DE1620057A1

DE1620057A1 - Verfahren zur Herstellung von omega-(5-substituierten-2-Tetrazolyl)-alkansaeuren

Info

Publication number: DE1620057A1
Application number: DE1966M0071989
Authority: DE
Inventors: Shin Hayao
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1965-12-13
Filing date: 1966-12-12
Publication date: 1970-03-19
Also published as: US3412193A; CH476001A; BE691049A; DE1620057B2; DE1620057C3; FR1504326A; NL6617500A; GB1129393A

Description

Verfahren zur Herstellung von^-(5-substituierten-2-T e traz olyl)-alkansäuren

Die Erfindung betrifft 5-substituierte 2-Tetrazolylalkansäuren, bei denen der Substituent in der 5-Stellung des Tetrazolrings ein Aryl—, substituierter Aryl-, Aralkyl- oder substituierter Aralkyl-Re^st sein kann. Bei dem Arylrest kann es sich z.B. um einen carbocyklischen Rest, beispielsweise einen Phenylrest oder einen heterocyclischen Rest, der sich von Pyridin, Thiophen, Furan und dgl. ableitet, handeln.»

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit der folgenden allgemeinen Strukturformel beschrieben werden

^Cn^H2n

-CQ₂H

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bei der R₁ ein Arylrest, Rp ein 7/asserstoffatom oder ein Arylrest, R, ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder ein Arylrest ist und m 0,1 oder 2 und η O₁ 1, 2 oder 3 sein kann.

Beispiele für die Arylreste, wie sie R., Rp und R, sein können, sind der Phenylrest, der gegebenenfalls halogensubstituiert sein kann, also beispielsweise Chlorphenyl - und Dichlorphenylreste, sowie die mit niederen Alkoxygruppen substituierten Phenylreste, wie z.B. der p-Methoxyphenylrest. Wenn R^ ein heterocyklischer Arylrest ist, so kann dieser in jeder beliebigen Ringstellung des Restmoleküls verbunden sein, so kann beispielsweise der Pyridylrest als 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridylrest oder im Falle von Thikphen dieses als 2-Thiophen oder 3-Thiophenrest mit dem Molekül verbunden sein.

R, kann ein AlKylrest, beispielsweise ein niedriger Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder irgendeiner der vorbeschriebenen Arylreste sein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht hergestellt werden durch basischkatalysierte Alkylierung der entsprechenden 5-substituierten Tetrazole unter Verwendung von Alkyliermitteln, die das Tetrazol in der 2-Stellung mit der gewünschten Carbonsäureseitenkette bzw.

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einem Vorläufer dieser verbindet. Beispielsweise kann ein U-IIalogenester verwendet werden, um einen entsprechenden Ester der gewünschten Tetrazolylalkansäure herzustellen. Dieser Ester kann dann hydrolysiert werden mittels Säure oder verseift mittels Alkali, um die gewünschte Alkansäure zu ergeben. Ein Beispiel für eine andere funktionell abgewandelte Säurevorstufe ist ein uu-Halogennitril, womit sich zunächst ein dem gewünschten Alkansäure entsprechendes Nitril bildet. Saure Hydrolyse des Nitrils oder basische Hydrolyse mit anschließendem Ansäuern ergibt dann die gewünschte Alkansäure. Zur Synthese von Tetrazolylpropionsäuren verwendet man als besonders zweckmäßiges Alkyliermittel ß _ Propiolacton.

Die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen soll durch ciie folgenden Gleichungen erläutert werden, bei denen als Vorstufe für die gewünschte Säure ein Ester verwendet wird.

iH + X(CH₂)_nCOOR

HaOEt

; (ClU)_nCCGR

Ν (CH_o)„C0CH

1. H₂O, OH

2. H,0*-

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BAD ORIGINAL

wobei Ar ein Aryl, R ein niedriger Aryl und η 1,2,3»4 oder 5 ist.

In dem Falle, v/o zur Herstellung Nitrile verwendet wer den, ergeben sich beispielsweise folgende Reaktionsglei-

chungen:

NaOEt

— NH

X(CH₂)_nGN

ν N —(CH₂)_nCN

C . ¹

Γ—N—(CH₀) COOH

ι C. ΓΙ

N*

•Ν—Ν

Die Verwendung von ß-Propiolacton als Alkyliermittel soll durch die folgenden Gleichungen erläutert werden:

Ar C.^ · I + pH₂— fH₂

NaOEt

N CH₂CH₂COO Na*

Xk= κ

H₃O

SI N CH₂CH₂COOH

rN

Die gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen haben als entzündungswidrige Mittel Bedeutung. Sie können in Form der freien Säure verwendet

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BAD ORIGINAL

werden oder in Form der nach bekannten Methoden daraus herstellbaren geeigneten pharmokologisch zulässigen, nicht toxischen löslichen Salze.

