DE1643476A1 - alpha-Methylglutathione und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
alpha-Methylglutathione und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
OC-Me thylglutathi one und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft Ä-Niedrigalkylglutaminsäureanbydride
und o^Niedrigalkyl-asparagineäureanhydride, bei denen die
Amino-Gruppe durch einen leicht entfernbaren Substituenten,
wie der Carbobenzoxy-Gruppe geschützt ist. Sie betrifft auch wertvolle neue Verbindungen, die unter Verwendung dieser Anhydride hergestellt werden können.
Die neuen erfindungsgemässen Anhydride sind besonders geeignet für die Herstellung neuer ^(ot-Niedrigalkyl-glutamyl-
und Asparagin-peptide, wie °<--Me thylglutathi on, das tat
j*'-C04" Methyl-glutaoyl)-cysteinyl~glycin und die Asparagin-Analogen
dieser Verbindung. Glutathion ist ein bekanntes natürlich vorkommendes Produkt, das in der Natur weit verbreitet
ist. Ss kann aus einer Vielzahl natürlicher Quellen iso-
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liert werden, einschliesslich Hefe, Leber und Muskel-Gewebe.
Man weiss, dass es an zahlreichen enzymatisch kontrollierten Bedox~Reaktionen beim metabolisehen Zyklus von Pflanzen,
Lebewesen einschliesslich Menschen, Mikroorganismen ein» schliesalich Bakterien und Viren und Insekten beteiligt ist*
An diesen Zyklen nimmt es in seiner oxidierten .Form, als ^L.(cc~Glutamyl)~cysteinyl-glycin und in seiner reduzierten
Form, als f-( ot—Glutamyl )-cyS tiny !-glycin teil. Die Leichtigkeit,
mit der diese Umsetzung stattfindet, spricht für die Bedeutung dieser Verbindung in metabolischen Zyklen, die .,....-Redox-Reaktionen
betreffen·
Bines der drängendsten Probleme in der modernen physiologischen
Chemie ist die Herstellung von Homologen und Analogen bekannter physiologisch aktiver Substanzen. Die Herstellung
solcher Verbindungen und der Ersatz der bekannten physiologisch aktiven Verbindungen durch diese in der gleichen Umgebung
gibt oftmals wertvolle Informationen über die Wirkungsv/eise
der bekannten Verbindungen. Sehr häufig erhält man so Informationen, welche die synthetische Herstellung von therapeutisch
aktiven Verbindungen ermöglichen, die anstelle der natürlichen Verbindungen angewendet werden können und welche in
vielen Fällen sehr schwierig in reiner aktiver Form aus dem natürlichen Vorkommen zu isolieren sind. Manchmal sind die
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synthetischen Verbindungen aktiver ala die natürlichen Verbindungen- AIb Beispiel aei hier die grosse Aktivität der
synthetischen Verbindung Prednisolon im Vergleich zu dem natürlichen Produkt, Hydrocortison, angeführt.
Ein weiteres, wichtiges Resultat, das durch die Herstellung a
und das Studium von Homologen und Analogen physiologisch aktiver Verbindungen ersielt werden.kann, besteht darin, dass
solche Verbindungen ale Systemgifte für pathogene Organismen, durch Insekten übertragene Krankheiten und unerwünschtes
Pflanzenleben wirken, indem ei© in den wichtigeil raetaboliechen Zyklus eingreifen. Im ©i!geffi@i3!<§n -wir-k©^. 'iimwe Verbindungen,
indem sie in eine Stufe des aetefe©Ii3'Sto®E lüäytelus ies Grg&aismus,
Insekts odsr der Pflanze eingreifen -und dabei «ine Ver-
bindung produzieren, die in der nächsten Stufe des Zyklus
» i
nicht verwendet werden kann. Der metaboliscbe Zyklus kommt eo '
zu einem Halt. Die einwirkende Verbindung nennt man einen Antagonisten. Die Verbindung Ct-Methylglutathion ist ein
Glutathion-Antagoniat in bestimmten enzymatisohen Systemen,
die Ö3.utathion benötigen. Bas Eingreifen von Kohlenmonoxid
in den Eespirationszyklus, in dem ©s «ich mit Hämoglobin*vereinigt,
iat ein weiterer bekannter Fall für diese Art von Vergiftung. Solche Verbindungen sind unter anderem brauchbar als
Antibiotica, Antiöiabetloas AntheImi«tica, gegen Viren und
als Herbicide.
