Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Sulfone
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Sulfone der Formel
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in welcher Rt den Methyl-oder Äthylrest, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl oder niederes Acyloxyalkyl bedeutet und worin R8 einen gegebe nenfalls Halogen oder mehrere Doppelbindungen enthaltenden Alkylrest darstellt.
Die neuen heterocyclischen Sulfone der Formel I wirken microbicid. Verbindungen, in denen R3 einen niederen Alkylrest darstellt, insbesondere Methyl, Äthyl, Isopropyl, tert. Butyl oder Trifluormethyl, wirken trichomonacid.
Heterocyclische Sulfone der Formel I, in denen R3 einen längeren Alkylrest, beispielsweise Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Terdecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, bzw. einen solchen längeren ungesättigten Rest darstellt, wirken ausserdem noch stark fungizid.
In der oben genannten Formel I bedeutet, wie schon erwähnt, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, Amyl, Isoamyl, Neopentyl, oder einen niederen Hydroxyalkylrest, beispielsweise Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, Hydroxypentyl, oder einen niederen Acyloxyalkylrest, beispielsweise Acetoxyäthyl, Acetoxypropyl, Acetoxybutyl, Propionyloxyäthyl, Propionyloxypropyl, Propionyloxybutyl, Butyroyloxyäthyl, Butyroyloxypropyl, Butyroyloxybutyl usf.
R3 kann z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, tert. Butyl, Trifluormethyl oder auch beispielsweise Octyl, Nonyl, Decyl, Dodecyl, Undecyl, Terdecyl, Tetradecyl, Hexadecyl, Pentadecyl sein. Ein solcher Alkylrest kann auch eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten.
Die neuen heterocyclischen Sulfone der Formel l werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
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oxydiert. Anschliessend kann man im so erhaltenen Pyrimidin-sulfon in die 3-Stellung einen Alkyl- bzw.
Hydroxyalkyl- bzw. Acyloxyalkylrest durch entsprechende Alkylierung einführen.
Die Oxydation von Sulfiden der Formel II zu Sulfonen der Formel I kann beispielsweise mit Hilfe von Wasserstoffperoxyd in essigsaurer Lösung bzw. mit Peressigsäure, mit Hilfe von KMNO4 in acetonlscher Lö sung usf. erfolgen.
Die Herstellung von Sulfiden der Formel II kann beispielsweise nach folgendem Schema erfolgen.
Ein in Zwei-Stellung durch R3 substituiertes 4,6-ni- halogenpyrimidin wird der selektiven Hydrolyse unterworfen und das erhaltene 2-(R3)-4 Hydroxy-6-chlorw bzw. 4-Chlor-6-hydroxypyrimidin mit Methyl- bzw.
Äthylmercaptan oder einem Alkalisalz davon, umgesetzt.
Nach Überführung eines Sulfides der Formel II in ein Sulfon der Formel I kann, wie schon erwähnt, in 3-Stellung der Rest R2 gemäss für Alkylierungen üblichen Methoden eingeführt werden. Vorzugsweise arbei tet man so, dass man das Pyrimidinsulfon in alkalischer Lösung mit einem reaktiven Ester eines Alkohols der Formel R2OH umsetzt.
Als reaktive Ester von Alkoholen R2OH kann man verwenden die Ester starker Säuren wie z. B. die Halogenwasserstoffsäureester, die Schwefelsäureester oder die organischen Sulfonsäureester. Ein Acyloxyalkykest kann auch in 2stufigem Verfahren eingeführt werden, ebenfalls ein Hydroxylalkykest. Man bleibt im Rahmen dieser Erfindung, wenn man zwecks Einführung eines Hydroxyalkylrestes an Stelle eines reaktiven Esters des Alkohols R2OH ein entsprechendes Epoxyd verwendet. Die Einführung eines Acyloxyalkylrestes gelingt in einfacher Weise, indem man das Pymmidinsulfon der Formel I mit einem Carbonsäurew-halogenalkylester umsetzt.
