Entsprechend der Erfindung werden die pharmakologisch wirksamen Verbindungene
die gemäß dem obigen Verfahren erhältlich sind, in eine für die therapeutische Verwendung
geeignete
Form äbergeführt, indem wenigstens eine dieser wirksamen Verbindungen als wesentlicher
Wirkstoff in Verbindung mit wenigstens einem pharmazeutischen Tr«.*tgerstoff, wie
er im allgemeinen für die Ilerstellung von therapeutischen Präparaten-verwendet
wird, gebracht wird. Der Träger kann die Form eines Behälters für--den Wirkstoff
haben; beispielsweise können als oral einführbare Behälter Kapseln aus harter oder
-##,eicher Gelatine verwendet werden, die den Wirkstoff als solchen umschließen.
Als Behälter können aber auch Ampullen verl#vendet werden. Der Wirkstoff wird aber
Üblicherweise (gleichviel ob er sich in einem Behälter befindet oder nicht) im Gemisch
mit einem oder mehreren pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und/oder Zusatzstoffen
verwendet. Beispiele solcher Verdünnungsmittel bzw. Zusatzstoffe sind Stärke, Lactose,
Talkum, Stearinsäure, Äthylcelluloseg Theobroma-Öl, Arachis-Öl, Salz-Ijösungen und
destilliertes Wasser. Die Arzneimittel können in eine Form gebracht werden, die
für die orale, parenterale oder rektale Anv",endung geeignet ist. Sie können daher
in die Form von beispielsweise Tabletten, Elixieren, Suspensionen in physiologisch
annehmbaren Medien und steril veruackten Fulvern für die Herstellung von Injektionslösungen
gebracht werden.
Für die klinische Verwendung wird die Zusammensetzung
zweckmäßig so gewähltl daß sie für die gewünschte Anwendungsform eine Dosen-Einheit
darstellt. Die so dosierte Einheit kann beispielsweise die Form einer Tablette,
eines in einer Kapsel befindlichen Pulvers oder einer Suppositorien-Hasse haben.
Für die Behandlung der Pvi-Icinson'schen Symptome beträgt die Nenge des Wirkstoffes
in jeder Dosen-Einheit im allgemeinen
1 bis
500 mg; die Dosis
_CLir parenterale Anwendung liegt dabei zwischen
1 und
250 mc- und
die fijr die orale Anwendung zwischen 40 und
500 lag. Im Falle von erwachsenen
Menschen beträagt die vorzugsweise angewendete Dosis des Wirkstoffes bei oraler
Verabreichung 40 bis 120 mg (ungefähr 3mal täglich), bei intramuskulärer Anwendung
20 bis
60 mg und bei intravenöser An-#-#iendung
1 bis
30 ing.
Beispiel 1
2-Bromä'U-hanol (24,2 it; 092 Mol) wurde zu einer Lösung
von (25-2,2
g; 092 Mol) in n-Propanol OCO all) 3ugegeben. Nachderi
die-anfängliche exotherme Umsetzung aufgehört hat, wird wasserfreies Kaliumcarbonat
