DE1668295A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten von steroiden 3 B-Hydroxy-4,6-diolefinen - Google Patents

Description

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ⁿ Verfahren zur Herstellung 3 B ■**. Hydroxy*4>6-diolefinen,^M

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von steroiden 3 B ** Hydroxy*4>6-diölefinen der allgemeinen Formel 1,'in welcher R₁ ^in Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl-, Phenyl- oder Aoylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoff atom, eine Hydroxyl-* ,ν ν Alkyl-, Alkoxy-, Acyloxyt», Acetyl-, Hydroxyacetyl-, Alkoxyacetyl-, Aoyloxy

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ORIGINAL INSPECTED

acetyl- oder 2*(4-Keto)>-tetraiiydrofuryl-Gruppe darstellt, R^ ein Wasserstoffatom, eine freie oder veresterte Hydroxyl*· gmppe* eine Alkylgruppe oder zusammen niit R« ein Sauerstoff atojn ist undJaL ein Wasserstoff atom oder ein© Methylgruppe feedeutet. -

Diese Derivate bilden wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von biologisch aktiven steroiden 4^6-Diolefinen, zum leispiel fir die Synthese von 6-Pehydroprögesterony

Die bekannten Verfahren zur Herstellung von Derirateii der allgemeinen !Formel i bestehen im Abspalten Von Halogenwasserstoff aus geeigneten T-Halogensteroiden durch Er- / hitzen mit Alkalimetallcarbonaten während 2 ·* 4 Stunden. Diese Reaktion führt zu einem Isomerengemisch von steröidem 3ß*Hydroxy-4»6*diolöfin und steroidem 3ß*Hydroxy«»5_t7»» diolefin* Aus dieser Mischung wird die letztere Verbindung als Haüptprodukt mit einer Ausbeute von 15 '·' 40^ abgetrennt.

Ebenso bekannt ist das Verfahren der Abspaltung von 7-Bromwasserstoff aus 7-Bromcholesterylbehzoat mit Hilfe von 2,6-Lutidin_f welches zu einem Gholestadien-4f6-olu-3ßbenzoat mit einer Ausbeute von 659& führt.

Abgesehen von dem Abspalten des Halogenwasserstoffes, ist die Abtrennung von steroidem 4,6-Diolefin aus der erhaltenen

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Isomerenmischung schwierig -und verlangt wiederholte Umkristallisation·. ·

Es wurde nun gefunden, dass das Abspalten von Halogenwasserstoff mit Hilfe von Verbindungen von basischem Charakter in einer selektiven Weise ausgeführt werden kann, wenn ein Katalysator in Form von Quecksilberverbindungen in Gegenwart eines organischen ,Amins verwendet wird. Auf diese Weise wird ein steroides 4,6•»Diolefin mit hohen Ausbeuten "bis zu etwa 80 his 90$ erhalten_o

Gremäss der vorliegenden Erfindung wird ein steroides 7~Halogen*«5ß*hydrQxy«*5~on oder dessen Äther oder Ester der allgemeinen Formel 2, in welcher R₁.» R₂, R~ und R. die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 aufweisen und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung oder einer Mischung von Verbindungen mit basischem Charakter in Anwesenheit einer Quecksilberverbindung als Katalysator und eines organischen Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel als Medium bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur gemischt,,

Als Verbindung von basischem Charakter zur Abspaltung von Halogenwasserstoff sind anwendbar :Oxyde, Hydroxyde oder ein inertes Alkalimetall«· oder Erdalkalimetallsalz einer schwachen Säure oder Ammoniak oder Ammoniumhydroxyd oder

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ein Aimnoniumsalz einer schwachen Saure, ,

Als Katalysator wird, eine Verbindung von ein« oder zweiwertigem-Quecksilber, wie zum Beispiel Quecksilber·*!!*· oder Quecksilber·*!**oxyd und «halogenid angewandt. Örgani* sches Amin ist ein tertiäres Amin wie zum Beispiel Pyridin, f symmetrisches Gollidin und andere,,

φ Als inertes organisches Lösungsmittel wird ein Lösungs*· mittel aus der Gruppe der Aromaten oder eines mit gesättigter Kette oder cyclischer Kohlenwasserstoffe angewandt. Ketone, Ester und aliphatische. Äther können ebenfalls angewandt werden«, Es wurde festgestellt, dass die Verwendung von Benzol oder Toluol sowie die Durchführung der Reaktion bei Siedetemperatur der Reaktionsmischung von besonderem Vorteil ist«

^ ■ Die Reaktion findet zwischen 15 bis 150⁰C statt, wobei die Reaktionszeit kurzer als bei den bekannten Verfahren ist und etwa bis zu einer halben Stunde bei einer Temperatur in der Gegend von 100° G beträgt.

Es wurde gefunden, dass ein längeres Erhitzen der resultieren** den, thermostabilen Steroide, besonders oberhalb 120 , zu einer partiellen Zersetzung des Produktes und zur Bildung von Trienderivaten führt.

