Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Sulfone
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Sulfone der Formel
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in welcher Rt den Methyl-oder Äthylrest, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl oder niederes Acyloxyalkyl bedeutet und worin R8 einen gegebe nenfalls Halogen oder mehrere Doppelbindungen enthaltenden Alkylrest darstellt.
Die neuen heterocyclischen Sulfone der Formel I wirken microbicid. Verbindungen, in denen R3 einen niederen Alkylrest darstellt, insbesondere Methyl, Äthyl, Isopropyl, tert. Butyl oder Trifluormethyl, wirken trichomonacid.
Heterocyclische Sulfone der Formel I, in denen R3 einen längeren Alkylrest, beispielsweise Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Terdecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, bzw. einen solchen längeren ungesättigten Rest darstellt, wirken ausserdem noch stark fungizid.
In der oben genannten Formel I bedeutet, wie schon erwähnt, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, Amyl, Isoamyl, Neopentyl, oder einen niederen Hydroxyalkylrest, beispielsweise Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, Hydroxypentyl, oder einen niederen Acyloxyalkylrest, beispielsweise Acetoxyäthyl, Acetoxypropyl, Acetoxybutyl, Propionyloxyäthyl, Propionyloxypropyl, Propionyloxybutyl, Butyroyloxyäthyl, Butyroyloxypropyl, Butyroyloxybutyl usf.
R3 kann z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, tert. Butyl, Trifluormethyl oder auch beispielsweise Octyl, Nonyl, Decyl, Dodecyl, Undecyl, Terdecyl, Tetradecyl, Hexadecyl, Pentadecyl sein. Ein solcher Alkylrest kann auch eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten.
Die neuen heterocyclischen Sulfone der Formel l werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
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oxydiert. Anschliessend kann man im so erhaltenen Pyrimidin-sulfon in die 3-Stellung einen Alkyl- bzw.
Hydroxyalkyl- bzw. Acyloxyalkylrest durch entsprechende Alkylierung einführen.
Die Oxydation von Sulfiden der Formel II zu Sulfonen der Formel I kann beispielsweise mit Hilfe von Wasserstoffperoxyd in essigsaurer Lösung bzw. mit Peressigsäure, mit Hilfe von KMNO4 in acetonlscher Lö sung usf. erfolgen.
Die Herstellung von Sulfiden der Formel II kann beispielsweise nach folgendem Schema erfolgen.
Ein in Zwei-Stellung durch R3 substituiertes 4,6-ni- halogenpyrimidin wird der selektiven Hydrolyse unterworfen und das erhaltene 2-(R3)-4 Hydroxy-6-chlorw bzw. 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin mit Methyl- bzw.
Äthylmercaptan oder einem Alkalisalz davon, umgesetzt.
Nach Überführung eines Sulfides der Formel II in ein Sulfon der Formel I kann, wie schon erwähnt, in 3-Stellung der Rest R2 gemäss für Alkylierungen üblichen Methoden eingeführt werden. Vorzugsweise arbei tet man so, dass man das Pyrimidinsulfon in alkalischer Lösung mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der Formel R2OH umsetzt.
Als reaktive Ester von Alkoholen R2OH kann man verwenden die Ester starker Säuren wie z. B. die Halogenwasserstoffsäureester, die Schwefelsäureester oder die organischen Sulfonsäureester. Ein Acyloxyalkykest kann auch in 2stufigem Verfahren eingeführt werden, ebenfalls ein Hydroxylalkykest. Man bleibt im Rahmen dieser Erfindung, wenn man zwecks Einführung eines Hydroxyalkylrestes an Stelle eines reaktiven Esters des Alkohols R2OH ein entsprechendes Epoxyd verwendet. Die Einführung eines Acyloxyalkylrestes gelingt in einfacher Weise, indem man das Pymmidinsulfon der Formel I mit einem Carbonsäurew-halogenalkylester umsetzt.
Selbstverständlich kann man vorerst auch einen Hydr oxyalkylrest einführen und diesen anschliessend verestern, beispielsweise mit Hilfe von reaktionsfähigen Derivaten von aliphatischen Carbonsäuren wie Säurechloriden, Säureanhydriden usf. Ebenfalls ist es auch möglich, zuerst einen Acyloxyalkyirest oder Benzyloxy alkykest einzuführen, und diesen dann durch Hydrolyse bzw. Hydrogenolyse in einen Hydroxylalkyfrest umzuwandeln.