Die folgenden Beispiele dienen der näheren- Erläuterung der Erfindung (es wurde die Abkürzung Ii.1. für ÜTeutralisationsäquivalent benutzt).

Beispiel 1

5-Phenyl-2-tetrazolylessxgsäure a) Herstellung des Äthylesters.

5-Phenyltetrazol (14,6 g = 0,1 Mol) wurde zu einer Lösung von Natriumäthylat (2,3 g, entsprechend 0,1 g Atom Natrium) in 200 ml wasserfreiem Äthanol hinzugefügt, worauf die Lösung 30 Minuten am Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurden 12,3 g (o,1 Mol) Äthylchloracetat zur Lösung hinzugefügt und die Mischung wurde weitere 20 Stunden am fiückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der freie Rückstand mit Wasser behandelt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu erhalten, das sich beim Abkühlen verfestigte. Der Festkörper wurde aus wässrigem Methanol mit einer Ausbeute von 15,8 g (68,2 %) umkristallisiert.
Analyse:

Berechnet für G^H^lfyOg ': N = 24,14 Gefunden . Έ = 24,25

" - 6 009812/1770

BAD

b) 5-Phenyl-2-tetrazolylessigsäure

15,5 g (0,06? Mol) des wie oben beschrieben hergestellten Esters wurden in verdünnter Natronlauge unter Zusatz einer geringen Menge Methanol suspendiert. Die Mischung wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, filtriert und gekühlt, um einen Peststoff zu ergeben, der aus wässrigem Methanol/ Äther umkristallisiert wurde. Scnmelzpun&t oberhalb 250 C, Ausbeute 9,0 g (59 ■?■<>).
Analyse i

Berechnet für CgH₇N₄O₂Na : N = 24,78; N.X. 226 Gefunden N - 24,89; N.Ä. 224,5.

Beispiel 2

3—(5-Phenyl-2-tetrazolyl)propionsäure 13,3 g (o,091 Mol) 5-Phenyltetrazol wurden zu einer Lösung von 2,1 g liatriumäthylat (entsprechend 0,091 gAtom Natrium) in 150 ml wasserfreiem Äthanol versetzt und die Lösung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 6*6 g (0,091 Mol) ß-Propiolacton tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt, worauf ein Peststoff ausfiel. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wurde, um einen festen Rückstand zu ergeben, der in Wasser aufgelöst und mit verdünnter Salzsäure behandelt wurde, um die freie Säure zu ergeben. Die feste Säure wurde aus wässrigem iuethanol

_ 7 _ BAD ORIGINAL

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umkristallisiert. Schmelzpunkt 127 bis 128 C, Ausbeute

14,0 g (70,5 ?o).

Analyse:

C₁₀H₁₀N₄O₂ (berechnet) N 25,69

gefunden N 25,98

14,0 g (0,064 Mol) der oben genannten Säure und 2,7 g Natriumhydroxyd wurden in heißem wässrigem Methanol gelöst, filtriert und mit Äther verdünnt, um das Natriumsalz zu ergeben, dai; aus Kethanol/Äther umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt 239 bis 24O⁰C, Ausbeute" 7,0 g (45,6 "/>). Analyse:
berechnet

C₁₀H₉N₄O₂Na N 23,33 N.Ä. 240 gefunden N 23,46 N.Ä. 245,9

Beispiel 3

4.-( 5-Phenyl-2-tetrazolyl) but ter säure 19,0 g 5-Phenyltetrazol (0,12? iuol) wurden zu einer Lösung von 3,0 g Natriumäthylat (0,129 gAtom Natrium) in 150 ml wasserfreiem Äthanol hinzugesetzt, worauf die Lösung 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde. Danach wurden 19,2 g 4-3roiabuttersäurenitril (o,129 Mol) zu der Lösung hinzugefügt und weitere 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lo sun.--splitt el wurde im Vakuum abgezogen, um eine Flüssigkeit

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■™ O ■"■

zu hinterlassen, die durch Erhitzen auf 150 bis 16O⁰C während 30 Minuten und weiteres Erhitzen auf 190 C während ,· 30 Minuten (Ölbad) in 100 ml 75 ^iger Schwefelsäure, die 1 g Natriumchlorid enthielt, hydrolysiert. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde zu 500 g Eis hinzugegeben und der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, in verdünntem Natriumhydroxyd gelöst und durch verdünnte Salzsäure wieder ausgefällt. Der Pestkörper wurde aus wässrigem Methanol umkristallisiert, um eine reine Säure vom Schmelzpunkt 70 bis 81°C-zu ergeben. Ausbeute 14,0 g (46,8 <fo). Analyse:

G₁₁H₁₂N₄O₂ (berechnet) N 24,14 gefunden N 24,28

13,5 g der oben genannten Säure (0,058 Mol) von 3,5 g Kaliumhydroxyd (0,058 Mol) wurden in Äthanol gelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit Äther verdünnt, um das Kaliumsalz zu ergeben, das aus Äthanol/Äther umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt 250 bis 250,5°C, Ausbeute 9,4 g (60,2 %)· Analyse:

C₁₁H₁₁N₄O₂K (berechnet) N 20,74 N.Ä. gefunden N 20,81 N.Ä. 277,6.

Beispiel 4

2-(5-Phenyl-2-tetrazolyl)propionsäure Zu einer Lösung von 29,2 g 5-Phenyltetrazol (0,2 Mol) und 4,6 g Natrium (0,2 gAtom) in 250 ml absolutem Äthanol

_ 9 0 0 9 8 12/1770 BAD ORSQiNAL

wurden 36,2 g (0,2 Mol) 2-Brompropionsäureäthylester in 50 ml absolutem Äthanol während 15 Minuten hinzugefügt, um eine leicht getrübte Lösung zu ergeben, die unter Rühren 15 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde. Die anorganischen Salze wurden entfernt und die Losung im Vakuum konzentriert, um ein Gemisch zu ergeben, das mit wässrigem Ammoniak angeteigt wurde. Das erhaltene halbfeste Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Ammoniakschicht wurde angesäuert und es wurden 3,8 g 5-Phenyltetrazol (Schmelzpunkt 212 bis 214⁰C) entsprechend einer Ausbeute von 13 % wiedergewonnen. Die Chloroformlösung wurde getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und es wurde ein Ester als schwachgelbe flüssigkeit erhalten, die in einem Gemisch von 100 ml Äthanol und 50 ml 18 $iger Salzsäure gelöst und 2 1/2 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde. Der Alkohol wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand mit verdünnter Natronlauge behandelt, um ein gelbes Natriumsalz vom Schmelzpunkt 196 bis 197°C zu erhalten. Ausbeute 37,7 g (78,5 P_). Dieses wurde aus wässrigein 2-Prοpanol|Äther.umkristallisiert, um einen farblosen kristallinen Festkörper vom Schmelzpunkt 292 C-mit einer Ausbeute von 33,5 g zu ergeben. Eine Probe wurde bei 25°C (0,1 mm) 1 Stunde lang getrocknet. Eine Probe wurde bei 100⁰C (°/m ) 2 Stunden lang getrocknet.
Analyse:

C₁₀H^N₄O₂Na (berechnet) N 23,3 N.Ä. 24° gefunden '. N 23,1 N.Ä. 247

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Das oben genannte Natriumsalz wurde in Wasser suspendiert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert, um einen dicken Sirup zu ergeben, der sich rasch verfestigte. Die freie Säure wurde aus wässrigem Methanol umkristallisiert, um einen farblosen Pestkörper vom schmelzpunkt 144 bis 146 C zu ergeben.

V max (in CHGk₅ ) 1745 (Säuregruppe C = 0), 1535 (Tetrazolring), 690 cm~ (monosubstituiertes Benzol). Analyse:

G₁₀H₁₀F₄O₂ (berechnet) C 55,0 H 4,59 W 25,7 gefunden C 55,0 H 4,56 N 25,9

Beispiel 5

2-(5-Phenyl-2-tetrazolyl)phenylessigsäure 8,1 g Natriummethylat (o,15 Mol) wurden zu 180 ml n-Butanol zugegeben. Dann wurde mit 21,9 g (0,15 iuol) 5-Phenyltetrazöl versetzt und auf 100 bis 110⁰C 30 Minuten lang erwärmt. Danach wurden 29,8 g (0,15 Mol) A-ChIorphenylacetat zur Lösung hinzugefügt und diese wurde 18 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das .Reaktionsgemisch wurde filtriert und im Vakuum konzentriert, um ein Öl zu ergeben, dessen Estergruppe (C = 0) bei 1775 cm~ absorbiert. Das Öl wurde in einem Gemisch verdünnter Natronlauge (20 °/o) und Ithanol 2 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde angesäuert und ergab einen klebrigen Festkörper, der sich vollständig verfestigte, nach Zusatz von Wasser.

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Der Festkörper wurde aus wässrigem Methanol umkristallisiert, um ein. reine Säure vom Schmelzpunkt 171 bis 174°C zu ergeben. Ausbeute 23 »5 g (56,0 fo). Analyse: ·
C₁₅H₁₂N₄O₂ (berechnet) N 20,0
gefunden N 20,0

20 g der obengenannten Säure (0,071 Mol) und 5 g Kaliumhydroxyd wurden in Äthanol gelöst. Die Lösung wurde filtriert und Äther zugegeben, um ein Salz vom Schmelzpunkt 177,5 bis 179»5°C zu ergeben. Ausbeute 8,5 g (37,7 -,-).

