DE1620709A1

DE1620709A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen

Info

Publication number: DE1620709A1
Application number: DE19631620709
Authority: DE
Inventors: Wuest Heinz Moritz
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1962-04-09
Filing date: 1963-04-08
Publication date: 1970-06-04
Also published as: DK107555C; DK106229C; DK105472C; CH408031A; BR6348317D0; CH408032A; CH394221A; GB1043152A; DE1470414A1; GB1043153A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit 1,4-Penzodiazepin-2-cycloalkylamino-4-oxyd- und 1,4-Ben- ^odinzepin^-cycloalkylalkylamino-A-oxTrd-Struktur, ein Verfahren ^ur Herstellung dieser Verbindungen und neue, ZOv Synthese dieser Verbindungen brauchbare Zwischenprodukte.

Die erfindungsge'näßen Verbindungen können durch die folgende Strukturformel

N s

R,

CD

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- 2 ßAO

gekennzeichnet werden, worin IL 7/asserstoff oder eine Nieärigalkylgruppe, Rp Niedrigalkyl oder einen Cycloparaffinrest wie Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Gyclobutyl oder Gyclopentyl und R. und R^ Wasserstoff, Halogen, Alkyl und Alkoxy bedeuten.

Die Verbindungen der Formel I bilden mit Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. HaIo^ensäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure u.a. Salze, und die pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Salze diener Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung . -

Die Verbindungen der obigen Struktur I können durch Umsetzen einer Zwischenverbindung der folgenden Strukturformel

GH₂O-S-R₃ 0

(II)

worin R~ eine Alkylgruppe wie Methyl, Äthyl oder Propyl oder eine Arylgruppe wie Phenyl oder Tolyl und R. und

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wie oben Wasserstoff, Halogen, Alkyl und Alkoxy "bedeuten, mit einem Amin, wie einem primären Amin, primären Cycloalkylamin, primären Cycloalkylalkylamin, z.B. Cyclopropylamin, Cyclopropylmethylamin, Cyclobutylamin oder Cyclopentyl-

werden ·

amin synthetisiert/ wodurch eine strukturelle Umlagerung eintritt und der Chinazolinring der Verbindungen der Formel II erweitert und dadurch die 1,4-Benzodiazepinstruktur der Formel I geschaffen wird.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen mit der Struktür gemäß obiger Formel II ist ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die hierbei durchgeführte Reaktion kann z,B. wie folgt formuliert werden:

B₅SO₂QGH₂COOH

wird umgesetzt mit

SOCl₂
R₅SO₂OCH₂COCl wird umgesetzt mit Stufe I

- ■ BAD ORsGIf■'£

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/V-NH₉

C = NOH

N-CCH₂OSO₂-R

Er

Stufe II

Bei der obigen Reaktion bedeutet der Substituent R, eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl oder Propyl oder eine Arylgruppe wie Phenyl oder Tolyl.

Die Herst ellung des in Stufe I dier.es neuartigen Verfahrens verwendeten Zwischenprodukts erfolgt derart, daß man zuerst durch Kochen einer Alkyl- oder Arylsulfonyloxyessig· seure der Formel

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B₃SO₂OCH₂COOH

(mit H~ gleich einem Alkyl- oder Arylrest) unter Rückflussbedingungen bei etwa 70 - 80⁰C mit überschüssigem Thionylchlorid das entsprechend substituierte Alkyl- oder Arylsulfonyloxyacetylchlorid

R₅SO₂OCH₂COCl

bildet und dieses dann beispielsweise in Stufe II des Verfahrens weiterverwendet, indem man es gleichzeitig mit einer wässrigen 4- η Natriumhydroxydlösung zu einer Lösung der 2-Aminobenzopheno^noxime der Formel zugibt:

NH,

C = NOH

Bei der hierbei stattfindenden Umsetzung entstehen substituierte Acetanilide, die mit Säure unter Bildung von 2-Alkyl

sulfon7/loxymethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyden oder 2-Aryl-

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- 6

sulfonyloxymethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyden der folgenden Formel

cyclisiert werden können, worin R,, H.und R- die obige Bedeutung besitzen·

Die bei dem obigen Verfahren' als AusgangsZwischenproduktβ verwendete Mjisyloxyessigsäure und ihr; entsprechendes Säurechlorid stellen neue Verbindungen, dar; und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der Parallelanmeldung "Alkylsulfonyloxyessigsäuren¹¹ beschrieben.

Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß Cycloalkylamine mit Chinazolin-3-oxyden, wie dem 6-Chlor-4-phenyl-2-mesyloxymethylchinazolin-3-oxyd unter Ringerweiterung und Bildung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen, wie 2-Cycloalkylamino-7-chlor-5-phenyl-1,4-benzodiazepin-4-oxyd rea-

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BAD

gieren. Diese neuen Verbindungen haben starke sedative Eigenschaften. So kann z.B. T-Chlor-a-cyclopropylamino-5-phenyl*3H-1»4-benzodiazepin-4-oxyd durch Umsetzen einer alkoholischen Cyclopropylaminlösung mit 6-Chlor-4-phenyl-2-Mesylöxymethylchinazolin-3-oxyd erhalten werden.

Durch Substitution der 2-Aminogruppe dieser 1,4-Benzodiaeepin-4-oxyde mit einer Cycloalkylgruppe entstehen Verbindüngen, die nicht nur eine höhere sedative Wirkung als die entsprechende nichtsubstituieste Aminoverbindung besitzen, sondern auch niedrigere Toxizität zeigen. DarÜberhinaus besitzen diese erfindungsgemäßen 2-Cycloalkylderivate eine äußerst spezifische sedative Wirkung, wobei festgestelltermaßen die normalerweise die Verabreichung von bekannten 1,4-Benzodiazepin-4-oxyden begleitende Ataxie und Hypnose stark zurückgedrängt werden.

Weiterhin bewirkt eine Eeduzierung des Oxyds in der 4-Stellung der neuen, erfindungsgemäßen 2-Cycloalkylderivate eine Erhöhung der pharmakologisehen Wirksamkeit, wogegen die Reduzierung der in der 4-Stellung befindlichen Oxydgruppe beim 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-"benzod:iazepin-A-oxyd die Wirksamkeit herabsetzt.

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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfin- · dung, ohne sie zu beschränken!

Beispiel 1

Ein Gemisch von 68,4 g Mesyloxyessigsäure und 120 g Thionylchlorid wird drei Stunden lang bei 70 - 80⁰C unter HückfluIBbedingungen gekocht. Nach dieser Zeit wird das überschüssige Thionylchlorid im Yakuum entfernt., wobei das Reaktionsprodukt Mesyloxyacetylchlorid im Rückstand verbleibt. Der Rückstand von Mesyloxyacetylchlorid wird dann gleichzeitig mit 4 η wässriger Natriumhydr'oxydlösung in eins umgerührte Lösung von 92,0 g 2-Amin-5~^*ilorbenzopoenonoxim in 560 ml Bioxan eingegeben. Das Eeaktionsgemineh wird in einem Eiobad gekühlt und die Zugabegeschwindigkeit so eingeregelt* daß seine Temperatur unter 17⁰C und sein pH-Wert zwischen 7,Q und 7,3 bleiben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch 90 Minuten lang bei einem pH-Wert von 7»0 umgerührt ^nd daria^h der pH-Wert mit Hilfe von 1 η \vässriger Salzsäure auf 5 eingestellt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung 5-mal mit 7/asser, zweimal mit einer 5foigen Fatriumbicarbonatlösung und dann nochmals zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Xthers verbleibt als Rückstand das rohe Reaktionsprodukt 2-Mesyloxyacetamido-5-elilorbenzophenonoxim in Form eines viskosen, roten Öls.

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^BA0

Dieses Roh^Oxim wird in einer Mischung aus 2,500 ml Eisessig und 54j1 g konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst und die entstehende lösung zunächst auf 5O°C erwärmt und danach im Verlauf von 12 - 16 Stunden auf eine Temperatur von 25 - 27⁰C abkühlen lassen. Die Lösung wird dann mit 4 Liter Wasser vermengt und der wässrigen Mischung zwecks Extraktion des Reaktionsprodukts 2-Mesyloxymethyl-4-phenyl-6-chlorchinazolin-3-oxyd Äther zugegeben, das aus der ätherischen Lösung leicht auskristallisiert. Nach Abdampfen des Äthers schmilzt das trockene Rohprodukt bei 155 - 156⁰C. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung aus 600 ml Äthanol und 1.500 ml Tetrahydrofuran erhält man reines 2-Mesyloxymethyl-4-phenyl-6-chlorchinazolin-5-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 172,5⁰C.

