DE1620057B2 - Substituierte 3-(5-phenyl-2-tetrazolyl)-propionsaeuren und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Substituierte 3-(5-phenyl-2-tetrazolyl)-propionsaeuren und verfahren zu deren herstellung

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DE1620057B2 DE1966M0071989 DEM0071989A DE1620057B2 DE 1620057 B2 DE1620057 B2 DE 1620057B2 DE 1966M0071989 DE1966M0071989 DE 1966M0071989 DE M0071989 A DEM0071989 A DE M0071989A DE 1620057 B2 DE1620057 B2 DE 1620057B2
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Description

in der X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten und deren pharmakologisch geeignete Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 5-Phenyl-tetrazol der allgemeinen Formel II
N-NH
N=N
(H)
in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben in einer einer Alkylierungsreaktion entsprechenden Umsetzung in eine Verbindung der allgemeinen Formel IH
N—N—CH,-CH,-Z
überführt, in der Z eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe darstellt, gegebenenfalls ein erhaltenes Säurederivat in die freie Säure umwandelt und eine solche gewünschtenfalls in ein pharmakologisch geeignetes Salz überführt.
Die Erfindung betrifft substituierte 3-(5-Phenyl-2-tetrazolyl)-propionsäuren und deren pharmakologisch geeignete Salze, wie sie im Anspruch 1 definiert sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht hergestellt werden durch eine basisch katalysierte »Alkylierungsreaktion« der entsprechenden 5-Phenyltetrazole unter Verwendung von »Alkyliermitteln«, die das Tetrazol in 2-Stellung mit der gewünschten Propionsäureseitenkette bzw. einem Vorläufer dieser verbindet Beispielsweise kann ein 3-Halogenpropionsäureester verwendet werden, um einen Ester der gewünschten Tetrazolylpropionsäure herzustellen. Dieser Ester kann dann durch Säure hydrolysiert oder durch Alkali verseift werden, um die gewünschte freie Säure zu ergeben. Ein Beispiel für eine andere funktionell abgewandelte Säurevorstufe ist ein 3-Halogenpropionsäurenitril, wobei sich zunächst das Propionsäurenitril bildet. Saure oder basische Hydrolyse mit anschließendem Ansäuern ergibt dann die ge-
wünschte Propionsäure. Ein besonders zweckmäßiges »Alkyliermittel« ist /3-Propiolactpn.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben als entzündungswidrige Mittel Bedeutung. Sie können in Form der freien Säure verwendet werden oder in Form der nach bekannten Methoden daraus herstellbaren geeigneten pharmokologisch zulässigen, nicht toxischen löslichen Salze.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung (es wurde die Abkürzung N. Ä. für Neutralisationsäquivalent benutzt).
Beispiel 1
3-(5-Phenyl-2-tetrazolyl)propionsäure
13,3 g (0,091 Mol) 5-PhenyltetrazoI wurden zu einer Lösung von 2,1 g Natriumäthylat (entsprechend 0,091 g Atom Natrium) in 150 ml wasserfreiem Äthanol zugesetzt, und die Lösung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt Dann wurden 6,6 g (0,091 Mol) /ϊ-Propiolacton tropfenweise zu der Lösung hinzugefügt, worauf ein Feststoff ausfiel. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wurde, um einen festen Rückstand zu ergeben, der in Wasser aufgelöst und mit verdünnter Salzsäure behandelt wurde, um die freie Säure zu ergeben. Die feste Säure wurde aus wäßrigem Methanol umkristallisiert Schmelzpunkt 127 bis 128° C, Ausbeute 14,0 g (70,5%).
Analyse für C10H10N4O2:
Berechnet N 25,69;
gefunden N 25,98.
14,0 g (0,064 Mol) der obengenannten Säure und 2,7 g Natriumhydroxid wurden in heißem wäßrigen Methanol gelöst, filtriert und mit Äther verdünnt, um das Natriumsalz zu ergeben, das aus Methanol/Äther umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt 239 bis 2400C, Ausbeute 7,0 g (45,6%).
Analyse I
Berechnet N23,33, N.Ä.240;
gefunden N 23,46, N. Ä. 245,9.
Beispiel 2
3-(5-p-Chlorphenyl-2-tetrazolyl)propionsäure