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Die Verbindungen σ—Methy!glutathion und dessen Asparagin-Analoges
//~(c*'-Methyl-asparagin )» die erfindungsgemäss hergestellt
werden können, sind Homologe beziehungsweise Analog® zu der natürlichen Verbindung Glutathion und infolgedessen für
die vorher beschriebene Anwendung geeignet. Die Herstellung der strukturellen Varianten des Glutathione wird durch die
Tatsache erschwert, dass im Glutathion die Peptid-Bindungen-.
der Glutaminsäure an das Cystein durch die Jf^Garboxy!-Gruppen der Säure erfolgt· Bei jedem Verfahren zur Herstellung
der nahen strukturellen Varianten dieser Verbindungen muss
die Bildung von Peptid-Bindungen der ex,-Carbonyl-Gruppe der
Glutamin- oder Asparaginsäure unterbunden werden,=
Darüber hinaus ist dis Sulfhydryl-Gruppe des Cystein besonders
reaktionsfähig und muss geschützt werden* um unerwünschte Nebenreaktionen während der Peptid-Bildung weitgehend zu vermeiden. Die Schutzgruppe muss leicht entfernt werden können,
ohne dass die anderen funktionellen Gruppen im Molekül nachteilig beeinflusst werden. Im Idealfall soll die Sulfhydryl-Schutzgruppe
unter denselben Bedingungen entfernbar sein, die auch angewendet werden für die Schutzgruppen des Amino-i-Substituenten
der Glutamin- oder Asparagine äure*
Die vorliegende Erfindung fee trifft Verfahren, durch welche struk-
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turelle Modifikationen des Glutathione erhalten werden, in
denen ein Wasserstoffatom des oU-Kohlenstoffatoms des Dicarbonsäuresegmentes
des Molaküls durch eine Niedrigalkyl-?
Gruppe ersetzt wird« beispielsweise durch eine solche, die 1 bis 6 oder mehr Kohlenstoffatome in einem geraden oder verzweigten
Rest trägt. Die nach diesem Verfahren erhaltenen | Produkte sind im wesentlichen frei von dem oc-lsomeren. Bei
dem bevorzugten Verfahren geraäss der Erfindung werden die
Schutzgruppen für die Sulfbydryl- und Amino-Gruppen besonders
ausgewählt, so dass man sie gleichzeitig entfernen kann.
Erfindungsgemäss wird Cysteinyl-glycin, bei dem die Sulfhydryl-Gruppe
beispielsweise durch eine Benzy1-Gruppe geschützt ist,
mit einem OC-Niedrig-alky!glutamin- oder asparagirranhydrid
umgesetzt, z.B. N-Carbobenzoxy-oc-methyl-glutamlnaäureanhydrid,
wobei sich J^(N~Carbobenzoxy~oi.~niedrigalkyl~glutamyl)~
S-benzyl-cysteinyl-glycin oder sein OC-Niedrigalkyl-aspara~
gin»Analoges bildet. Um die beiden Schutsgruppen gleichzeitig
zu entfernen, kann man die neuen Zwischenprodukte mit Natrium,-in flüssigem Ammoniak behandeln.
Im folgenden wird der Einfachheit halber dia Erfindung im einzelnen
für das oc-Methyl-glutamlnsäure-Homologe des Glutathione
beschrieben. Die Beschreibung gilt in gleicher Weise
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für die Herstellung anderer ot-Niedrigalkyl-glutaminsäurederivate
und ^-Niedrigalkyl-aeparaginsäurederivate.
Die Verbindung ^(H-Carbobenzoxy-O^-methylglutamyl^S-benzyl-cysteinylglycin
kann hergestellt werden, indem man das N-Carbobenzoxy-d-methy!glutamineäureanhydrid
mit S-benzyl~cysteinyl~ glycin unter alkalischen Bedingungen in einen wässrigen Lösungsmittel
umsetzt. Sie Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Haumteraperatur, also bei etwa 20 bis 300C, aber man kann auch
Temperaturen, die etwas höher oder etwas niedriger liegen, anwenden, ohne die Umsetzung nachteilig zu beeinflussen. Die
Reaktionszeit kann zwischen etwa 10 Minuten und etwa 2 Stunden
liegen und hängt hauptsächlich von der angewendeten Heaktions«
temperatur ab. Gute Ausbeuten erhält man, wenn man äquimolare Mengen der Reaktanten verwendet, aber ein Überschuss von etwa
25 Mol.# in bezug auf den anderen Reaktanten kann mit guter
Wirkung angewendet werden. Die Umsetzung erfolgt in alkalischen Medium» vorzugsweise bei einem pH von etwa 7,5 Ms etwa
9,5· Verschiedene Puffersubg&aiise» können zur AufsOchteikaltung
des pH-Wertee innerhalb des gewünschten Bereiches angewendet we:
werden» EingeaöhlosEen darin sind, baiapielsweise Borat-, Phoephat»
und Gsrbonat-Puffer. Zusätzlich können basische Subatanze
beispielsweise Alkalihydroxide während der Reaktion zugesetzt werden, um grosse Änderungen in de ? fö^saratofiioßenkonzentra-
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tion zu vermeiden. Die löslichkeit der Reaktanten kann verbessert
werden» indem man gegenüber der Reaktion inerte wassermischbare
Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder
Aceton verwendet. Am Ende der Reaktionszeit wird der pH der Lösung sauer eingestellt, das ist auf etwa 1,5 bis etwa 3»5»
uii das neue Salz in die Säure zu Überführen, die ift Üblicher
Weise isoliert verden Kann.
Man kann äquimolare Mengen der Reaktanten anwenden, aber ein
geringer Überschuss von bis zu 10 Mol.# über den anderen Reaktanten
ergibt im allgemeinen, verbesserte Ausbeuten«
Das in der vorher beschriebenen fes^tamif verweadete i^Benzylcysteinyl-glycin
kann nach bekannten Methoden &@rg®stellt werden.
Nach einer in der vorliegenden Erfindung bevorzugten Ausführungsweise wird es durch Umsetzung von N-Carboxy~S-benzylcysteinanhydrid
mit Glycin hergestellt und in situ in das gewünschte Endprodukt überführt durch Umsetzen mit beispielsweise
N-Carbobenzoxy-ot-methylglutaminsäureanhydrid. Bei diesem erfindungsgemässen Verfahren wird N-Carboxy-S-benzylcysteinanhydrid,
das durch Phosgenierung von S-Benzylcystein erhalten wird, mit Glycin in alkalischem Medium bei einem pH
von etwa 8,5 bis 10,5 und bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 1O0C etwa 30 Sekunden bis etwa 2 Minuten umgesetzt. Ob-
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wohl man äquimolare Mengen der Reaktanten anwenden kann, bevorzugt man einen geringen Überschuss von bis zu etwa 10 Mol.jS
des Anhydrids, um eine möglichst vollständige Umsetzung zu erzielen.
Das als Zwischenprodukt gebildete S-Benzyl-cysteinyl°glycinearbamat, wird decarboxyliert, indem man die Mischung auf
einen pH von etwa 1,5 bis etwa 4 ansäuert, vorzugsweise durch
Zugabe einer Mineralsäure! wie Schwefelsäure oder Salzsäure.
Das Carbamat zersetzt sich unter Entwicklung von Kohlendioxid. Sie vollständige Entfernung des Kohlendioxide wird erleichtert, indem man Stickstoff durch die angesäuerte Reaktionsmischung perlen lässt.
Nach der Decarboxylierung wird der pH-Wert der Reaktionsmischung, die S-Benzyl-cysteinyl-glycin enthält, ---χ . .
alkalifloh eingestellt- Das auegewählt· H-geechützte <&-Metbyl-glutaain- oder asparaginsäure a nhydrid wird
dann zugefügt und die Reaktion wie vorher beschrieben weitergeführt.
Wie schon vorher dargelegt, ist die Carbo-benzoxy-Gruppe die
bevorzugte Schutzgruppe für ^-Methylglutamin- oder asparaginsäure, denn diese Gruppe und die Benzylgruppe an dem
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Cystein-Segment können einfach mit Hilfe von Alkalimetallen,
vorzugsweise Natrium, in flüssigem Ammoniak gleichzeitig entfernt werden. Sie Umsetzung wird in einfacher Weise vorgenommen,
indem man metallisches Natrium s« einer Lösung des geschützten Peptide in flüssigem Ammoniak gibt. Man fügt genügend Natrium zu, bis die hellblaue Farbe, di© nicht umgesetztes
Natrium anzeigt, mehrere Minuten bestehen bleibt. Bas :ibereehüesige Natrium wird zersetzt und der Ammoniak verdampft.