Beispiel 2

2,00 g Mesyloxyessigsäure in Mischung mit 5»8 g Thionylchlorid wird bei 70 - 8O⁰C 90 Minuten lang unter Rückfluß*- bedingungen gekocht, und danach wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum entfernt. Der Rückstand enthält das Reaktionsprodukt Mesyloxyacetylchlorid, das in einer Lösung von 2,83 g 2-Amino-5-chlorbenzophenonoxim in 16,5 ml Essigsäure und 2,25 g konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst wird. Die so erhaltene Reaktionsmischung wird dann auf

AO ORIGINAL

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5O⁰C erwärmt und langsam im Verlauf von 16 - 18 Stunden abkühlen lassen. Die Essigsäure wird dann im Vakuum entfernt. Der das ^-Mesyloxymethyl^-phenyl-ö-chlorchinazolin-3-oxyd enthaltende Rückstand wird in Methylenchlorid aufgelöst, und die Lösung wird mit kalter wässriger Natriumcarbonat lösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der amorphe Rückstand dann mit Äthanol verrieben, wodurch kristallines 2-Mesyloxymethyl-4-phenyl-6-chlorchinazolin-3-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 164 - 167⁰C erhalten wird.

Beispiel 3

Zu einer Lösung van 5,9 g Methylamin in 29,5 ml Methanol werden 2 g 2-Mesyroxymethyl-4-phenyl-6-chlorchinazolin-3-oxyd zugegeben und der entstehende dicke Brei 12-18 Stun den bei 25 - 27°C stehengelassen. Das gebildete 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd wird dann durch Filtration entfernt und die Mutterlauge zur Erzielung eines zweiten Anschusses eingeengt. Die vereinten Produkte werden dann aus Methanol umkristallisiert. Die gereinigte Verbindung schmilzt bei 238,5 - 240,5⁰C.

- 11 -

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Beispiel 4-

Zu einer Lösung von 4,70 g Cyclopropylamin in 3,62 ml Methanol werden 2,00 g a-Mesyloxymethyl^-phenyl-e chinazolin-3-oxyd zugegeben, und die Mischung wird 16 - 18 Stunden bei -5° - 0⁰C gehalten. Es entsteht ein weisser, kristalliner niederschlag von T-Chlor-^-cyclopropylaniino-5-phenyl~3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 222° - 232⁰C. Nach Abfiltrieren und Umkristallisieren aus Methanol erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 248 - 251⁰C,

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 17,6 g Cyclopropy!methylamin in 13,4 ml Methanol werden 6,0 g S-Mesyloxymethyl-^-phenyl-ö-chlorehinazolin-3-oxyd gegeben und das Gemisch 16 - 18 Stunden bei -5 bis O⁰C gehalten. Der erhaltene weisee, kristalline Niederschlag von 7-Ghlor-2-cyelopropylmeth;<^rlamino'-5-pheriyi-3H-1_f4-benzodiazepin-4-oxyd schmilzt bei 223,5 - 228⁰C. Zu dem Filtrat-werden weitere 6,00 g 2-Mesyloxymethyl-A-phenyl-6-chlorchinazolin-3-oxyd zubegeben und nach beendeter Umsetzung ein zweiter Anschuss aes Benzodiazepinderivats erhalten. Dieper zweite Anschuss wird durch Filtration abgetrennt und mit dem ersten vereint. Die vereinten Anschüsse werden au? Methanol umkristallisiert und ergeben reines

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7-Chlor-2-cyclopropylme.thylamino-5-phenyl-3H-1 , 4-benzodia-' zepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 238° - 239⁰C.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von Cyclopropylmethylamin in 20 ml im Eisbad gekühltem Methanol werden unter Rühren 3»75 g 6-Chlor-4-phenyl-2-chlormethylohinazolin-3-oxyd zugegeben. Nach mehreren Stunden erhält man 7-Chlor-5-phenj^rl-2-cycloprop;'lmethylamino-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 248 - 25O⁰C. Die Mutterlauge wird abfiltriert und mit einer weiteren T.ienge von 3>2 g der Chinazolinverbindung versetzt, w"odurch man nach weiterer umsetzung einen zweiten Anschuss von T-Chlor-f-rhenyl-2-c;'-clopropylmethylamino-3H-1, 4-benzodiazepin-4-oxyd erhält, dos man ebenfalls durch Filtrieren vo-ι der Mutt^rIpuge abtrennt. Die beiden Anschüsse werden vereinigt und aus n-Propanol umkristallisiert. Die umkristallisierte Substanz Bchmilzt bei ??0 - 251⁰C

Beispiel 7

Zu einer eisgekühlten Lösung von ϊΛ ,9 g Cyclopropylamin in 16,9 ml Methanol werden 7,84 fr 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlorchinazolin-3-oxyd zugegeben, und das Gemisch wird zwei Stunden l^£?nr in einem Eisbad gerührt. Die Verbindung 7-Ghlor-2-C7clopropylamino-5-phenyl-^H.-1,4-benzodiazepin-

