Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Carbalkoxy-1-thiaisochroman-1,1-dioxid-Derivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Carbalkoxy-1-thia-isochroman-1,1-dioxid- Derivaten der allgemeinen Formel
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worin R1 und R2 unabhängig voneinander je einen nie deren Alkylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen nie deren Alkylrest und R4 eine verzweigte oder unver- zweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe, die auch durch Halogen oder durch Aryl- oder hetero- cyclische Reste substituiert sein kann,
oder einen Cyclo- alkylrest bedeuten.
Von Verbindungen dieses Ringsystems, die man auch als d-Sultone von 2-(ss-Hydroxyalkyl)-benzolsul- fonsäuren bezeichnen kann, wurden bisher nur wenige Vertreter hergestellt. So erhielten G. R. Clemo und J. H. Tumbull [J. chem. Soc. (London) 1947, 124-127] durch Behandlung von O-Methyleugenol bzw. O-Acetyl- eugenol mit konzentrierter Schwefelsäure die Sultone der 4,5-Dimethoxy-2-(ss-hydroxy-n-propyl)-benzolsul- fonsäure bzw. der 4-Methoxy-5-hydroxy-2-(ss-hydroxy- n-propyl)-benzolsulfonsäure in Ausbeuten von weniger als 10 % der Theorie.
In wesentlich besserer Ausbeute konnten die vorerwähnten Verbindungen durch Sulfo- nierung von ss-Bromdihydroeugenol-methyläther bzw. O-Acetyl-ss-bromdihydroeugenol und anschliessendes Erwärmen der mit Wasser verdünnten schwefelsauren Sulfonsäurelösungen erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbin dungen können als Heilmittel angewendet werden. Sie zeigen im Tierversuch ausgeprägte pharmakodynami- sche Wirkungen auf das Zentralnervensystem. Neben antikonvulsiven Effekten gegenüber Pentamethylentetra- zol- oder Strychninwirkungen sind besonders zentral dämpfende Eigenschaften bei Ratten in Form eines taming -Effektes hervorzuheben.
Entsprechend der Erfindung werden die neuen 3- Carbalkoxy-l-thia-isochroman-1,1-dioxid-Derivate der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt, dass man Ver bindungen der allgemeinen Formel
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worin R1, R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeu tung besitzen, zum Schmelzen erhitzt. Das Verfahren wird vorzugsweise unter Normaldruck oder im Vakuum durchgeführt.
Die erhaltenen und gepulverten Rohprodukte wer den zweckmässig durch Waschen mit Wasser und Al-
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worin R1, R2, R3 und Hal die oben angegebene Bedeu tung besitzen und R5 eine Carbonitril- oder Carba- moylgruppe bedeutet, mit konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur, anschliessendes kurzes Erhitzen des mit Wasser verdünnten Gemisches und nachfolgen des Verestern der isolierten 2-(ss-Halogen-ss-carboxy- äthyl)-4,5-dialkoxy-benzolammoniumsulfonat-Derivate durch Erhitzen in dem entsprechenden Alkohol.
<I>Beispiel 1</I> 0,9 g 2-(f-Chlor-ss-carbäthoxyäthyl)-4,5-dimethoxy- benzolammoniumsulfonat werden im Vakuum (12 mm Hg) bei einer Temperatur von 200-210 C wenige Minuten zum Schmelzen gebracht. Die abgekühlte Schmelze wird im Mörser zerkleinert, mit Wasser und Äthanol ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 3- kohol gereinigt und erforderlichenfalls aus organischen Lösungsmitteln umkristallisiert.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindun gen der allgemeinen Formel 11; lassen sich herstellen durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel Carbäthoxy-6,7-dimethoxy-1-thia-isochroman-1,1-di- oxid vom Fp: 208-210 C.
Ausbeute 0,6 g _ 78 % der Theorie.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 2-(ss-Chlor-ss carbäthoxyäthyl)-4,5-dimethoxy-benzolammoniumsulfo- nat wird wie folgt hergestellt: 12 g α-Chlor-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure- nitril und 12 ml konzentrierte Schwefelsäure werden bei 0 C vereinigt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann setzt man der schwefelsauren Lösung 40 g Eis zu und erhitzt wenige Minuten zum Sieden.
