnadienll^n-z^l-triol^O-on^l-acetat, 3-(2'-Chloräthylthio) - 6 - cyan - 9α - fluor - 3,5 - pregnadien -17α,21 - diolll,20-dion-2i-acetat, 3-(2'-Chloräthylthio)-6-cyan-9a - fluor - 3,5 - pregnadien - ll/J,16a,17a,21 - tetrol-20 - on -16,17 - acetonid - 21 - acetat, 3 - (2' - Chloräthylthio) - 6 - cyan - 9α - fluor -16α - methyl - 3,5 - pregnadien-11 β, 17α,21 -triol-20-oa-21 -acetat.
Typische erfindungsgemäß erhältliche Produkte sind auch die anderen 21-Acylderivate, worin das Acyl der Rest einer organischen Mono- oder Dicarbonsäure mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, insbesondere
(IV) 21-Propionat, 21-Butyrat, 21-Valerianat, 21-Hexanoat, 21-Caproat, 21-Octanoat, 21-Hemisuccinat, 21-Zyklopentylpropionat. Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte haben eine gute entzündungshemmende Wirkung, und im besonderen zeigen sie eine Dissoziation zwischen lokaler und systemischer entzündungshemmender Aktivität ohne unerwünschte Nebeneffekte, die normalerweise bei Produkten auftreten, die systemisch verabreicht werden. Die entzündungshemmende Aktivität der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte wurde nach dem Verfahren bestimmt, das von A. R 0 b e r t et al. (Acta Endocrinol. 25, 1957, S. 105 bis 112) beschrieben wurde, und zwar an Gruppen von Albinoratten mit 8 bis 10 Tieren pro Gruppe. Die Verabreichung erfolgte: 1. lokal (Selye-Pausch) nur einmal, 2. lokal täglich und 3. oral täglich. In der folgenden Tabelle sind die Werte der wirksamen Dosis ED50 angegeben, das ist jene Dosis, ausgedrückt in μg, die 50% des Entzündungsexsudats im Vergleich zu nicht behandelten Kontrolltieren hemmt, und die Dexamethasonwerte.
60 Dexamethason einmal ED50 täglich
Verbindung 3-(2'-Chloräthylthio)- lokal täglich oral
65 6-cyan-9a-fluor- ."g lokal /'g/Tag
3,5-pregnadien- 184 /'g/Tag 4,24
ll|3,17a,21-triol-20-on- 0,56
21-acetat
120 >300
1,2
Fortsetzung
einmal ED50 täglich
Verbindung lokal täglich oral
"g lokal ."gTag
."gTag
3-(2'-Chloräthylthio)-
6-cyan-9a-fluor-
3,5-pregnadien-
ll/},16o,17a,21-tetrol-
20-on-l 6,17-acetonid- 42 >300
21-acetat 0,46
(1:1), erhalten. Die Lösung wird durch eine Florisilsäule geleitet, wobei sie mit Äthyl-Chloroformacetat (1:1) eluiert wird. Das Eluat wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand ergibt bei Kristallisation aus Petrol-Aceton-Äther 200 mg 3-(2'-Chloräthylthio)-6 - cyan - 9a - fluor - 3,5 - pregnadien -11 ß, 17a,21 - triol-20-on-21-acetat, Fp. 206 bis 2090C; ληαχ30Ί τημ; δ = 21000; [a]D = 0° (c = 1% in Chloroform).
Die klinischen Indikationen sind vorzugsweise: Hauterkrankungen, Ekzeme, Schuppenflechte, Nesselausschlag, allergische Syndrome, rheumatische Arthritis, uratische Arthritis, nephrotische Syndrome, Conjunktivitis, Augenentzündung, Gelenkentzündung und Schockzustände.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden vorzugsweise lokal verabreicht.