(27 g) zugegeben und das Gemisch
3 Stunden unter Rückfluß erhitZt.
1#ach dem AbkÜhlen .#.ird das Cremisch in Wasser get#ossen. Jas ausgeschiedene
Öl wird durch Ätherextraktion
| abgetrennt. Die Destille,#tion des ätherextraktes ergab das |
| N-I##ethyl-I#-(2'-furfuryl)-9--aminoäthanol, Sp. 120
- 123 0 0/ |
Thionylchlorid (14,3
9; 0,12 Mol) wurde langsam unter hüh-
| - ren zu einer Lösung von N-IiIethyl-I#-("-"-furfui,yl)-2-aminoc--#it1".4- |
| nol (15,5 g; 091 Iviol) in Chloroform (75 r-nl)
bei 0 0 C Zuge- |
| geben. Das eriialtene Gemisch i'Mrde eine halbe Stunde auf |
| 40 0 C erwärmt. Dann "!urde es unter vermindertem Druck
zur |
| Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus ',#thylifieth-#T1- |
| keton umkristallisiert und ergab das -Lur- |
| furyl)-2-aminoäthylohlorid Hydrochlorid, F. 77 - 78 0 C. |
| Ein Gemisch aus N-I#,lethyl-I#,-1-(2'-furfuryl)-2-ar.i-naäthylchlo- |
| rid Hydrochlorid (15 g; 0907 Mol), einer ##es##ttigten
Ka- |
| liumcarbonat-Lösung (15 ml) und *Ather (5G r.-il)
wurde 1,1i- |
| nuten geschUttelt; die ätherische Schic--hit --.7"#rd.e |
| tiert, getrocknet und der --ther a'bged#-;rir.)ft. DJ.es ergab |
| l#-1,iethyl-'1,1-(2l-'Lu-rfury!)-,1#--ar-i--Qoäthylc#.loriA
i---- eIrle12 |
g).
| Diäth"l-2--.-)her.-,1»1#-"-.a1.oriat (14,1 g; C,C6 _o1,
S*##M |
| unter Rühren zu _eine- Susuension von |
| einer 50%iger- in Ü1) im troc"-e-,ier-. Dioxarj
1 CL, |
| zugegeb-en. die Entwicklung von. IL Ltu'Lh'-"'1'- |
| te, wurde die Lösung auf'100 0 C erh-it--t das in der |
| vorerwähnten Weise 1-j-1,ii3thyl-I#-(2t-furfuryl)-2- |
| a-ininoC-,thylc-'iilorid (10,4 g; 0,06 MIol) wurde tropfenweise |
| unter i,*ortdauerndem UijIhren in einer f#eitdauer von einer |
| halben Stunde zugegeben. Nachdem der Zusatz vollständig |
| war, wurde das Gemisch gerUhrt und für weitere 10 Stunden |
| unter IR.Ickfluß erhitzt; Unn wird es abgekühlt. Äther |
| (100 ml) und Wasser (100 ml) werden zugegeben;
die äthe- |
| rische Schicht wird abgetrennt und mit verd!)nnter Salzsäure |
| (75 ml; 2,5 1;7) gewaschen. Der s£-:Lure wäßrige
Extrakt wird |
| rilit 5-1##i-Natronlauge (40 -.ail) behandelt, #,vodurch ein
öl frei- |
| j, r |
| gesetzt 1,#rii#d, d-s durch Extr2ktior- -,ilit "ther isolie
t wird. |
| Die Destillation des #"#etrockneten erg,#.,b den |
| 2-Pheriyl-2-(1,i-"'iiethyl-I#-"-II-f-Lirfui,y1-2t-amirioäthyl)-nialonsäu- |
| rediät-'n7T1ester, Sp. 165 - 172 0 0/0,1 mm.H,--. |
| Der 2--1#henyl--2-(1,1-niethyl--"3-211-furfuryl-2'-anlino#;.tllyl)-ma- |
| 0,04 I,."-io!) und Harnstoff |
| (4,8 C,08 kol) 'wurden zu einer Lözjunq von #latrium
(1,84 9 |
| 0,0-) Liol) in 1,#jasserfre--Jem L';-thGiiol
(75 lil) zu-egeben und das |
| Gemisch 16 Stunden 1.-in,- unter R-.'ickfluli
erhitzt. Das "_thanol |
| unter verr!.#iyi(lerteri Druck #Adestilliert; der Hück- |
| ,3t,-inr, wurde- in Eiswasser (100 ril) gelöst. Die
-rhaltene öli- |
| U #IL |
| ,-e wurde `thür extrahiert; die erig.altene klare |
| wä!#ri";,c-, :L#):#ung wurde durch Zugabe von verdUnnter
Essigsäure |
| auf einen. PH-Wert von 6 gebrucht. Es schieden Kristalle
der |
| 1-21-aniiroäthyl)-barbitur- |
| #e aus, die abgetrennt und get:t |
| tur -ocknet wurden. |
Die in der vorerwähnten Weise erhaltenen Kristalle (3,4
9)
wurden in N-Salzsäure
(10 mi) gelöst; die Lösung wurde zur Trockne
eingedampft und der Rückstand in Eisessig
(100 mi) gelöst. Palladium auf
Attivkohle
(1 g; 5 1) wurde zugesetzt; das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur
und atmosphärischem Druck hydriert, bis die Auinahme von Vasserstoff aufhörte. Die
filtrierte Lösung wurde zur Trocknung eingedampft; der Rückstand wurde aus Wasser,
dem einige Tropfen Salzsäure zugesetzt waren, umkristallisiert. Die gebildeten Kristalle
sind das Hydrochlorid der 5-Phenyl-5-(N-methyl-21-aminoäthyl)-barbitursäure F.