Analyse: "

C₁₅H₁₁K₄O₂K (berechnet) N 17,6 gefunden N 17,6

Beispiel 6

5-(5—Phenyl-2-tetrazolyl)pentansäure Üu einer Suspension von 29,2 g 5-Phenyltetrazol (0,2 Mol) in 50 ml absolutem Äthanol wurden 4,6 g (0,2 gÄtom) Natrium in 150 ml absolutem Äthanol zugegeben, ■worauf sich eine leicht trübe Lösun_u bildete. Danach wurden 32,4 g 5-Bromvaleriansäurenitril (0,2 Mol) in 50 ml Äthanol hinzugefügt und die Mischung 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das anorganische Salz wurde entfernt und die äthanolische Lösung im Vakuum konzentriert, um ein öl zu ergeben, das mit Chloroform und Äthylacetat

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BAD ORIGINAL

extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um ein farbloses Öl zu hinterlassen. Das Öl wurde hydrolysiert in einem Gemisch von 100 ml Äthanol und 100 ml 20 folger Natronlauge durch Erhitzen am Rückfluß während 4 Stunden. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt, die alkalische Lösung wurde dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert, worauf sich ein Öl ausschied, das sich nach einigem Kratzen verfestigte. Der Pestkörper wurde durch Aosaugen gewonnen, mit Wasser gewaschen und mit Luft getrocknet. Ausbeute 44,9 g (91,2 yO) . Er wurde aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, Uli einen kristallinen Festkörper vom Schmelzpunkt .νti oiü 90 C zu ergeben. Ausbeute 36,2 g. Die oben genannte Säure wurde 2-fach umKristallisiert aus Aceton-Skelly-B, u.'.-i glänzende Plättchen vom Jchmelzpunkt 92 bis 93 C zu ergeben.

V max (OHCl,): 1715 (Säuregruppe G = 0), 1530 (Tetr-.aolring) , 1470 und 1450 cm"¹ (für-CHgCO-). Analyse:
C₁₂K₁₄Ii₄O₂ (berechnet) C 58,5 H 5,61 N 22,8 N.Ä. 246

gefunden C 58,7 H 5,70 N 22,7, H.A. 249,8

23,o

Beispiel 7

3-(5-p-öhlorphenyl-2-tetrazolyl)propionsäure 27,1 g 5-(4-Chlorphenyl)tetrazol (o,15 Mol) wurden zu einer Lösung von 3,5g Natrium (0,15 gAtom) in 150 ml

. . - 13 - BAD ORIGINAL

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trockenem Äthanol hinzugefügt, worauf die lösung unter Rückfluß 1/2 Stunde erhitzt wurde. Danach wurden 13 g ß-Propiolacton (0,18 Mol) tropfenweise hinzugefügt und die Mischung "bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und 1/2 Stunde auf den Kochpunkt erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt ,und da,s feste Konzentrat wurde in Waser gelöst und mit verdünnter HGl angesäuert. Der gebildete Feststoff wurde gesammelt und dreimal aus wässrigem Alkohol umkristallisiert. Schmelzpunkt 151,5 bis 152,O⁰G, Ausbeute 21,7 g (57,3 #)· 21,7 g der freien Säure (0,086 Mol) und 5,3 g KOH wurden in wässrigem Methanol gelöst, filtriert und mit Äther verdünnt und gekühlt. Der Feststoff wurde gesammelt und aus Methanol/Äther umkristallisiert. Das Kaliumsalz besaß einen Schmelzpunkt von 241,5 bis 243,5°C. Ausbeute 10,5 g (42 fo) _o Analyse:

C₁₀H₉CIE₄O₂ (berechnet) N 22,18 gefunden JJ 22,06

Beispiel 8

_ I

"3-/ 5-(3,4-Dichlorph.enyl)~2-tetrazolyl J propionsäure a) 3-/~5-0,4-Dichlorphenyl)~2-tetrazolyl_7propionsäureäthylester ·

Zu einer Lösung von 21,5 g 5-(3,4-Dichlorphenyl)tetrazol (0,1 Mol) in 150 ml absolutem Äthanol, das 2,3 g* JTa tr ium (0,1 gAtom) enthielt, wurde eine Lösung von 18,1 g 3-Brompropionsäureäthylester (0,1 Mol) in 50 ml absolutem Äthanol während 10 Minuten hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wurde

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BADORiQlNAt

unter Rühren 20 Stunden am Rüc^fluü erhitzt, dann filtriert, um das Natriumbromid zu entfernen und iir. Vakuum konzentriert, um ein öl zu ergeben. Das Öl wurde in wässriger methanolischer Salzsäure 8 Stunden lang erhitzt und die klare Lösung ergab nach Kühlen einen leicht rosa gefäroten festkörper. Ausbeute 23,9 g, ocnmelzpunKt 116 bis 120 C (keine Hydrolyse). Der Festkörper wurde aus wässrigem Ethanol umkristallisiert, um farblose Kristalle vom schmelzpunkt 121 bis 122⁰C zu ergeben. Ausbeute 18,9 g· ~J„ _v t _λ „-_n- .