Die therapeutischen Zusammensetzungen bestehen aus einem oder mehreren der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte mit einer bestimmten Menge einer flüssigen oder festen pharmazeutischen Trägersubstanz. Die Zusammensetzungen können als Tabletten, Pulver, Salben, Lösungen oder Emulsionen oder in anderen Formen, die im allgemeinen für diesen Zweck verwendet werden, hergestellt werden. Es können auch Exzipienten verwendet werden, von denen die geeignetsten Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat und deren Analogen sind.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1
3-(2'-Chloräthylthio)-6''van-9«-fluor-3,5-pregnadien-1 Iß, 17a,21 -triol-20-on-21 -acetat
Zu 700 mg 3-(2'-Chloräthylthio)-6-formyl-9a-fluor-3,5 - pregnadien -1 l/i,17«,21 - triol - 20 - on - 21 - acetat, suspendiert in 30 ml absolutem Äthylalkohol, werden 100 mg Hydroxylaniinhydrochlorid und 130 mg Kaliumacetat zugesetzt. Die Mischung wird 2 Stunden lang gerührt und dann 60 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wird konzentriert, mit Wasser verdünnt und das Steroid mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der aus rohem 3-(2'-Chloräthylthio) - 6 - formyloxim - 9a - fluor - 3,5 - pregnadienll/*,17«,21-triol-20-on-21 -acetat bestehende Rückstand wird in 5 ml Pyridin gelöst und mit 1 ml Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur über Nacht behandelt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und das Steroid mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, der im U.V. bei 250 und 330 ηΐμ absorbiert und aus dem entsprechenden 6-Acetylformyloxim besteht, wird unter Vakuum (1 bis 2 mm Hg) 60 Minuten lang auf 12O0C erhitzt. Es wird ein Rohprodukt, gelöst in Äthylacetat und Chloroform
Beispiel 2
3-(2'-Chloräthylthio)-6-cyan-9a-fluor-3,5-pregnadienll/},16a,17o,21-tetrol-20-on-16,17-acetonid-21-acetat Einer Lösung von 1,3 g 3-(2'-Chloräthylthio)-o-y.pg
trol-20-on-16,17-acetonid-21-acetat werden 180 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 240 mg Kaliumacetat zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten, unter Vakuum auf
ein geringes Volumen konzentriert, mit Wasser verdünnt und das Steroid mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei reines 3-(2'-Chloräthyl-
thio) - 6 - formyloxim - 9« - fluor - 3,5 - pregnadien-
nid^lt
erhalten wird. Dieses Produkt wird in 7 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und mit 1,5 ml Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur 5 Stunden lang behandelt.
Bei Verdünnung mit Wasser wird das ausgefällte Steroid mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 1,35 g rohes 6-Acetyl-formyloxim erhalten wer-
den. Diese werden unter Vakuum (1 bis 2 mm Hg) 60 Minuten lang auf 120° C erhitzt. Der Rückstand wird dann in Benzol gelöst und über 30 g Florisil Chromatographie«. Aus den mit Benzol und Äther eluierten Fraktionen (Verhältnis 95 : 5) wird ein Roh-
produkt erhalten, das nach Kristallisieren aus Äther-Petroläther-Aceton 430 mg 3-(2'-Chloräthylthio)-6-cyan - 9a - fluor - 3,5 - pregnadien - ll/U6a,17a,21 -tetrol-20-on-l 6,17-acetonid-21-acetat ergibt, Fp. 221 bis 223°C. Alu» 307 ηΐμ; » = 23 800; [a]D = +5° (c — 1% in Chloroform).
Beispiel 3
3-(2'-Chloräthylthio)-6-cyan-9a-fluor-3,5-pregnadienll/U6a,17u,21-tetrol-20-on-16,17-acetonid-21 -acetat
Ig 3 - (I' - Chloräthylthio) - 6 - formyl - 9« - fluor-3,5-pregnadien-11 ß, 16a, 17a,21 -tetrol-20-on-21 -acetat-16,17-acetonid wird 1 Stunde lang mit 20 ml wasserfreiem Benzol, 0,5 ml Pyridin und 0,8 g O.N-bis-(Tri-
fiuoracetyO-hydroxylamin am Rückfluß gehalten. Die Lösung wird abgekühlt, die Mischung in einen Scheidetrichter gegossen und mit Benzol verdünnt. Die Mischung wird mit Wasser gewaschen, die wäßrige Phune entfernt, die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Ein Rückstand von 1 g verbleibt, der über 25 g Florisil (registrierte Marke) chromatographiert wird. Aus den mit Benzol-Äthyläther (3:1) eluierten Fraktionen kristallisiert das Produkt, Fp. 221 bis 223° C.

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. 6-Cyansteroide der allgemeinen Formel
    C1CH,CH,S
    IO dien in einem organischen Lösungsmittel mit Hydroxylaminhydrochlorid in Anwesenheit einer Base umgesetzt wird und das erhaltene 3-(2'-Chloräthylthio)-6-fonnyloxim-3,5-pregnadien abgetrennt und mit Essigsäureanhydrid in Anwesenheit einer Base umgesetzt wird und das erhaltene 3-(2'-Chioräthylthio)-6-acetylformyloxim-3,5-pregnadien abgetrennt und unter Vakuum auf eine Temperatur von 100 bis 1700C während eines Zeitraumes von 30 Minuten bis 3 Stunden erhitzt wird.
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