229 - 229,1 C. Beippiel 2 Diäthyl-2-phenylmalonat
(35 g) wurden langsam
unter Rühren zu einer Suspension von Natriumhydrid
(996 g) in trockenem Dioxan
(200 ml) zugegeben. Wachdem die Entwicklung von Wasserstoff aufgehört hatte,-wurde
die Lösung auf 1C0
0 C erwärmt. H-Benzyl-b-methyl-2-aminoäthylchlorid
(27 g) wurden tropfenweise unter fortdauerndem Rühren während einer Zeitdauer
von einer halben Stunde zugegeben. dachdem die Zufügung beendet war, wurde das Gemisch
gerUhrt und für weitere
16 Stunden unter RUckfluß erhitzt. Dann ließ man
es abkühlen. Äther (200 ml) und Wasser (200 ml) wurden zugesetzt; die erhaltene
dberische Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure (200 ml;
2,5 N) gewaschen.
| Die Behandlung dessauren wäßrigen Extraktes mit 5-N-Natron- |
| lauge (100 ml) setzte ein Ül frei, das durch
Extraktion |
| mit iither isoliert wurde. Die Destillation des getrockne- |
| ten htherextraktes ergab den Diäthylester der 2-Plienyl-2- |
| (14-benzyl-Ii-riiethyl-"31-aT#iino-#ithyl)-malonsäure,
Sp. 168 - 170 |
| C/091 |
| Der Diäth71ester der 2--r-henyl-.)-(N-benzyl-I#'-methyl-21-ami- |
| iloäthyl)-malonsäure (21 g) und Harnstoff
(6,6 g) wurden zu |
| einer Lösung von Natrium (2,5 g) in wasserfreiem Äthanol |
| (100 ml) zugegeben; das.Geniisc?, -,-.-urde
16 Stunden unter |
| Rückfluß erwärmt. Das ,thanol v.urde dann unter vermindertem |
| Druck abdestilliert; dIer wurdle in Eiswasser |
| (120 m1) gelöst. Die -r."tilteiie ölige Schicht #"rurde
mit JA-ther |
| extra'iiert; die verbleibende klare wäßrige Lösung wurde auf |
| einer, .DH-1,'iert von 6) Ciuroli Zugabe von verdünnter
Essigsäure |
| gebr-#,c-,it. Die sich a#usse-.ei enden Xristalle der 5-Phenyl-5- |
F. 174
-
176 0 C wurden abfiltriert unü getrocknet.
| Die ---Phenyl-:-#-(.i\'-berLzvi--#i-ii-#'uhvl-21-#a.-Iiinoäthyl)-barbitur- |
| Säure -,) ",#urde in einem warmen Genisch von
Eisessig |
| (20 m11) --.orizentri##rter Salzo#--2ure
(1 ml) gelöst; die Lö- |
| sung v,--irde unter ver-Iindertem Druck konzentriert. ZufUgung |
| von Aceton f'Ihrte --un, Ausfällen des Hydroc-hlorids der
5- |
| e -- 1 v 1 - ( -7#--beiizyl-IZ---iiethyl-4"-a.minoäthyl)-barbitursäure, |
| A4 2C7 0 C. |
Ein Gemisch aus dem Hydrochlorid der 5-Phenyl-5-(N-benzyl-W-methyl-21-aminoäthyl)-barbitursäure
(2p7 g), i,isessig
(75 ml) und Palladium auf Aktivkohle
(1 g; 5 wurde bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck hydriert, bis
Aufnahme von Wasserstoff aufhörte
(1 IMol). Die filtrierte Lösung wurde zur
Trockne eingedampft; der RÜckstand wurde aus Wasser, dem einige Tropfen Salzshure
zugesetzt waren, umkristallisiert; dies ergab das HYdrochlorid der 5-##henyl--Z
0
5-(N-methyl-21-aminoäthjrl)-barbiturs-".ure,
F. 229
- 22c1,95
C.
| Beispiel 3 |
| Feingepulverter trockener Thioharnstoff (894 g) -v.-urde
zu |
| einer kühlen Lösung von Natrium (2,5 g) in wasser-freiem |
| Äthanol (100 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt,
bis |
| der Thioharnstoff beinahe ganz gelöst war. Der Diäthylester |
| der 2-Phenyl-2-(N-benzyl-I#T-methyl-21-j--,#T-iiioäthyl)-rialon-#-_.:_-*.,ii--r'e |
| (21 g), der gemäß Beis-oiel 2 erhältlich ist, wurde
tro#j-f'e.:#- |
| weise unter Rührer #"#C'4h.-end ein-er Ze-itd-,ue--,-> von
einer |
| Stunde zu der auf z71--ii.-i"nertGi,'Lpere#tur Lösu-,-.,g #--ui#e- |
| geben. Das Gemisch wurde d-inn bei |
| i' '- |
| Nacht gerührt. Dann -.-"ur.-e das -,--t |
| sich drehender Verdc--#irfer ver,.-.-endet der R-!*,ckst---r-d |
| wurde in Eiswasser (12-10 ml) I##-,elöst; eir-e kleine
1.-enge vo--. |
| ungelöstem Öl wurde durch Extraktion ruit iither entfernt. |
Die wäßrige Lösung wurde auf einen pMert von
6 durch Zugabe
von verdünnter Essigsäure gebracht. Dadurch wurden Kristalle der 5-Phenyl-5-(K-benzyl-N-methyl-21-aminoäthyl)-2-thiobarbitursäure,
F.
190 - 193 0 C erhalten. 5-Phenyl-5-(N-benzyl-N-methyl-21-aminoäthyl)-2-thiobarbitursiure
(5,5 9) wurde mit verdünnter Salpetersäure
(2,5
75 ml) erwärgt,
bis die Entwicklung von nitrosen Dämpfen aufhörte. Die heiße Lösung wurde filtriert,
abgekühlt und der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 5-N-Ammonium-Hydroxid auf
6 eingestellt. Dadurch wurden Kristalle der 5-Phenil-5-(N-benzyl-N-methyl-29-aminoäthyl)-barbitursäure,
F.
173 - 175 0 C, erhalten. Die 5-Phenyl-5-(N-benzyl-H-methyl-21-aminoäthyl)-barbitur-Säure
wurde in ihr Hydrochlorid gemäß den Angaben des Beispiels 2 umgewandelt.
Beispiel 4
Natriumhydrid
(7,2 g) wurde in trockenes Dioxan
(250 ml) eingebracht; der Diäthylester der 2-2henylmalonsäure
(35 g)
wurde
langsam unter Rühren zugegeben. Nachdem die Entwicklung von Wasserstoff aufhörteg
wurde die Lösung auf
1000 C erwärmt; J-Benzyl-U-äthyl-2-aminoäthylchlorid
(35958 g)
wurde langsam zugegeben; das erhaltene Gemisch wurde über
Nacht
unter Rückfluß envärmt. Nach dem Abkühlen. l#"urde das Ge'.#iisch in kaltes Wasser
(200 ml) gegossen und das Gemisch mit _Äther
(100 ml) extrahiert. