DE1470414A1 - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit 1,4-Benzodiazepin-2-cycloalkylamino-4-oxyd- oder 1,4-Benzodiazepin-2-cycloalkylalkylamino-4-oxyd Struktur - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit 1,4-Benzodiazepin-2-cycloalkylamino-4-oxyd- oder 1,4-Benzodiazepin-2-cycloalkylalkylamino-4-oxyd Struktur

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DE1470414A1 DE19631470414 DE1470414A DE1470414A1 DE 1470414 A1 DE1470414 A1 DE 1470414A1 DE 19631470414 DE19631470414 DE 19631470414 DE 1470414 A DE1470414 A DE 1470414A DE 1470414 A1 DE1470414 A1 DE 1470414A1
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Description

Warner-Lambert Pharmaceutical Company Hew Jersey / Ό8Α
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit
1, 4«Benzodlazepln-2-oyeloalkylajnino-4-oxyd-joder 1,^-Benzodlasepin^-oycloalkylalkylaialno-^-oxyd-atruktur
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit 1» ^-Benzodiazepin^-cyoloalkylamino-^-oxyd- und 1,4-Benzodlazepln-2-cyeloalkylalkylandno-4-oxyd-Struktur, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und neue» zur Synthese dieser Verbindungen brauchbare Zwischenprodukte.
Die erfindungsgemKssen Verbindungen können duroh die folgende Strukturformel
(I)
gekennzeichnet werden, worin R1 Wasserstoff oder eine Mledrigalkylgruppe, R2 Kiedrigalkyl oder einen Cycloparafflnrest wie
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BAD ORIGINAL
U704U
Cyolopropyl, Cyolopropylmethyl, Cyolobutyl oder Cyclopentyl und Rj^ und R5 wasserstoff, Halogen» Alkyl und Alkoxy bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I bilden mit Sauren, wie Mineral-•türen, z.B. Halogensauren, Schwefelsaure, Salpetersaure u.M. Salze, und die pharmazeutisch vertraglichen, nicht toxisohen Salze dieser Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindungen.
Die Verbindungen der obigen Struktur I können durch Umsetzen einer Zwischenverbindung der folgenden Strukturformel
C-CH2O-S-R,
(II)
worin R, eine Alkylgruppe wie Methyl, Xthyl oder Propyl oder eine Arylgruppe wie Phenyl oder Tolyl und R^ und Rc wie oben Wasserstoff, Halogen, Alkyl und Alkoxy bedeuten, mit einem AmIn, wie einem primären AmIn, primären Cycloalkylamln, primären Cyoloalkylalkylamin, z.B. Cyolopropylamin, Cyelopropylmethylanin, Cyolobutylamln oder Cyolopentylamln synthetisiert, wodurch eine strukturelle Umlagerung eintritt und der Chinazollnrlng der Verbindungen der Formel II erweitert und dadurch die 1,4-Benzodiazepinetruktur der Formel I geschaffen wird.
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BAD ORtGiNAL
U70AU
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen mit der Struktur gemMss obiger Fornel XI 1st ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die hierbei durchgeführte Reaktion kann z.B. wie folgt formuliert werden»
RJM)2OCH2CO(HI
wird uageaetst elt 80Cl2
R5BO2OCH2COCl
wird ungesetzt mit Stufe I
- MOH
—-CCH2OBO2-R
Stufe ZI
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BAD ORIGINAL
U70A14
Bel der obigen Reaktion bedeutet der Substltuent R« eine Alkylgruppe, wie Methyl· Äthyl oder Fropyl oder eine Arylgruppe wie Phenyl oder Tolyl.
Die Herstellung des In Stufe I diese· neuartigen Verfahren« verwendeten Zwischenprodukte erfolgt derart, da·· Man zuerst duroh Kochen einer Alkyl- oder Arylsulfonyloxyesslgsture der Formel
R5SO2OCH2COOH
(nit R, gleich einem Alkyl- oder Arylrest) unter Rttokflussbedlngungen bei etwa 70 - 8o°C mit überschüssigem Thionylchlorid das entsprechend substituierte Alkyl- oder Arylaulfonyloxyaoetylohlorid
RySO2OCH2COCl
bildet und dieses dann beispielsweise in Stufe II des Verfah weiterverwendet, indem man es gleichzeitig mit einer wissrigen 4 η Matriumhydroxydlösung zu einer Lösung der 2-Amlnobenzophenonoxiae der Formel zugibtt
NOH
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BAD ORIGINAL
U70AU
Bel der hierbei stattfindenden Umsetzung entstehen substituierte Acetanilide, die mit Säure;! unter Bildung von 2-Alkyl*ulfonyloxymethyl-^phenylohlnazolln-5-oxyden oder 2-Arylaulfonyloxymethyl« 4*phenylehinazolln~>»oxyden der folgenden Formel
cyclisiert werden können» worin R-,, R^ und R5 die obige Bedeutung besitzen*
Die bei dem obigen Verfahren als Ausgangszwischenprodukte verwendete Meayloxyessigsäure und ihr entsprechendes Stturechlorid stellen neue Verbindungen dar und Verfahren zu Ihrer Herstellung sind in der Parallelanmeldung "AlkylsulfonyloxyessigaEuren* beschrieben·
Erfindungsgemäss wurde nun gefunden, dass Cycloalkylamine mit Chinazolin-3-oxyden, wie dem o-Chlor-^-phenyl-S-mesyl-oxymethylchlnazolIn-3-oxyd unter Ringerweiterung und Bildung der erfindungsgemHssen neuen Verbindungen, wie 2-Cycloalkylamino-7-ohlor-5~ phenyl>l,4'benzodiazepln-4-oxyd reagieren. Diese neuen Verbindungen haben starke sedative Eigenschaften. So kann z.B. 7-Chlor-2~ cyolopropylamino-S-phenyl-JH-li^-benzodiazepln-^-oxyd durch Umsetzen einer alkoholischen Cyclopropylaminlösung mit 6-Chlor-4-phenyl-a-inelyloxymethylchinazolin-J-oxyd erhalten werden*
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BAD ORIGINAL
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Durch Substitution der 2-Aminogruppe dieser 1,4-Benzodiazepin-4-oxyde mit einer Cycloalkylgruppe entstehen Verbindungen, die nicht nur eine höhere sedative Wirkung als die entsprechende nicht substituierte Aminoverbindung besitzen« sondern auch niedrigere Toxizität zeigen. Darüber hinaus besitzen diese erfindungsgemässen 2-Cycloalkylderivate eine äusserst spezifische sedativ· Wirkung, wobei festgestelltermassen die normalerweise die Verabreichung von bekannten l,4-Benzodiazepin-4-oxyden begleitende Ataxie und Hypnose stark zurückgedrängt werden.
Weiterhin bewirkt eine Reduzierung des Oxyds in der 4-Stellung ^ der neuen, erfindungsgemässen 2-Cycloalkylderivate eine Erhöhung ^ der pharmakologischen Wirksamkeit, wogegen die Reduzierung der in der 4-Stellung befindlichen Oxydgruppe beim 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-j5H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd die Wirksamkeit herabsetzt.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel 1
Ein Gemisch von 68,4 g Mesyloxyessigsäure und 120 g Thionylchlorid wird drei Stunden lang bei 70 - 8o°C unter RUckflussbedingungen gekocht. Nach dieser Zelt wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum entfernt, wobei das Reaktionsprodukt Nesyloxyacetylchlorid im Rückstand verbleibt. Der Rückstand von Meayloxyacetylchlorid wird dann gleichzeitig mit 4 η wässriger Natriumhydroxydlösung in eine umgerührte Lösung von 92,0 g 2-Arain-5-chlorbenzophenonoxim in 5^0 ml Dloxan eingegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt und die Zugabe-
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geschwindigkeit ·ο eingeregelt, dass seine Temperatur unter 17°C und sein pH-Wert zwischen 7,0 und 7»? bleiben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktlonsgemlsoh 90 Minuten lang bei eine« pH-Wert von 7,0 ungerührt und danach der pH-Wert alt Hilfe von 1 η wlssrlger Salzsture auf 5 eingestellt. Di· Reaktlonsmlaehung wird dann mit Xther extrahiert und die Ätherische LOsung 5-nal mit Wasser, zweimal mit einer 5 Jflgen VatriumblearbonatlOaung und dann nochmals zweimal mit Wasser gewaschen. Mach Abdampfen des Xthers verbleibt als Rückstand das rohe Reaktionaprodukt 2«-MesyloxyaGetamldo-5-ohlorbenzophenonoxim in Form eines viskosen, roten Ols.
Dieses Roh-Oxim wird in einer Mischung aus 2.500 ml Eisessig und £4,1 g konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst und die entstehende LOsung zunächst auf 500C erwärmt und danach im ▼erlauf von 12 bis 16 Stunden auf eine Temperatur von 25 27°C abkühlen lassen. Die LOsung wird dann mit 4 Liter Wasser vermengt und der wässrigen Mischung zwecks Extraktion des Reaktionsprodukte 2-Meβyloxyaethyl-4-phenyl-6-ohlorohlnazolin- >»oxyd Xther zugegeben» das aus der ätherischen Lösung leicht auekristallisiert. Mach Abdampfen des Xthere schmilzt das trookene Rohprodukt bei 155 * 156°C. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung aus 600 ml Xthanol und 1.500 ml Tetrahydrofuran erhält man reines 2-Meeyloxymethyl-4-phenyl--6-chlorchinazolln->»oxyd mit einem Schmelzpunkt von 172 #5°C. '
Beispiel 2
2,00 g Mesyloxyessigsäure in Mischung mit 5,8 g Thionylchlorid wird bei 70 - 80°C 90 Minuten lang unter Rttokflussbedlngungen gekooht, und danach wird das Überschüssige Thionylchlorid im
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Vakuum entfernt. Der Rückstand enthUt da· Reaktionsprodukt HesyloxyacctylchlorId, da« in einer LBsuxig von 2,83 g 2-Amino-5-ehlorbenjBophenonoxiin in 16,5 al Essigsäure und 2,25 β konzentrierter Schwefelsaure aufgelöst wird. Die so erhaltene Realctlonsmlsohung wird dann auf 500C « und langsam ie Verlauf τοη 16 - 18 Stunden abkühlen lassen. Die EsslgsKure wird dann im Vakuum entfernt. Der das 2-ltesyloxymethyl-4-phenyl-6-ehlorchlnagolin»3*o3qrd enthaltende Rückstand wird in Methylenahlorid aufgelöst« und die LOsung wird mit kalter wlssriger HatriumoarbonatlOsung gewaschen und getrocknet. Das lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der amorphe Rückstand dann mit Xthanol verrieben, wodurch kristalline« ethyl« P 4-phenyl->6»chloroh1.na«olin»>K>xyd mit einem Schmelzpunkt von 164 - l67°C erhalten wird.
Beispiel 3
Zu einer LOaung von 5*9 8 Methylamin in 29*5 «al Methanol werden 2 g 2«4leeylojqnMt^l-4-phenyl-6^-ehlor<Alna»olin*>-oxyd zugegeben und der entstehende dicke Brei 12 - l8 Stunden bei 25 - 27°C stehengelassen. Das gebildete 7-Chlor-2-methyl «m1no-5«phenyl« 3H-l,4-benzodia*epin-4-oxyd wird dann durch Filtration entfernt und die Mutterlauge zur Erzielung eines zweiten Anschusses eingeengt. Die vereinten Produkte werden dann aus Methanol umkrlstallislert. Die gereinigte Verbindung schmilzt bei 238,5 - 2*0,50C.