Das nach dem Abkühlen des Gemisches ausge fallene 2-(ss-Chlor-ss-carboxyäthyl)-4,5-dimethoxy-ben- zolammoniumsulfonat wird abgesaugt (10,8 g) und an- schliessend mit 50 ml absolutem Äthanol 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abdestillieren eines Teiles des Lösungsmittels kristallisieren nach Abkühlung der ätha- nolischen Lösung 7,5 g 2-(ss-Chlor-ss-carbäthoxyäthyl)- 4,5-dimethoxy-benzolammoniumsulfonat aus (Fp: 204 bis 214 C, Zers.).
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Process for the production of new 3-carbalkoxy-1-thiaisochroman-1,1-dioxide derivatives The invention relates to a process for the production of new 3-carbalkoxy-1-thia-isochroman-1,1-dioxide derivatives of the general formula
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where R1 and R2, independently of one another, each have an alkyl group, R3 is a hydrogen atom or an alkyl group and R4 is a branched or unbranched, saturated or unsaturated alkyl group which can also be substituted by halogen or by aryl or heterocyclic groups ,
or a cycloalkyl radical.
Only a few representatives of compounds of this ring system, which can also be referred to as α-sultones of 2- (β-hydroxyalkyl) -benzenesulfonic acids, have so far been produced. G. R. Clemo and J. H. Tumbull [J. chem. Soc. (London) 1947, 124-127] by treating O-methyleugenol or O-acetyl eugenol with concentrated sulfuric acid, the sultones of 4,5-dimethoxy-2- (ss-hydroxy-n-propyl) -benzenesulphonic acid or 4-methoxy-5-hydroxy-2- (ss-hydroxy-n-propyl) -benzenesulfonic acid in yields of less than 10% of theory.
The aforementioned compounds could be obtained in significantly better yield by sulfonating ß-bromodihydroeugenol methyl ether or O-acetyl-ß-bromodihydroeugenol and then heating the sulfuric acid sulfonic acid solutions diluted with water.
The novel compounds obtainable according to the invention can be used as medicinal products. In animal experiments they show pronounced pharmacodynamic effects on the central nervous system. In addition to anticonvulsant effects against pentamethylenetetrazole or strychnine effects, central dampening properties in rats in the form of a taming effect should be emphasized.
According to the invention, the new 3-carbalkoxy-1-thia-isochroman-1,1-dioxide derivatives of the general formula I are prepared by using compounds of the general formula
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wherein R1, R2, R3 and R4 are as defined above, heated to melt. The process is preferably carried out under normal pressure or in vacuo.
The obtained and powdered raw products who the expedient by washing with water and aluminum
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where R1, R2, R3 and Hal have the meaning given above and R5 denotes a carbonitrile or carba- moyl group, with concentrated sulfuric acid at room temperature, then briefly heating the mixture diluted with water and then esterifying the isolated 2- (ss- Halogen-ss-carboxy-ethyl) -4,5-dialkoxy-benzene ammonium sulfonate derivatives by heating in the appropriate alcohol.
<I> Example 1 </I> 0.9 g of 2- (f-chloro-ss-carbäthoxyäthyl) -4,5-dimethoxy-benzene ammonium sulfonate are in a vacuum (12 mm Hg) at a temperature of 200-210 C for a few minutes melted. The cooled melt is crushed in a mortar, washed out with water and ethanol and dried. Purified 3-alcohol is obtained and, if necessary, recrystallized from organic solvents.
The compounds of the general formula 11 used as starting materials; can be prepared by treating compounds of the general formula carbethoxy-6,7-dimethoxy-1-thia-isochroman-1,1-di-oxide of melting point: 208-210 C.
Yield 0.6 g - 78% of theory.
The 2- (ss-chloro-ss carbethoxyethyl) -4,5-dimethoxy-benzolammonium sulfonate required as the starting product is prepared as follows: 12 g of α-chloro-ss- (3,4-dimethoxyphenyl) propionic acid nitrile and 12 ml of concentrated sulfuric acid are combined at 0 C and left to stand at room temperature overnight. Then 40 g of ice are added to the sulfuric acid solution and the mixture is heated to the boil for a few minutes.
The 2- (ß-chloro-ß-carboxyethyl) -4,5-dimethoxy-benzolammonium sulfonate which precipitated after the mixture had cooled is filtered off with suction (10.8 g) and then refluxed with 50 ml of absolute ethanol for 2 hours cooked. After some of the solvent has been distilled off and the ethanolic solution has cooled, 7.5 g of 2- (β-chloro-β-carbethoxyethyl) -4,5-dimethoxy-benzene ammonium sulfonate crystallize out (melting point 204 to 214 ° C., decomposition).
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