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~4-oxyd kristallisiert aus der Mischung aus und wird durch Filtration entfernt. Das Rohprodukt schmilzt nach Waschen · mit Methanol bei 247 - 251⁰C. Zum Filtrat werden weitere 7,84 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlorchinazolin zugegeben, und hierdurch wird ein weiterer Anschuss des obigen Benzo- . diazepinderivats erhalten. Dieser zweite Anschuss wird in gleicher Weise-wie der erste isoliert, und beide vereinten Anschüsse· werden aus Methanol umkristallisiert.. Das umkristallisierte 7-Chlor-2-cycloprop7lamino-5-phenyl-5H-1 _f 4-benzodiazepin-4-oxyd schmilzt bei 246 - 248,5°C.

Beispiel 8

Zu einer umgerührten Lösung von 3,9 g Cyclobutylamin in 3 ml Methanol werden 1,14 g 6-Chlor-4-phenyl-2-chlormethyl· chinazolin-3-oxyd zugegeben. Die Mischung wird mehrere Stunden unter Eiskühlung umgerührt und dann 16 - 18 Stunden lang auf 4 - 1O⁰G gehalten. Das Reaktionsprodukt, nämlich 7-Chlor-5-phenyl-2-cyclobutylamin'o-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd, kristallisiert aus der Lösung aus. Das Produkt wird durch Filtration abgetrennt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt schmilzt bei 274 276⁰C. Zu der Methanolwaschflüssigkeit und dem Filtrat werden weitere 1,03 g Chinazolin zur Erzielung eines zweiten Anschusses zugegeben. Dieser zweite Anschuss wird dann

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mit dem ersten vereint, mit heissem Xthanol digeriert und getrocknet. Die trockene Verbindung schmilzt bei 265⁰C

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 3,6 g T-Chlor-^-cyclopropylamino^- phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd in 63,5 ml Chloroform werden 12,6 g Phosphortrichlorid zugegeben. Die entstehende Reaktionsmischung wird 60 - 70 Minuten lang bei 50⁰G unter Rückflußbedingungen gekocht. Nach Beendigung dieses Kochprozesses wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 30 ml Methylenchlorid aufgelöst und mit Eis und einer 50^igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd durchgeschüttelt. Das entstehende Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Das Extraktionsmittel Methylenchlorid wird dann im Vakuum verdampft und dadurch 7-Chlor-2-cyclopropylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin als Rohprodukt erhalten. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 226,5 - 229⁰C.

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 6,16 g 7-Chlor-2-cyclopΓopylmethylamino-5-phenjrl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd in 82 ml Chloro-

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form werden 16,3 g Phosphortriehlorid zugegeben und die entstehende Lösung wird eine Stunde lang bei 50 - 60⁰C unter ..Rückflußbedingungen gekocht. Nach Beendigung .dieses Kochprozesses wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 30 ml Methylenchlorid aufgelöst und mit einer Mschung aus Eis und einer 50$igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd durchgeschüttelt. Das Reaktionsprodukt 7-Chlor-2-cyclopropylmethylamino-5-phenyl-.3H-1, 4--benzodiazepin fällt aus der Lösung aus und wird durch Filtration abgetrennt. Das Rohprodukt schmilzt bei 187,5 ⁰Gt ^und nach Umkristallisieren aus 30 ml Äthanol erhält

man ein Produkt vom Schmelzpunkt 188 - 188,5°C.'

Die obigen ,Beispiele sollen nur zur Erläuterung der Erfin dung dienen, und für den Fachmann sind Abänderungen des vorliegenden Verfahrens selbstverständlich.

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Claims

P a t e η t a r> s ρ r

1. Verfahren zur Herstelüun/r von Formel

-^en d.pr

in der H₁ V/asperstof f oder Tieuri^nlkyl, R_? ITiedri«;fi] kyl oder G^^rcloparaffir.rept rr.it 'i - 1 C-Ator^n und I^ u^d P_c je V.'asgerstoff, Halogen, .\lkyl oder Alkoxy "bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

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in Gegenwart eines Hydrierungskatalysator=! mit einem Reduktionsmittel in Form von Phosphortrichlorid, 2)hionvlchlorid oder .°^>asfcrmi-^o%em Wasserstoff umsetzt.

°. Terfa^ren nn.ch .'jiGprnoh 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Umsetzungsprodukt mit einem geeigneten Salzbildner in das Säureadditionssalz umwandelt.

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