1745 (Ester C = 0) 1445 (-0H₂-JO-).
Analyse:

C₁PH₁PCl₂IT₄O₂ (berechnet) ~d 17,α
gefunden Ii 15,2.

18,2 g des oben genannten Zster... wurden üb or· ..a^hx am iiückfluis ir. c-iner .,lischung von SZ- ml Jisessig unri >.v :;.! konzentrierter Salzsäure erhitzt. 'J&s Lösungsmittel 7/uräe i:;i Vakuum entfernt, um einen braunen Jest^cörper ζ_* hinterlassen, der mit wässrigem iiatriumhydroxyd behandelt wurde, um zunächst eine dunkle nicht ganz klare Lösung zu ergeben. Das dann ausfallende iJatriumsalz wurde abfiltriert una mit V/asser und Aceton gewaschen. Schmelzpunkt 242. bis 244°C (Zersetzung). Ausbeute 21,4 g. Dieses Salz wurde zweimal aus Methanol/Äther rekristallisiert, um glänzende Plättchen vom Schmelzpunkt 241 bis 242 C zu geben. Ausbeute 3,1 g

009812/1770 BADOR₁G₁NAL

Analyse:

C₁₀H^Cl₂JS₄O₂Ka (berechnet) "M 18,2

gefunden N 18,3.

Das Piltrat wurde im.Vakuum konzentriert und ergab einen Pestkörper, der aus Methanoläther umkristallisiert wurde, unieinen Scnmelzpunkt von 241 bis 243 C besaß. Ausbeute b,7 g.

Beispiel 9

~j-£~b-Ki , 4-Di:::ethoxy;.üezvyl )-2-tetrazü±yl7propionsäure

clC,t g b-{5,4-Mmethoxyphenyl) tetrazol (0,1 IUoI) wuraen zu-einer Lösung von 2,3 g natrium (0,1 gAtom) in 150 :nl trockenem Äthanol zubegeben, worauf die Lösung unter Rückfxui 1 dtunde erhitzt wurde. 10,8 g 3-Propiolacton (0,1 ρ alol) wurden z\x der Lösung tropfenweise hinzugefugt, worauf 2 stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter Aückfluu 1 stunde erhitzt wurde, .jas Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unä das Konzentrat in Wasser gelöst, filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert, um ein viskoses Cl zu ergeben, dieses öl wurde von der Lösung abgetrennt una in' heißem wässrigem Ätnanol, das 6 g KCH enthielt, gelöst. Lie Lösung wurde filtriert, mit Äther verdünnt und ergab ein festes Salz. Diese wurde gesammelt i:. ,'.auser gelöst, angesäuert mit verdünnter HCl und wieder aue^efällt uni aus wässrigem Äthanol umxcristallisiert. .,o .melzpunkt 146,0 bis 146,5°C. Ausbeute 7,5 g (27 -/·>).

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BAD ORIGINAL

Analyse 5

G₁₂H₁₄N₄O₄ (berechnet) : N 20,1

gefunden N 20,1

7 g der freien Säure (0,025 Mol) und 2 g KOH wurden in heißem wässrigem Äthanol gelöst, filtriert, mit Äther verdünnt und gekühlt. Das ausgefallene feste Salz wurde gesammelt und aus wässrigem Ätnanol/Äther umkristallisiert und ein zweites Mal aus Ätnanol/Äther umkristallisiert. Schmelzpunkt 251 bis 233°C. Ausbeute 5,5 g (69,6 #). Analyse:

C₁₂H₁₅W₄O₄K (berechnet) : N 17,7
gefunden N 17,6.

Beispiel 10

3-(5-Diphenylmethyl-2-tetrazolyl)propionsäure a) 3-(5-Diphenylmethyl-2-tetrazolyl)propionsäureäthylester

99 g 5-Diphenylmethyltetrazol (0,42 Mol) wurden in 1 1 trockenem Äthanol, das 9,66 g Natrium (0,42 g-Atom) enthielt, gelöst. Zu der Lösung wurden 67 g 3-Brompropionsäureäthylester (0,4 Mol) hinzugesetzt. Die Lösung wurde dann 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit kochendem Äthylacetat gewaschen, um die organischen Substanzen zu entfernen. Die Äthylacetat-Lösung wurde dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und*

- 17 - BAD ORIGINAL

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im Vakuum konzentriert. Ausbeute 64 g (45 i°)

V (in GHOl,) : 1740 (Ester O = 0); 1450 (CHo); 725, max ■> - *

7OO cm" (monosubstituiertes Benzol).

Td) 3-,(5-Diphenylmethyl-2-tetrazolyl) propionsäure

64 g 3-(5-Diphenylmethyl-2-tetrazolyl)propionsäureathylester (0,14 Mol) wurden in 250 ml Eisessig und 250 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Äther gelöst. Nach mehreren Stunden fiel ein weißer kristalliner niederschlag aus, der filtriert und aus Ohloroform-Skelly B rekristallisiert wurde. Ausbeute 5 g (11 f°). Schmelzpunkt 170 bis 171⁰C Analyse:

berechnet C₁₇H₁₆O₃Ii₄ : C 66,23; H 5,24; N 18,18 gefunden C 65,30; H 5,09; N 18,00.

Beispiel 11

3-/~5-(3-Phyridyl)-2-tetrazolyl7 -propionsäure a) 3-/~5-(3-Pyridyl)-2-tetrazolyl7-propionsäureäthylester

105 g 5-(3-Phyridyl)tetrazol (0,71 Mol) wurden in 1 1 absolutem Äthanol gelöst, das 16,3 g Natrium (0,71 g-Atorn) enthielt. Die Lösung wurde dann mit 3-Brompropionsäureäthylester (128 g = 0,71 Mol) versetzt und 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit V/asser behandelt und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde im Vakuum entfernt, um einen syrupösen Ester zu hinterlassen.

009812/1770 _ rs -

BAD ORiQINAU

Ausbeute 50 g (28 ^c/ö).

b) 3-^ 5-(3-Pyridyl)-2-tetrazolyl7 propionsäure

50 g des oben genannten Esters (0,2 Mol wurden in einem Gemisch von konzentrierter Salzsäure und Eisessig (1 : 1,. 3 Stunden lang erhitzt. Die heiße Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst mit 5$iger Kalilauge neutralisiert und ergab ein kristallines Betain. Dieseswurde aus 7/asser rekristallisiert, dann aus Methanol, um eine Ausbeute von 3 g (4 /o) von reinem Beatin vom Schmelzpunkt 208 bis 210 C zu ergeben.
Analyse:

berechnet C₉H₉N₅O₂ : C 49,3j H 4,H; N 32,0 gefunden G 49,3; H 4,09} W 31,5.

Beispiel 12

3-/~5-(2-Pyridyl)-2-tetrazoiyl7 propionsäure a) 3-/~5-(2-Pyridyl)-2-tetrazolyl7propionsäureäthylester

97 g 5-(2~Pyridyl)-tetrazol (0,66 Mol) wurden in wasserfreiem Äthanol, das 1 Äquivalent Natrium enthielt, gelöst. Danach wurden 120 g 3-'?ropionsäureäthylester (0,66 Mol) hinzugefügt. Die Lösung, wurde unter Rühren 14 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das organische Material aus dem Rückstand mit kochendem Benzol gelöst. Das Benzol wurde filtriert und im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 20 foiger HCl gelöst und mit Benzol gewaschen. Die wässrige

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BAD ORIGINAL

Schicht wurde mit Soda alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wieder im Vakuum entfernt. ^V- (CHCl,) : 1735 (Ester C = 0)ι 1600, 1575 (Pyridinring)j 1525 cm" (Tetrazolring), Ausbeute 6υ,4 g'( 41 /O).

b) 3-/~5-(2-Pyridyl)-2-tetrazolyl7 propionsäure

6o,4 g 3-/~5-(2-Pyridyl)-2-tetrazolyi7 propionsäureäthylester (6,26 Mol) wurden in 500 ml eines Gemisches von Eisessig una konzentrierter Salzsäure (1:1) gelöst und 16 stunden am rcückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel .wurde im Vakuum entfernt una der läickstand mit ϊ/asser und Äther behandelt. Die wässri. e Lösung wurde mit kaltem Ammoniak alkalisch *remacht und wieder mit Äther gewaschen. Danach wurde die wässrige Lösung durch Zusatz von Salzsäure etwa auf den pH 7 eingestellt. Die ausgefallene Säure wurde gesammelt und das Wasser rekristallisiert. Ausbeute 7»5 g (13 fo). Schmelzpunkt 180 bis 182⁰C. Analyse:
berechnet C₉H₉N₅O₂ . _Q ^^. _{H 4>u}. _{N 32>0}

gefunden C 49,9} H 4,17; N 31,8.

Beispiel 13

5-^"*5-(2-Thienyl)-2-tetrazolyl7propionsäure 22,5 g 5-(2-Thienyl)-tetrazol (0,148 Mol) wurden zu einer Lösung von 3,4 g Natrium (0,148 g-Atom) in 150 ml

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009812/1770

BAD

wasserfreien Methanol begeben, worauf uie Lösung eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt wurde. Es wurde dann mit 14»4 g ß-Propiolacton (0,2 Mol) tropfenweise versetzt und die Lösung unter Rückfluß eine Stunde mild erhitzt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, während der sich ein Festkörper ausschied. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, das Konzentrat in Wasser und mit verdünnter Salzsäure angedauert. Die freie Säure wurde mit Chloroform extrahiert und die Extrakte im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Festkörper wurde aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 129 bis 130⁰C. Ausbeute 13 g (39,2 >).
Analyse:

berechnet CgHgK₄O₂S : N 25,00
gefunden K 24,80.

13 g der freien Säure (0,058 Mol) und 3,4 g Kalilauge wurden in wasserfreiem Äthanol gelöst, filtriert und das Filtrat mit Äther verdünnt und gekühlt. Der Festkörper schied aus, wurde gesammelt und aus Methanoläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 185 bis 186⁰C, Ausbeute 10,2 g (69,8 fo). Analyse

berechnet CgH₇N₄O₂SK : N 21,37
gefunden N 21,27.

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BAD ORIGINAL 009812/1770

Beispiel 14

Na-SaIz der 3-(5-p-Chlorbenzyl-2-tetrazolyl)propionsäure

Zu einer Suspension von 29,8 5-p-Chlorbenzyltetrazol (0,153 Mol) in 150 ml 95 jS-igen Äthanol wurden 8,6 g Kaliumhydroxyd (0,153 Mol) hinzugegeben, worauf sich eine gelbrote Lösung bildete. Danach wurde eine Lösung von 11,5 g ß-Propiolacton (0,16 Mol) in 50 ml Äthanol tropfenweise bei Raumtemperatur während 7 Minuten hinzugefügt, um eine klare Lösung zu ergeben, die eine Stunde gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und ließ eine gelbe feste Masse zurück. Es wurde im Wasserbad gekühlt und mit verdünnter Salzsäure behandelt, um einen gelblichen Feststoff zu erhalten. Danach wurde mit Chloroform extrahiert und eine geringe Menge Feststoff wurde abgefiltert. Dieser zeigte den Schmelzpunkt von 155 bis 161 C (Ausgangstetrazol). Die Chloroformschicht wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, um eine bernsteinfarbene Flüssigkeit zu ergeben. Der Syrup wurde in 100 ml Methanol gelöst, mit weiteren 100 ml Methanol, die 3,52 g"Natrium (0,153 g-Atom) enthielten* Diese Lösung wurde eingekocht, worauf Äthylacetat/Äther hinzugegeben wurde, um 13,9 g rohes Natriumsalz zu ergeben. Dieses wurde aus wässrigem 2-Propanol umkristallisiert und ergab glänzende kristalline Festkörper vom Schmelzpunkt 210 bis 212⁰O in einer Ausbeute von 5 g. Analyse:

berechnet C₁₁H₁₀ClNaN₊O₂ ': N 19,4; N.Ä. 288,5 gefunden N 19,3 H~Ä- 284

- 15 0098 12/177 0

Beispiel 15

Natriumsalz der 3-(5-ß-Phenäthyl-2-tetrazolyl)propionsäure

33,2 g 5-ß-Phenäthyltetrazol (0,19 Mol) wurden zu einer Lösung von 4,4 g Natrium (0,19 g-Atom) in 150 ml wasserfreiem Äthanol zugegeben und die Lösung wurde unter Rückfluß eine halbe Stunde erhitzt. Danach wurden 34,5 g 3-Brompropionsäureäthylester (0,19 Mol) hinzugefügt und die Lösung wurde unter Rühren 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann im Vakuum konzentriert, in Wasser suspendiert und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum konzentriert und ergaben ein Öl. (Ester C=O bei 1735 cm ). Das Konzentrat wurde in 150 ml einer Lösung vor. Essigsäure und konzentrierter Salzsäure (1 : 1) gelöst und unter Rückfluß 18 Stunden erhitzt. Die dunkle Lösung wurde im Vakuum konzentriert, in Wasser suspendiert und wieder mit Chloroform ausgezogen. Die Extrakte wurden In₁ Vaicuum konzentriert und ergaben ein Öl. (Carbonyl-G-ruppe der Säure bei 1725 c;n~ , weiter gekennzeichnet durch eine breite Absor^tionsbande bei etwa 3000 cm ). Dieses Öl wurde zusammen mit 5 g NaOH in Methanol gelöst, filtriert, mit Äther verdünnt und gekühlt. Der ausgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und zuerst aus Methanol/Äther und dann aus Methanol 2-Propanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 167 bis 169°C. Ausbeute 12,5 g (24,6 io).
Analyse:

berechnet C₁₂H₁₅N₄O₂Na : N 20,90} N.Ä. 268 gefunden N 20,96; N.Ä. 273·

BAD ORIGINAL

009812/1770

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Die vorliegende Erfindung betrifft neueW-(5-substituierte-2-tetrazolyl)aIiCansäuren mit entzündungshemmenden Eigenschaften, deren Herstellung aahand verschiedener Verbindungen in den vorangehenden Beispielen i:. einzelnen beschrieben wurde. Die Struicturformeln dieser Verbindungen siiü in den folgenden Tabellen zusammengefaßt.

Tabellen Patentansprüche

XIII47

0098 12/177 0 or\Q\HM-

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009812/1770

ο ο co οο

Bei

ι

Verbindungen.

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propionsäure

ί

Schmelz

"π "Τ »

bei

Analyse

1

LT

ü

gefunden

ä. a

U

ή

spiel

punkt

Formel

ech.net

3Tr.

3-[5-(3, 4-Dichlor0phenyl)-2-tetrazolyl]-

OCH₃ /N-N-CH₂CH₂CO₂H

⁰O

18.2

J .A.

18. 3

8

propion säure

241 -

C₁(JI₇Cl₂N₄O₂Na

243

PI ^N-N-CH₂CH₂CO₂H

3-(5-Diphenylmethyl-2-tetrazolyl)-

(dec.)

iff

3-[5-(3, 4-Dimethoxyph

propion¹ saure
; . f . .N-N-CII₂CH₂CO₂H

20. 1

9

H-C-CT

231 -

C₁₂H₁₄N₄O₄

233

(dec.)

Gß.23

a 24

5.09

18. 18

18.00

10

170 -

C₁₇H₁₆O₂N₄

171

CT)

ro

CD

cn

Bei spiel Nr.	Verbindungen	^-CII₂CH₂CO₂H ST	„ £ Λ*	Sl-N-CII₂CH₂CO₂H	Schmelz- Tiunk t °σ	Formel	32.0	Analyse	4.14	,,■oiUiiapn	•	19. 3	4.09
11	3-[5-(3-Pyridyl)-2-tetra2olyl]propion~ ΐίί ure	3-[5-(2-Thienyl)-2-totra/.olyl !propion säure		208 - 210	C9II9N5O2		ac artet; \|		λ ι
	^ >N—Γ	I			32.0	—1 -	4. 14	31.5	49.9	4. 17
12	J-CII₂CH₂CO₂H ϊ		180 - 182	c₃,_l9N5o₂						1
	3-[5-(2-Pyridyl) ~2-tc'trazolyl]propion.				21. 37			31. 8		162(
13	(		185 - 186.5	C₈H₇N₄O₂SK						3057
^ ·						21.27


	.Q "5

49.3

IO

σ co oo

	W
	>
	α
	O
O	JJ
ρ	Q
	Z
	>

Mr.

14

Verbuidunßon

ce p unk b

⁰G

15

propionat·

•ί.Ί ti:.Lum3-(5 /3-phcnathyl-2-tcti'azolyl)-propionat·

210 212

167 169

Formel

C₁₂Hi₃N₄O₂Na

"berechnet

Analyse

UT ΰ

20.90

288. 5

268

~ά

it. λ ι v„

9.

20.96

284

273

Claims

Patentansprüche

1«J Verfahren zur Herstellung von Tetrazol-Verbindungen der folgenden Formel

f₂

CH

CH-

'^Cn^H2n"

-CO₂H

wobei R. ein Phenyl, halogen-substituierter Phenyl-, Alkoxy-substituierter Phenyl-, Phyridyl- oder Thienyl-Rest darstellt,-Rp ein Wasserstoff, eine Phenyl-, eine halogen-substituierte Phenyl-, alkoxy-substituierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienyl-G-ruppe und R, ein Wasserstoff-Atom, eine niedere Alkyl-, Phenyl-, halogensubstituierte Phenyl-, alkoxy-substituierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienyl-Gruppe ist und m = 0, 1 oder 2 und η = 0, 1, 2 oder 5 ist, dadurch gekennzeichnet , daß man ein in 5-Stellung substituiertes Tetrazol der JPormel

CH

mit einem Alkyliermittel unter Bildung der folgenden Verbindung umsetzt

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- ² - copy

ORIGINAL INSPECTED

I²

-CH-

30

-N CH CH/

η 2η

wobei X eine funktionell abgewandelte Carboxyl-Gruppe darstellt, worauf man diese in an sich bekannter Weise in die entsprechende Alkansäure umwandelt und gegebenenfalls in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß als Alkylester ein··*·> -Halogenester verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß als Alkylierungsmittei ein ß-Propiolacton verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylierungsmittei eine -IU Halogennitril verwendet wird.

XIII47

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BAD