Bas Verdampfen kann unter Stickstoff vorgenommen werden, um Nebenreaktionen weitgehend su unterbinden, aber dies ist nicht
wesentlich.
Das gewünschte Produkt kann von dem Rückstand, der nach der
Entfernung des Ammoniaks bleibt, in üblicher Welse isoliert
werden. Sine einfache Methode besteht darin, dass stan den Rückstand In verdünnter Mineralsäure aufnimmt, mit einem mit (
Wasser unlöslichen organischen Lösungsmittel extrahiert und
"das gewünschte Produkt aua der wässrigen Schicht als Kupferealc
ausfällt. Verwendet man Schwefelsäure, so wird der Niederschlag
dlalyeiert, um die Schwefelsäure, die zusammen nit
dem ausgefallenen Kupfersalz vorliegt, zu entfernen. Das Salsa
wird dann mit Schwefelwasserstoff in wässrigem Medium behandelt,
wobei Kupfersulfid ausfällt, das durch Filtrieren entfernt wird. Das Filtrat kann gefriergetrocknet werden» wobei man
dann das gewünschte Produkt erhält»
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N-Carbobenzoxy-CX.-niedrigalkyl-glutaminsäureanhyäride und die
■ - tu
entsprechenden Aaparaginsäureanhydride werden hergestellt,
indem man die N-substituierten, entsprechenden Säuren unter Anwendung milder Dehydratiaierungsmittel, wie Essigsäureanhydrid
oder Dicyclohexylcarbodiimid dehydratiaiert. Die
N-substltuierten Säuren selbst werden durch Umsetzung von
Carbobenaoxyohlorid mit der Ol-Niedrigalkylsäure erhalten,
die in bekannter Weise hergestellt werden. So kann man beispielsweise ot—Methyl-aeparaginsäure herstellen, indem man
Cyanwasserstoff mit oL -Aminocrotonsäure-äthylester umsetEt
und anschliessend den Ester sauer hydrolysiert.
B e i s ρ i e 1 1
K-Carbobenzoxy~ei-methyl-»DIi-glutaminaäureanhydrid
(a) Essigsäureanhydrid-Verfahren
Insgesamt 5 g (0,17 Mol) K-Carbobenaoxy-oC-mGthyl-DL-glutaminsäure
werden in 20 ml Sssigsäureanhydrid suspendiert und etwa
5 Stunden unter Bildung einer homogenen Lösung bei Umgebungstemperatur
gerührt. Das Essigsäureanhydrid wird unter vermindertem Druck bei 50 bis 600C entfernt und der ölige Rückstand
mehrere Haie mit Chloroform versetzt. Pas erhaltene Ul wird
mit Äther gewaschen, wobei man das gewünschte Produkt erhält.
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(b) Dicyclohexylcarbodiiraid-Verfahren.
Insgesamt 8,31 (0,03 Mol) H-Carbobenzoxy-ot-methyl-DL-glutaminsäure
werden in 250 ml Dioxan gelöst und unter Rühren werden 6,18 g (0,03 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Man lässt
die Lösung unter Umgebungstemperatur 18 Stunden stehen« Der gebildete Dicyclohexyl-Harnstoff wird durch Filtrieren ent- g
fernt und der Niederschlag mit 20 ml Dioxan gewaschen. Die Waschflüssigkeit und das Piltrat werden vereint und das gewünschte
Produkt durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verminderten Druck Isoliert. Man kann die Lösung des Anhydrids
in Diofcan direkt ohne Isolierung welter verarbeiten«
Die Verfahren (a) und (b) werden angewendet zur Herstellung der folgenden Verbindungen:
N-Carbobenzoxy- Ot-methyl~DL=aspar agins «iuresshyörid,
N-Carbobenzoxy- ot-Stnyl-DL-glutaiainsäureanhydrid
' N-Carbobenzoxy-c*—äthyl-DL-aeparagineäureanhydrid
N-Carbobenzoxy-o«—isobutyl-DL-glutamingäureanhydrid
K-Carbobensoxy-c^hexyl-DL-aaparagineäureanhydrid.
Beiepiel 2
'-(N-Carbobßnzoxy-sc-methylglutamyl)~S-benzyl-L-cysteinyl-
(a) S-Beneyl-L-cyateinyl-glycin
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Insgesamt 7,5 g (O51 Mol) Glycin werden im 1 Liter eines eimmolaren
Kaliumborat-Puffers bei einem pH von 11s0 gelöst und
die lösung auf O0S gsMihlt. Die Lösung, wird in einem Mischer
mit 400 g Eis gestellt und unter kräftigem Eühr@n werden 24s9 g (0,105 Mol) H-Garboxy~S~b8nzyl-L<=ey3teine:iihydriö zugefügt»
Man rührt für weitere 90 Sekunden und filtriert die
Mischung«. Ber pH des Filtrats wird auf 4»5 eingestellt und
die filtration wird wiederholt. Bie Lösung von S»Bens§yl-3j-°
cysteinyl«gljrein kann direkt weiter verarbeitet werden oder
mau kann ias gewünschte Produkt isolieren.
Die Isolierung wird mit einer 500 mil. Kohlensäule vorgenommeiij
die zur Entfemuiag von Salzen und restlichem Glycin mit
3 Litern Waseer gewaschen wird. 33as gewünschte Produkt wird
aus ier Säule mit 5 $iger Essigsäure in 50 tigern wässrigen
Aceton herausgeholt und aus dem lluat isoliert, indem man das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdampft.
cystöinyl-glycin
Insgesamt 8,04 g CO8OJ Mol) des nach (a) hergestellten Produktes
und 5s04 g CG&06 Mol) Hatriuobicarbonat werden in 500 ml
Wasesr gelöst unä der pH-Wert auf S8O bei 25°C eingestellt.
Bazu gibt man eine Lösung von Q„03 Mol N-Carbobenzoxy-Ot—
methyl-DL-glutaminsäureanhydrid in 270 ml Dioxan» das nach
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Beispiel 1 (b) hergestellt wurde, in einem Zeitraum von 20 Minuten und hält den pH-Wert durch Zugabe einer Lösung von
Natriumhydroxid auf 8,0.
Sie Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde gerührt und
der pH mit Schwefelsäure auf 1,5 eingestellt. Man gibt insge- samt
500 ml Wasser ssu und extrahiert die Mischung zweimal mit
500 ml-Portionen Äthylacetat· Bas Äthylacetat-Extrakt wird
aber Natriumsulfat getrocknet und das. Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgedampft, wobei man das gewünschte Produkt erhält.
Sas Verfahren wird zur Herstellung der folgenden Verbindungen
aus den im Beispiel 1 hergestellten Verbindungen angewendet:
- ( N-Garb obenz oxy- ocJ-me thyl-DL-aspar agin j^-S-beriayl-L-cysteinyl-glycin,
#*- ( N-Oarb obenz oxy«· Ot-=. äthyl-DL-glu tamyl) «-S-benzyl-L-cys
te inyl-glyein
^"-(N-Carbobenzoxy«
<X~äthyl~3}L-aspar agiaj^S-beneyl-L-cyeteinyl-glycin
/^•(N-Carbobenzoxy- CK-iaofetttyl-DL-glutamyl )-S-benzyl-L-cysteinyl-glycin,
(f^ (H- Carbobenzoxy-OCi-hexyl-BL-aaparagi» )-S-be»gyl-leyeteinyl-glyoin.
« 15'-
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Dae gleiche Verfahren wird angewendet zur Herstellung der D
und L Glutamyl- und Asparagin-Iaoueren.aus. den vorher genannten Verbindungen, indem man die optischen Isomeren, die gemäss Beispiel 1 hergestellt wurden, verwendet.
<f-( <*·-Meithyl-DL-glutamyl)°L-cygteiny!glycin
Insgesamt 4,0 g (0,0073 Mol) der nach Beispiel 2 hergestellten Verbindung werden in 250 el flüssigem Ammoniak gelöst. Dazu gibt
man metallisches Natrium, bis eine hellblaue Farbe für 5 Minuten verbleibt. Sas überschüssige Natrium wird durch Zugabe
von Ammoniumchlorid entfernt und der Ammoniak in einem Stickstoff strom verdampft. Der feste Rückstand wird in 125 ml
0,5n Schwefelsäure gelöst und die Lösung wird zur Entfernung von Dibenzyl mit Äthylacetat extrahiert. Das gewünschte Produkt wird als Kupfersalz durch Zugabe von kleinen Portionen
Kupferoxid gefällt, bis eine rötliche Farbe bleibt. Das Kupfersalz wird durch Zentrifugieren isoliert und dialysiert, um
die äquivalente Menge von Schwefelsäure, die zusammen mit dem
Kupfersalz vorkommt, zu entfernen« Das Kupfer wird als Sulfid entfernt, indem man Schwefelwasserstoff durch die Mischung
perlen lässt. Der Niederschlag wird, entfernt und das gewünschte Produkt wird durch Gefriertrocknen der Lösung isoliert.
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Nach den vorhergehenden Beispielen kann man die nachstehend
aufgeführten Produkte erhalten,, indem man von den entsprechenden
Ausgangs verbindungen ausgeht.
^{o^-Methyl-BL-aeparcigia )-2i«-cysteinyl-glycin
- (oc -Äthyl-DL-glutamyl ^S-cysteinyl-glycin
■ C c*-A"thyl-J)L=aspar agla )-l-cjeteinyl«-glycin
/^(ot-Isobutyl-3)L-gliitamjl}-1i-eyeteinyl-glycin
Die gleichen Verfahren werden sur Herstellung der 3) und L
Pormen der gleichen Glutamyl- land Asparagin-Verbindungen aus
den entsprechenden Produkten der vorhergehenden Beispiele angewendet.
Bei der Van Slyke Aminostiekstoff-Analyse dieser Produkte
findet man ungefähr 2 äquivalente Stickstoff. Dies zeigt an,
dass die Produkte im wesentlichen frei von OL-Isomeren sind. Es ist allgemein bekannt, dass ^-Peptide zwei äquivalente
Stickstoff bei der Van Slyke Analyse ergeben und dass ^—Peptide
nur ein Äquivalent Stickstoff ergeben·
Ein typisches Beispiel für die Brauchbarkeit der nach dem erfindungsgemässen
Verfahren hergestellten Verbindungen ist die wachstumshemmende Aktivität von Ot-Methyl-glutathion gegen
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Zeil arten , die eich von neoplastischem Wachstum ableiten, Bei
einem Standard-Versuch, bei dem die Cytotoxizität der Verbindung gegen einschichtige, normale Zellkulturen von Mäuse-
und Hühner-Embryos, Kaninchen- und Affen-Nieren und menschlichen Arnnion das in einer Standard-Nährlösung gewachsen war geprüft wurde, wurde der Toxlzitäts-Eiter grosser als 10o/*pro al
gemessen. Dieselbe Verbindung wurde gegen einschichtige, aus neoplaetisehera Wuchs entstandenen Zellen, die als Hela-1 und
H-Bp-2Y-1 bezeichnet wurden, geprüft, wobei man einen Toxizitäts-Titer von 31125 /*"pro ml und 125 jf pro ml fand. Wurden sie in einer Suspension der Zellen gegen die gleichen Zellarten geprüft, so betrug der loxizitäts-Titer nur 0,t/^pro ml be·
ziehungsweise 0,8 /"pro ml. Diese Testmethode wird im Detail
beschrieben von lamm und Names Virology; Band 4, No. 3, Dezember 1957, Seiten 483-498? Names und Hilleman, Proceedings
of the Society For Experimental Biology and Medicine; Band 119t 1965, Seiten 515-520; und Rightsel und Mitarbeiter,
University of Michigan Medical Bulletin; Band XXIV, Juni 1958, Seiten 222-234.
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Claims (1)
11 035 2^. Dezember 1967
B.a tent a η β Bruche
1. H-Carbobenzoxy-Ot-niedrigalkyl-glutamin- und esparaginsäureanhydrid.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1* worin die Hiedrigalkyl-Gruppe Methyl und das Anhydrid Glutaminsäureanhydrid ist.
3· Verbindung nach Anspruch 1, worin die Hiedrigalky!-Gruppe
Methyl und das Anhydrid Asparaginsäureanhydrid ist.
4. Jf-(el·--Hiedrigälkyl-glutamy1)-cyβteinyl-glycin.
5» Verbindung nach Anspruch 4, worin die Niedrigalkyl-Gruppe
Methyl ist· ^
6. K-( O^-liiedrigalkyl-aaparaginyl)-cysteinyl-glycin.
7· Verbindung nach Anspruch 6, worin die Hiedrigalkyl-Gruppe
Methyl ist.
8. Verfahren zur Herstellung von ^(oi-|ttedrigalkyl~glutamyl)-cysteinyl-glycifi und Aaparagin-Analogon devon, dadurch
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gekennzeichnet, dass man S-Benzyl-cysteinyl-glycin mit einem
N-Carbobenzoxy-niedrigalkyl-glutaminsäureanhydrid oder einem
Aaparaginsäureannydrid-Analogen davon umsetzt.
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