27,1 g 5-(4-Chlorphenyl)tetrazol (0,15 Mol) wurden zu einer Lösung von 3,5 g Natrium (0,15 gAtom) in 150 ml trockenem Äthanol hinzugefügt worauf die Lösung unter Rückfluß '/2 Stunde erhitzt wurde. Danach wurden 13 g jS-Propiolacton (0,18 Mol) tropfenweise hinzugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und lh Stunde auf den Kochpunkt erhitzt Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das feste Konzentrat wurde in Wasser gelöst und mit verdünnter HCl angesäuert Der gebildete Feststoff wurde gesammelt und dreimal aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Schmelzpunkt 151,5 bis 152,00C, Ausbeute 21,7 g (57,3%). 21,7 g der freien Säure (0,086 Mol) und 5,3 g KOH wurden in wäßrigem Methanol gelöst filtriert und mit Äther verdünnt und gekühlt. Der Feststoff wurde gesammelt und aus Methanol/Äther umkristallisiert Das Kaliumsalz besaß einen Schmelzpunkt von 241,5 bis 243,5° C. Ausbeute 10,5 g(42%).
Analyse für Ci0H9ClN4O2:
Berechnet N 22,18;
gefunden N 22,06.
Analyse für Ci0H8ClN4O2K:
Berechnet N 19,3, N. Ä. 290,5;
gefunden N 19,3, N. Ä. 290,0.
Beispiel 3
3-[5-(3,4-Dichlorphenyl)-2-tetrazolyl]-propionsäure
a)3-[5-(3,4-Dichlorphenyl)-2-tetrazolyl]-
propionsäureäthylester |o
Zu einer Lösung von 21,5 g 5-(3,4-Dichlorphenyl)tetrazol (0,1 Mol) in 150 ml absolutem Äthanol, das 2,3 g Natrium (0,1 gAtorn) enthielt, wurde eine Lösung von 18,1 g 3-Brompropionsäureäthylester (0,1 Mol) in 50 ml absolutem Äthanol während 10 Minuten hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren 20 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann filtriert um das Natriumbromid zu entfernen und im Vakuum konzentriert, um ein öl zu ergeben. Das öl wurde in wäßriger methanolischer Salzsäure 8 Stunden lang erhitzt und die klare Lösung ergab nach Kühlen einen leichtrosagefärbten Festkörper. Ausbeute 23,9 g, Schmelzpunkt 116 bis 1200C (keine Hydrolyse). Der Festkörper wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, um farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 121 bis 122° C zu ergeben. Ausbeute 18,9 g · μ,,,;« ('0CHCb):
1745 (Ester C=O) 1445(-CH2CO-).
Analyse für Ci2Hi2Cl2N4O2:
Berechnet N 17,8; gefunden N 18,2.
b)3-[5-(3,4-DichIorphenyl)-2-tetrazolyl]-propionsäure
18,2 g des obengenannten Esters wurden über Nacht am Rückfluß in einer Mischung von 80 ml Eisessig und 50 ml konzentrierter Salzsäure erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um einen braunen Festkörper zu hinterlassen, der mit wäßrigem Natriumhydroxid behandelt wurde, um zunächst eine dunkle, nicht ganz klare Lösung zu ergeben. Das dann ausfallende Natriumsalz wurde abfiltriert und mit Wasser und Aceton gewaschen. Schmelzpunkt 242 bis 244° C (Zersetzung). Ausbeute 21,4 g. Dieses Salz wurde zweimal aus Methanol/Äther umkristalHsiert, um glänzende Plättchen vom Schmelzpunkt 241 bis 242° C zu geben. Ausbeute 3,1 g.
Analyse für Ci0H7Cl2N4O2Na:
Berechnet N 18,2;
gefunden N 18,3.
Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und ergab einen Festkörper, der aus Methanol/Äther umkristalHsiert wurde und einen Schmelzpunkt von 241 bis 243° C besaß. Ausbeute 6,7 g.
Einige der beanspruchten Verbindungen wurden auf ihre antiinflammatorische Wirkung untersucht. Die Durchführung dieser Versuche und die Ergebnisse sind in Journal of Medicinal Chemistry 13 (1970), S. 725-729, veröffentlicht. Zusätzliche Toxizitätsdaten für Mäuse und ein relativer therapeutischer Index liegen für die folgenden Verbindungen vor:
Verbindung Ut.*) X
Aktivitätsindex**)
LD50, Φ
(mg/kg)
Relativer
therap. Index
10 3-Cl 4-Cl
12 3-Cl 5-Cl
13 4-Br H
14 3-Br H
Phenylbutazon
7,9 235 1,2
11,1 350 7,8
9,2 615 3,8
11,2 400 5,9
14,3 251 1,0
*) Nr. in J. Med. Chem. aaO,
+„ Proz. Verring. d. Pleuralexudats mit 1 mMol/kg Wirkstoff
Proz. Verring. d. Pleuralexudats mit 1 mMol/kg Acetylsalicylsäure (in J. Med. Chem. falsch angegeben).

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Substituierte 3-(5-Phenyl-2-tetrazolyl)-propionsäuren der allgemeinen Formel I
N-N-CH2-CH2-COOH
(I)
N=N
DE1620057A 1965-12-13 1966-12-12 Substituierte 3-(5-Phenyl-2-tetrazolyl)-propionsäuren und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE1620057C3 (de)

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