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Es ist vorteilhaft, das Verfahren in einer inerten Atmos* phäre, besonders unter Stickstoff, durchzuführen,- um die leicht oxydablen Produkte und Substrate der Reaktion zu schlitzen· Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird der überschuss der Halogenwasserstoff-abspaltenden Verbindung, die gebildeten anorganischen Salze, der Katalysator und die tertiären Amine in bekannter Weise abgetrennt und das Produkt wie üblich durch Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigung durch Kristallisation isoliert*

B β j s ρ i e 1 1

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11,4 g «£»Picolin~stabilisiertes 7-Bromcholesterylbenzoat wurden in 50 ml Toluol gelöst und dann zu einer auf 110° erhitzten Mischung, enthaltend 7_f5 g wasserfreies Natriumcarbonat und 0,1 g Quecksilber«!»Chlorid (Kalomel) in 200 ml Toluol, hinzugegeben»

Die Mischung wurde unter Rückfluss bei Siedetemperatur bis.20 Minuten erhitzt, wobei sorgfältig gerührt und Stickstoff durchgeleitet wurde. Ansohliessend wurde die Reaktionsmischung gekühlt, die anorganischen Salze abfiltriert und der Jj¹IIt errückst and mit Toluol mehreremale gewaschen. Das PiItrat wurde mit den Waschflüssigkeiten vereinigt und die Lösungen unter Vermindertem Druck bei einer Temperatur von 35 bis 40° vollständig abgedampft.

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Zu dem Rückstand wurde Aceton hinzugegeben und nach gutem Rühren wurde die lösung bei einer Temperatur von «10° zur Kristallisation aufbewahrt. Nach Abfiltrieren des kristallinen Niederschlags wurde dieser mit Aceton gewaschen und getrocknet und so 8,5 g Cholestadien«4,6-oIu-3ß-benzoat mit einem Schmelzpunkt von 122 - 124° und einem Absorptionsmaximum von Έ \^ bei Λ240 mu = 680 mit

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einer theoretischen Ausbeute von 87^ erhalten» Das Absorptionsspektrum des erhaltenen Produktes im Ultraviolett ergab, dass keine Beimischungen von Cholestadien-5,7-oIu-* 3ß-benzoat vorhanden waren*

■ B e i s ρ i e 1 t

Eine Toluollösung von 7«»Brom~17«C-methylandrostendiorbenzoat,: erhalten durch Allylbromierung von 7,3 g Methylandrostendio1· benzoat, wurde innerhalb 3 Minuten in eine siedende Mischung von 15 g wasserfreiem Natriumcarbonat, ü,05 g Quecksilber- «II~chlorid (Sublimat) und 0,5 mloC-Picolin in 100 ml Toluol zugetropfto Die Mischung wurde unter gutem Rühren und unter einer Stickstoff-Atmosphäre 30 Minuten am Rückfluss erhitzt, anschliessend auf Raumtemperatur heruntergekühlt und die anorganischen balze abfiltriert. Der Niederschlag wurde zweimal mit je 30 ml Toluol gewaschen und das iJ'iltrat zusammen mit den Waschflüssigkeiten in einem Dünnschicht-Vakuum-Verdampfer "Rotavapor" zu einem öligen

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Rückstand eingedickt _t land dieser in 3ü ml Aceton gelöst. ■Nachdem die Lösung 24 Stunden in einem Kühlschrank "bei einer !temperatur von—5° aufbewahrtwofden war/ *rurde der kristallite Rückstand abfiltriert, mit kaltem Aceton gewaschen und dann getrocknet." 3,95 g Hi&f-^ftethyl^androstadien-4,6«diol-3,17 mit einem Schmelzpunkt von 154 bis 156° warden so erhalt en* J3ies ist eine Ausbeute von ungefähr B3"/° in Bezug auf 7~Brom~17oCwmethyl~androstendiolbenzoat (54$ der Ausbeute in Bezug auf Methyl^androstendiol-benzoat,), Das W-Spektrum der erhaltenen Verbindung zeigt die ausschliessliche Anwesenheit eines konjugierten Doppelbindungssystems in der 4,6«Stellung«,

jüach Umkristallisation aus Aceton wurden 3»3g der reinen Verbindung mit einem schmelzpunkt von 158 bis I6ü und einer BjJ_1n bei JL 233 mu - 772 erhalten.

B ei s ρ i e 1 3

In eine kochende Mischung von 1uO ^vml Toluol, 7,5 g wasser freiem Natriumcarbonat, 2,u5 g Quecksilber-II-chlorid CSublimat) und 4 ml symmetrischem Uollidin, wurde eine Toluolacetatlösung von 7-Bromandrostenol, erhalten durch Allylbromierung von 2,95 g Androstenolacetat» während 5 Minuten zugetropft.