Selbstverständlich kann man vorerst auch einen Hydr oxyalkylrest einführen und diesen anschliessend verestern, beispielsweise mit Hilfe von reaktionsfähigen Derivaten von aliphatischen Carbonsäuren wie Säurechloriden, Säureanhydriden usf. Ebenfalls ist es auch möglich, zuerst einen Acyloxyalkyirest oder Benzyloxy alkykest einzuführen, und diesen dann durch Hydrolyse bzw. Hydrogenolyse in einen Hydroxylalkyfrest umzuwandeln.
Beispiel a) 25 g 2-Methyl-4,6-dichlorpyrimidin werden mit 100 ccm konz. Salzsäure und 250 ccm Wasser unter Rühren 5/4 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach ungefähr 5 Minuten entsteht bereits eine klare Lösung. Nach dem Abkühlen wird mit konz. Ammoniak alkalisch gemacht, filtriert und mit Eisessig auf pH 4-5 angesäuert.
Nach dem Stehen über Nacht saugt man die gebildeten Kristalle ab. Man erhält nach dem Trocknen 15 g 2-Methyl-4-hydroxy- 6-chlor-pyrimidin vom Schmelzpunkt 227-2280 C (vgl. J. Chem. Soc. 1946, S. 717).
Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man die reine, bei 2330 C schmelzende Verbindung. Zur weiteren Verarbeitung braucht die Verbindung nicht besonders gereinigt zu werden. b) 15 g 2-Methyl-4-hydroxy-6-chlor-pynmidin werden mit 100 ccm einer alkoholischen Lösung, welche 4,3 g Natrium und 8,5 g Methylmercaptan enthält, eine Stunde im Autoklaven auf 1000 C erhitzt. Nach dem Abkühlen säuert man mit verdünnter Essigsäure auf pH 4 an, verdampft den Ansatz zur Trockne und trocknet über P2OS. Anschliessend wird erschöpfend mit Benzol extrahiert, die Benzollösung getrocknet und verdampft.
Der Rückstand ergibt nach dem Umlrristallisie- ren aus Äthanol 12 g 2-Methyl-4-hydroxy-6-methylthio-pyrimidin vom Smp. 222-224 C (vgl. J. Chem.
Soc. 1955, S. 1859). c) 15,6 g des nach b) gewonnenen Methylthiopyrimidins werden in 100 ccm reinem Eisessig suspendiert.
Zu dieser Suspension gibt man unter Rühren und zeitweiligem Kühlen auf 17-22 C 32,2 ccm Peressigsäure (49,7 O/o) in Eisessig zu. Nach ungefähr 5 Minuten entsteht eine klare Lösung. Das Ganze wird während 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit 500 ccm Äther versetzt, 30 Minuten gerührt und das Ausgefallene abgesaugt. Man erhält 16,4 g gelbe Kristalle, die bei 215-216 C schmelzen. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser ändert sich der Schmelzpunkt nicht.
Das neue 2-Methyl-4-hydroxy-6-methyl-sulfonyl- pyrimidin bzw. 2-Methyl-6-methylsulfonyl-4-pyrimidin ist sehr gut löslich in heissem, mässig in kaltem Wasser, sehr gut in heissem Äthanol, weniger in kaltem Äthanol und sehr gut in 2n Natronlauge. d) 18,8 g des nach c) gewonnenen Pyrimidins werden zu einer Lösung von 2,3 g Natrium in 50 ccm Äthanol gegeben und das Ganze mit 15,6 g Methyljodid versetzt. Man erhitzt 3 Stunden zum Sieden und verdampft anschliessend zur Trockne. Der Rückstand wird aus abs. Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 14 g des bei 151-152 C schmelzenden 2,3-Dimethyl-6- methylsulfonyl-4-pyrimidon.
Die neue Pyrimidinverbindung löst sich sehr gut in kaltem Aceton, Chloroform, heissem Äthanol, Äthylacetat und Benzol, gut in heissem Wasser, wenig in kaltem Äthanol und Benzol sowie sehr wenig in kaltem und warmem Äther.
In gleicher Weise, wie im Beispiel beschrieben, lassen sich weiter herstellen: 6-Methylsulfonyl-2-methyl-3-äthyl-4-pyrimidon, 6-Methylsulfonyl- 2-methyl-3 -propyl-4-pyrimidon, 6-Methylsulfonyl-2-methyl-3 4sopropyl-4-pyrimidon, 6-Äthylsulfonyl-2-methyl-3 -äthyl-4-pyrimidon, 6mÄthylsulf onyl-2, 3 -dimethyl-4-pyrimidon, 6-Methylsulfonyl-2, 3 -diäthyl-4-pyrimidon, 6-Methylsulfonyl-2-trifluormethyl-3-methyl-4-pyr imidon, 6-Methylsulfonyl-2-trifluormethyl-3-äthyl-4-pyrimidon, 6-Methylsulfonyl-2-tritluormethyl-3 -n-propyl-4-pyr- imidon.
Process for the preparation of new heterocyclic sulfones
The present invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic sulfones of the formula
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in which Rt denotes the methyl or ethyl radical, R2 denotes hydrogen, lower alkyl, lower hydroxyalkyl or lower acyloxyalkyl and in which R8 denotes an alkyl radical which may contain halogen or several double bonds.
The new heterocyclic sulfones of the formula I have a microbicidal effect. Compounds in which R3 is a lower alkyl radical, especially methyl, ethyl, isopropyl, tert. Butyl or trifluoromethyl have a trichomonacid effect.
Heterocyclic sulfones of the formula I in which R3 is a longer alkyl radical, for example nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, terdecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, or such a longer unsaturated radical, also have a strong fungicidal effect.
In the above formula I, as already mentioned, R2 denotes a hydrogen atom or a lower alkyl radical, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, amyl, isoamyl, neopentyl, or a lower hydroxyalkyl radical, for example hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypentyl, or a lower acyloxyalkyl radical, for example acetoxyethyl, acetoxypropyl, acetoxybutyl, propionyloxyyethyl, propionyloxyyethyl, propionyloxyethyl, butyloyloxyethyl, butyloyloxyethyl, butyloyloxyethyl, butyloyloxyethyl, butyloxybutyl propyl, propionyloxyethyl, butyloxyethyl propyl, butyloxyethyl propyl
R3 can e.g. B. methyl, ethyl, isopropyl, tert. Butyl, trifluoromethyl or, for example, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, undecyl, terdecyl, tetradecyl, hexadecyl, pentadecyl. Such an alkyl radical can also contain one or more double bonds.
The new heterocyclic sulfones of the formula I are obtained according to the invention by adding a compound of the formula
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oxidized. Then you can in the pyrimidine sulfone thus obtained in the 3-position an alkyl or
Introduce hydroxyalkyl or acyloxyalkyl radical by appropriate alkylation.
The oxidation of sulfides of the formula II to sulfones of the formula I can be carried out, for example, with the aid of hydrogen peroxide in acetic acid solution or with peracetic acid, with the aid of KMNO4 in acetone solution, etc.
Sulfides of the formula II can be prepared, for example, according to the following scheme.
A 4,6-ni- halogenopyrimidine substituted in the two position by R3 is subjected to selective hydrolysis and the 2- (R3) -4 hydroxy-6-chloro or 4-chloro-6-hydroxypyrimidine obtained with methyl or
Ethyl mercaptan or an alkali salt thereof, implemented.
After a sulfide of the formula II has been converted into a sulfone of the formula I, as already mentioned, the radical R2 can be introduced in the 3-position using methods customary for alkylations. It is preferable to work in such a way that the pyrimidine sulfone is reacted in an alkaline solution with a reactive ester of an alcohol of the formula R2OH.
As reactive esters of alcohols R2OH one can use the esters of strong acids such as. B. the hydrohalic acid esters, the sulfuric acid esters or the organic sulfonic acid esters. An acyloxyalkyl group can also be introduced in a 2-step process, as can a hydroxylalkyl group. It remains within the scope of this invention to use a corresponding epoxide instead of a reactive ester of the alcohol R2OH for the purpose of introducing a hydroxyalkyl radical. An acyloxyalkyl radical can be introduced in a simple manner by reacting the pymmidinesulfone of the formula I with a carboxylic acid w-haloalkyl ester.
Of course, you can first introduce a hydroxyalkyl radical and then esterify it, for example with the help of reactive derivatives of aliphatic carboxylic acids such as acid chlorides, acid anhydrides, etc. It is also possible to first introduce an acyloxyalkyl radical or benzyloxyalkyl radical, and then through hydrolysis or To convert hydrogenolysis into a hydroxylalkyl radical.
Example a) 25 g of 2-methyl-4,6-dichloropyrimidine are concentrated with 100 ccm. Hydrochloric acid and 250 ccm of water are refluxed for 5/4 hours while stirring. After about 5 minutes a clear solution is already formed. After cooling, with conc. Made ammonia alkaline, filtered and acidified to pH 4-5 with glacial acetic acid.
After standing overnight, the crystals formed are filtered off with suction. After drying, 15 g of 2-methyl-4-hydroxy-6-chloropyrimidine with a melting point of 227-2280 ° C. are obtained (cf. J. Chem. Soc. 1946, p. 717).
After three recrystallization from ethanol, the pure compound which melts at 2330 ° C. is obtained. The connection does not need to be specially cleaned for further processing. b) 15 g of 2-methyl-4-hydroxy-6-chloropynmidine are heated to 1000 C for one hour in an autoclave with 100 cc of an alcoholic solution which contains 4.3 g of sodium and 8.5 g of methyl mercaptan. After cooling, it is acidified to pH 4 with dilute acetic acid, the batch is evaporated to dryness and dried over P2OS. It is then exhaustively extracted with benzene, the benzene solution is dried and evaporated.
After recrystallization from ethanol, the residue yields 12 g of 2-methyl-4-hydroxy-6-methylthiopyrimidine with a melting point of 222-224 ° C. (cf. J. Chem.
Soc. 1955, p. 1859). c) 15.6 g of the methylthiopyrimidine obtained according to b) are suspended in 100 cc of pure glacial acetic acid.
32.2 cc of peracetic acid (49.7%) in glacial acetic acid are added to this suspension while stirring and temporarily cooling to 17-22 ° C. After about 5 minutes a clear solution results. The whole is left to stand for 20 hours at room temperature, then 500 cc of ether are added, the mixture is stirred for 30 minutes and what has precipitated is suctioned off. 16.4 g of yellow crystals which melt at 215-216 ° C. are obtained. After recrystallization from water, the melting point does not change.
The new 2-methyl-4-hydroxy-6-methyl-sulfonyl-pyrimidine or 2-methyl-6-methylsulfonyl-4-pyrimidine is very soluble in hot, moderately in cold water, very good in hot ethanol, less in cold ethanol and very well in 2N sodium hydroxide solution. d) 18.8 g of the pyrimidine obtained according to c) are added to a solution of 2.3 g of sodium in 50 cc of ethanol and 15.6 g of methyl iodide are added to the whole. The mixture is heated to the boil for 3 hours and then evaporated to dryness. The residue is made from abs. Recrystallized ethanol. 14 g of 2,3-dimethyl-6-methylsulfonyl-4-pyrimidone which melts at 151-152 ° C. are obtained in this way.
The new pyrimidine compound dissolves very well in cold acetone, chloroform, hot ethanol, ethyl acetate and benzene, well in hot water, little in cold ethanol and benzene, and very little in cold and warm ether.
In the same way as described in the example, the following can be further prepared: 6-methylsulfonyl-2-methyl-3-ethyl-4-pyrimidone, 6-methylsulfonyl-2-methyl-3-propyl-4-pyrimidone, 6-methylsulfonyl- 2-methyl-3 4sopropyl-4-pyrimidone, 6-ethylsulfonyl-2-methyl-3-ethyl-4-pyrimidone, 6-methylsulfonyl-2, 3 -dimethyl-4-pyrimidone, 6-methylsulfonyl-2, 3 -diethyl- 4-pyrimidone, 6-methylsulfonyl-2-trifluoromethyl-3-methyl-4-pyrimidone, 6-methylsulfonyl-2-trifluoromethyl-3-ethyl-4-pyrimidone, 6-methylsulfonyl-2-tritluoromethyl-3-n-propyl -4-pyr- imidone.