Beispiel »
Zu einer Lösung von 4,70 g Cyelopropylamin in 3,62 ml Methanol werden 2,00 g 2-Mesyloxymethyl-4»phenyl-6^ohlorohinasolin«>-oxyd zugegeben,und die Mischung/16 - 18 Stunden bei »5° bis O0C
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B3\D ORIGINAL
gehalten. Es entsteht ein weisser, kristalliner Niederschlag von T-Chlor-S-cyclopropylaalno-S-phenyl-OH-l ,4-benzodiazepin-4-oxyd vom Schmelzpunkt 222° - 232°C. Nach Abfiltrieren und Umkristallisieren aus Methanol erhält nan ein Produkt vom Schmelzpunkt 248 - 251°C
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 17*6 g Cyclopropylmethylamln in 13»4 ml Methanol werden 6,0 g 2-Meayloxymethyl-4-phenyl-6-ohlorohinazolin-3-oxyd gegeben und das Gemisch 16 - l8 Stunden bei «5 bis O0C gehalten. Der erhaltene welsse, kristalline Nieder» ^ schlag von 7-Chlor-2-cyclopropylmethylamino-5·-phenyl-3H-l,4-benzodlazepin-4-oxyd schmilzt bei 223,5 - 228°C. Zu dem Filtrat werden weitere 6,00 g 2·Mesyloxymethyl-4-phenyl-6-chlorchinazolin-3-oxyd zugegeben und nach beendeter Umsetzung ein zweiter Anschuss des Benzodiazepinderivats erhalten. Dieser zweite Anschuss wird durch Filtration abgetrennt und mit dem ersten vereint. Die vereinten AnsohUsse werden aus Methanol umkristallisiert und ergeben reines 7-^lor-2-cyclopropylmethylemino-5~phenyl-3H-lj4-benzodlazepin~4-oxyd vom Schmelzpunkt 238° 239°C.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von Cyolopropylmethylamin in 20 ml im Slsbad gekühltem Methanol werden unter Rühren 3,73 g 6-Chlor-4-phenyl-2-chlor»ethylchinazolin-3-oxyd zugegeben* Nach mehreren Stunden erhält man 7-<Jhlor-5-phenyl-2-cyclopropyln»thylaniino-3H-l ,4-benzodiazepin >4-oxyd vom Schmelzpunkt 248 - 250°C. Die Mutter* lauge wird abfiltriert und mit einer weiteren Menge von 3*2 g
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der Chinazolinverbindung versetzt, wodurch man nach weiterer Umsetzung einen zweiten Anschuss von 7-Chlor-5-i*ienyl-2-cyelopropylmethylamino-^H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd erh&lt, das man ebenfalls durch Filtrieren von der Mutterlauge abtrennt. Die beiden Anschüsse werden vereinigt und aus n-Propanol umkristallisiert. Die umkristallisierte Substanz schmilzt bei 250 - 251°C.
Beispiel 7
Zu einer eisgekühlten Lösung von 21,9 g Cyclopropylamin in 16,9 ml Methanol werden 7*84 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlorchinazolin-3-oxyd zugegeben, und das Gemisch wird zwei Stunden lang in einem Eisbad gerührt. Die Verbindung 7-Chlor-2·cyclopropylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodIazepin-4-oxyd kristallisiert aus der Mischung aus und wird durch Filtration entfernt. Das Rohprodukt schmilzt nach Waschen mit Methanol bei 247 - 251°C Zum FiItrat werden weitere 7,84 g 2-Chlormethyl-4-phenyl-6-chlorchinazolin zugegeben, und hierdurch wird ein weiterer Anschuss des obigen Benzodiazepinderivats erhalten. Dieser zweite Anschuss wird in gleicher Weise wie der erste isoliert, und beide vereinten Anschüsse werden aus Methanol umkristallisiert. Das umkristallisierte 7-Chlor-2~cyclopropylamino-5-phenyl-5H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd schmilzt bei 246 248,5°C.
Beispiel 8
Zu einer umgerührten Lösung von 3,9 g Cyclobutylamin in 3 ml Methanol werden 1,14 g o-Chlor^-phenyl^-ehlorraethylehinazolin-3-oxyd zugegeben. Die Mischung wird mehrere Stunden unter Eiskühlung umgerührt und dann \6 - 18 Stunden lang auf 4 - IQ0C
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. Da· Reaktionsprodukt, nMallch 7-Chlor-5-phenyl-2-oyolobutylaalno-3H-l,4-benzodlazepln-4-oxyd, kristallisiert aus der Lösung aus. Das Produkt wird durch Filtration abgetrennt, ■it Methanol gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt schmilzt bei 274 - 2760C. Zu der MethanolwaschflUssigkelt und dem Filtrat werden «eitere 1*03 β (SbAnazolin zur Erzielung eines zweiten Anschusses sagegeben. Dl««er svelte Anschuss wird dann mit dem ersten vereint, ait heirsea Xthanol digeriert und getrocknet. Die trockene Verbindung schallst bei 2Ö5°C.
Beispiel 9
Za einer LBsung von 3,6 g 7-Chlor~2-cyclopropylamino-5~phenyl-3H-l,4-bensodlasepin-4-oxyd In 63,5 ml Chloroform werden 12,6 g Phosphortrlehlorld zugegeben. Die entstehende Reaktionsmischung wird 6O-7O Minuten lang tel 500C unter Rttckfluesbedingungen gekocht. Mach Beendigung dieses Koohprozesses wird das Lösungsmittel la Vakuuffl abgedaapft und der Rückstand in 30 ml Methylen-Chlorid aufgelöst und mit Bis und einer 50 Jflgen wgserlgen Lösung ▼on Vatrluahydroxyd durohgesohttttelt. Das entstehende Gemisch wird alt Methylenchlorid extrahiert. Das Kxtraktionsmlttel Methylenohlorid wird dann la Vakuum verdampft und dadurch
-^H-l ,4-benzodlazepln als
Rohprodukt erbalten. Mach Umkristallisieren aus Aceton erhält
aan ein Produkt vom Schmelzpunkt 226,5° - 229°C. λ
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 6,16 g T-Chlor-S-cyclopropylmethylamlno-^ phenyl-3H-l,4-benzodiazepln-4-oxyd in 82 ml Chloroform werden l6,3 g Phosphortriohlorld zugegeben und die entstehende Lösung wird ein· Stunde lang bei 50 - 60°C unter Ruckflussbedingungen
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gekocht. Mach Beendigung diese· Kochprozesses wird das Lösungsmittel in Vakuum abgedampft und der Rückstand in 50 ml Methylen 'ohlorld aufgelöst und mit einer Mischung aus Eis und einer 50 Jfigen wässrigen Lösung von Matriumhydroxyd durohgesohttttelt. Das Reaktionsprodukt 7<^^or-2^yoloprOp7laethylasdjao~5-pb*n7l-3H-l,4-benzodiazepin füllt aus der Lösung aus und wird duroh Filtration abgetrennt. Das Rohprodukt schmilzt bei 187,5 - 1890C und nach Umkristallisieren aus JO ml Xthanol erhUt man ein Produkt vom Schmelzpunkt 188 - l88,5°C.
Die obigen Beispiele sollen nur zur ErlMuterung der Erfindung dienen« und für den Fachmann sind Ablnderungen des vorliegenden
Verfahrene selbetverständlich.
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Claims (11)

  1. Patentansprüche
    XwJIiUt ■■ ■ — ZS ZXL·^*^. ST ,I» 1 Jl "ί ί,Ι JL
    l) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von li^Benzodiazepin-2-cycloaIkylamino- (oder cycloalkyl· alkylamlno-)-4-oxyd-Struktur gemäss der Formel
    in der R^ Wasserstoff oder NIedrigalkyl, R2 Niedrigalkyl oder einen Cycloparaffinrest mit 5 bis 4 Kohlenstoffatomen und R^ und R5 Wasserstoff, Halogen« Alkyl oder Alkoxy bedeuten, dadurch gekennzeichnet« dass man eine Chinazoline verbindung der Formel
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    JH
    H70AU
    in der R, einen Wiedrigalkyl- oder Arylreet und Rj^ und R-Vasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy bedeuten» BdLt einem primären Alkylamln, primären Cycloalkylamln oder primären Cyoloalkylalkylamin umsetzt.
  2. 2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Säureadditionssalz durch Umsetzen mit einem geeigneten salzbildenden Mittel herstellt.
  3. 3) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Chinazolinverbindung ein 6^Halogen-2-halogenmethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd oder 2-4"!esyl-oxymethyl-4-phenyl-6-chlorohlnazolin-3-oxyd verwendet.
  4. 4) Verfahren nach Anspruch 1 oder 3* dadurch gekennzeichnet, dass man ein e-Halogen^-chlormethyl-^-phenylchinazolin-^-oxyd mit einem primären Alkylamin, primären Cycloalkylamin oder primären Cycloalkylalkylamln umsetzt.
  5. 5) Verfahren nach den Ansprüchen 1, 5 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Cycloalkylamin Cyclopropylamln verwendet.
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    AS
    H70AU
  6. 6) Verfahren nach den Ansprüchen 1, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Cycloalkylalkylarain Cyclopropylmethylamln verwendet.
  7. 7) Verfahren nach den Ansprüchen 1, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass nan als Cycloalkylamln Cyclobutylaraln ▼erwendet.
  8. 8) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsohinazollnverblndung durch üasetzen einer LSsung eines Alkylsulfonyloxyacetylchlorlds oder Arylsulfonyloxyaoetylohlorids in 2-Amino-5-chlor-benzophenonoxim der Formel
    HOB
    in der R^ und R. obige Bedeutung besitzen. Erhitzen der LBsung und Abtrennen des entsprechenden 2-Alkylsulfonylas7Methyl>4-phenyl-6-chlorohinazolins oder 2-Arylsulfonyl· oxyeethyl-^-phenyl-ö-chlorchinazolins herstellt*
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    BAD
    -.' « w -t ι
  9. 9) Verfahren zur Herstellung einer Verbindimg der Formel
    In der R« Wasserstoff oder Niedrigalkyl# Rg einen Hiedr: alkyl- oder einen Cycloparafflnreet mit 3 bis k fafolmrietoffatomen und R^ und Re Wasserstoff« Halogen, Alkyl ο« Alkoxy bedeuten, dadurch gekennaeiohnet, dass aan eine Verbindung der Formel
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    COPY
    ORiGiNAL INSPECTED
    «it einem Reduktionsmittel wie Phosphortrichlorid, Thionylchlorid oder gasförmiges Wasserstoff in Qagenwart •In·· Hydrierungskatalysator· umsetzt.
  10. 10) Yerfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Man da» SXureadditlonssalz durch umsetzen alt ein·» geeigneten salzbildenden Mittel herstellt.
  11. 11) Terfahrem xur Herstellung einer Terbindung der Formel -
    la 4«r I1 H
    Utt *4*r VMrlatUqrl,
    laff, aa««Mi»
    •ain, 9rls*re« CyclealkylaedJi
    Allqrl* fY«lMlk7lslsTl·
    909846/1 138
    COPY BAD ORIGINAL
DE19631470414 1962-04-09 1963-04-08 Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit 1,4-Benzodiazepin-2-cycloalkylamino-4-oxyd- oder 1,4-Benzodiazepin-2-cycloalkylalkylamino-4-oxyd Struktur Pending DE1470414A1 (de)

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