Uie Mischung wurde dann in einer Stickstoff-Atmosphäre 25' Minuten am Bückfluss erhitzt, wobei während der gesamten

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Reaktionszeit gut gerührt wurde. ·

iMach Abkühlen wurde abfiltriert, die anorganischen Salze gewaschen und die ifiltrate dann. zusammen mit den wäsche flüssigkeiten mit einer 57°igen Lösung von chlorwasserstoffsäure und anschliessend mit wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Die Lösung wurde dann über wasserfreiem Natrium« sulfat getrocknet und unter vermindertem jyruck zu einem öligen Rückstand konzentriert., Dieser Rückstand wurde in 3u ml Aceton gelöst und im üiisschrank 48 Stunden bei einer '.Temperatur von ~5° gehalten, Der kristallisierte lMieder« schlag wurde abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen, und anschliessend getrocknet* 13g Andröstadien~4_>6-ol~3ß·* onu-17-aeetat mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 145°
wurden erhalten.

Das UV«Spektrum ergab ein Absorptionsmaximum innerhalb des Bereiches von 232.238 und 248 mu, charakteristisch für
17⁴*⁶ ~ Diolefine.

^E1cm -*^el ^²³⁸ ny - 740

Eine Ausbeute von 44^ in-Bezug auf Androstenolon«?aoetat (ungefähr 68$ in Bezug auf 7-Brom^androstenolon-aoetat).

B Q i 8 ρ i e 1 4
100 ml !Coluol, 20 g wasserfreies Kaliumaoetat und 0»05 g

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Quecksilber«I«chlorid wurden gemischt, zum Sieden erhitzt, und zu der unter Rückfluss stehenden Mischung eine !lösung von 7|12 g T-Brom^ohblesteryl-benzoat und- 0,03 ml symmetrischem Oo llidin in 15 ml lEoluöi während 5 Minuten zugetropft„

Rühren und Erhitzen wurden 25 Minuten fortgesetzt, dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und die gebildeten Salze ab filtriert. Das E¹IIt rat wurde in einem Vakuumverdampfer zu einem Öligen Rückstand aufkonzentriert, 10 ml Aceton zugegeben und im Kühlschrank bei einer Tem·* peratur von -15° zur Kristallisation stehen gelassene Dann wurde ab filtriert imdL mit kai tem Aceton gewaschen* die erste Kristallfraktion bei Raumtemperatur getrocknet, das Filtrat auf 1/3 seines Volumens eingeengt und zur Kristallisation der aweiten Kristallfraktion erneut abgekühlt. Die erste und zweite Kristallfraktion ergaben zusammen 5,42 g eines Rohproduktes mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 124 j ^ΙΛ 750 bei Jv_m„_v 240. Ausbeute 89,5 ?&*,

Patentansprüche :

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Claims (1)

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   Eaten |:an 8 ρ r lic h e t -■"■..-;.

   1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten von steroiden ^ß-Hydroxy^jrö-diolefinen der allgemeinen Formel 1, in / weloher B^ ein Wasserstoffatomi eine Allcyl«, Aralkyl·',-Bienyl« oderÄcyl-Gruppe,R₂ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Alkyl-, Alkoxy*·, Acyloxy·*, Acetyl-, Hydroxyacetyl-Alkoxyacetyl«, Aoyloxyäöetyl* oder 2«(4~Keto)«tetrahydrofuryl*Gruppe darstellt, R- ein Wasserstoffatom, eine freie oder veresterte Hydroxylgruppeι eine Alkylgruppe "bedeutet oder mit Rp ein Sauerstoffatom "bildet und R^ ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe ist, durch Abspalten von Halogenwasserstoff aus einem geeigneten steroiden 7-Halogen« 5ß«hydroxy*·5-on oder Äther oder Ester desselben der allgemeinen Formel 2, in welcher R^, R₂, R, und R* die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 besitzen und X ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass das Abspalten von Halogenwasserstoff in selektiver Weise mit Hilfe einer Verbindung oder einer Mischung von Verbindungen basischen Charakters in Gegenwart einer queoksilberVerbindung als Katalysator und eines anorganischen Amins in einem Medium eines inerten organischen iösungsmittels bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt wird»

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung von basischem Charakter Oxyde, Hydroxyde

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   oder inerte Alkalimetall*- oder Erdalkalimetallsalze einer schwachen Säure oder Ammoniak oder Ammoniumhydroxyd oder Ammoniumsalz einer schwachen Säure verwendet werden.

   5c Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als inertes organisches lösungsmittel eine aromatisches Lösungsmittel oder ein solches mit gesättigter Kette und/oder ein cyclischer Kohlenwasserstoff verwendet werden.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 "bis 3₉ dadurch gekennzeichnet, dass als Raum- oder erhöhte Temperatur eine Temperatur von 15 bis 150° angewandt wirdo

   5. Verfahren nach Anspruch 1 TdIs 4, dadurch gekennzeichnet» dass als Quecksilberverbindung Quecksilber-Iiwoxyd Oder «halogenid angewandt wird_o "

   6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Quecksilberverbindung Quecksilber«!«halogenid verwendet wird»

   7ο Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Amin ein tertiäres. Amin wie Pyridin, öC-Picolin, symmetrisches 00llidin und andere verwendet werden» - ■

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