Beispiel a) 25 g 2-Methyl-4,6-dichlorpyrimidin werden mit 100 ccm konz. Salzsäure und 250 ccm Wasser unter Rühren 5/4 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach ungefähr 5 Minuten entsteht bereits eine klare Lösung. Nach dem Abkühlen wird mit konz. Ammoniak alkalisch gemacht, filtriert und mit Eisessig auf pH 4-5 angesäuert.
Nach dem Stehen über Nacht saugt man die gebildeten Kristalle ab. Man erhält nach dem Trocknen 15 g 2-Methyl-4-hydroxy- 6-chlor-pyrimidin vom Schmelzpunkt 227-2280 C (vgl. J. Chem. Soc. 1946, S. 717).
Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man die reine, bei 2330 C schmelzende Verbindung. Zur weiteren Verarbeitung braucht die Verbindung nicht besonders gereinigt zu werden. b) 15 g 2-Methyl-4-hydroxy-6-chlor-pynmidin werden mit 100 ccm einer alkoholischen Lösung, welche 4,3 g Natrium und 8,5 g Methylmercaptan enthält, eine Stunde im Autoklaven auf 1000 C erhitzt. Nach dem Abkühlen säuert man mit verdünnter Essigsäure auf pH 4 an, verdampft den Ansatz zur Trockne und trocknet über P2OS. Anschliessend wird erschöpfend mit Benzol extrahiert, die Benzollösung getrocknet und verdampft.
Der Rückstand ergibt nach dem Umlrristallisie- ren aus Äthanol 12 g 2-Methyl-4-hydroxy-6-methylthio-pyrimidin vom Smp. 222-224 C (vgl. J. Chem.
Soc. 1955, S. 1859). c) 15,6 g des nach b) gewonnenen Methylthiopyrimidins werden in 100 ccm reinem Eisessig suspendiert.
Zu dieser Suspension gibt man unter Rühren und zeitweiligem Kühlen auf 17-22 C 32,2 ccm Peressigsäure (49,7 O/o) in Eisessig zu. Nach ungefähr 5 Minuten entsteht eine klare Lösung. Das Ganze wird während 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit 500 ccm Äther versetzt, 30 Minuten gerührt und das Ausgefallene abgesaugt. Man erhält 16,4 g gelbe Kristalle, die bei 215-216 C schmelzen. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser ändert sich der Schmelzpunkt nicht.
Das neue 2-Methyl-4-hydroxy-6-methyl-sulfonyl- pyrimidin bzw. 2-Methyl-6-methylsulfonyl-4-pyrimidin ist sehr gut löslich in heissem, mässig in kaltem Wasser, sehr gut in heissem Äthanol, weniger in kaltem Äthanol und sehr gut in 2n Natronlauge. d) 18,8 g des nach c) gewonnenen Pyrimidins werden zu einer Lösung von 2,3 g Natrium in 50 ccm Äthanol gegeben und das Ganze mit 15,6 g Methyljodid versetzt. Man erhitzt 3 Stunden zum Sieden und verdampft anschliessend zur Trockne. Der Rückstand wird aus abs. Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 14 g des bei 151-152 C schmelzenden 2,3-Dimethyl-6- methylsulfonyl-4-pyrimidon.
Die neue Pyrimidinverbindung löst sich sehr gut in kaltem Aceton, Chloroform, heissem Äthanol, Äthylacetat und Benzol, gut in heissem Wasser, wenig in kaltem Äthanol und Benzol sowie sehr wenig in kaltem und warmem Äther.
In gleicher Weise, wie im Beispiel beschrieben, lassen sich weiter herstellen: 6-Methylsulfonyl-2-methyl-3-äthyl-4-pyrimidon, 6-Methylsulfonyl- 2-methyl-3 -propyl-4-pyrimidon, 6-Methylsulfonyl-2-methyl-3 4sopropyl-4-pyrimidon, 6-Äthylsulfonyl-2-methyl-3 -äthyl-4-pyrimidon, 6mÄthylsulf onyl-2, 3 -dimethyl-4-pyrimidon, 6-Methylsulfonyl-2, 3 -diäthyl-4-pyrimidon, 6-Methylsulfonyl-2-trifluormethyl-3-methyl-4-pyr imidon, 6-Methylsulfonyl-2-trifluormethyl-3-äthyl-4-pyrimidon, 6-Methylsulfonyl-2-tritluormethyl-3 -n-propyl-4-pyr- imidon.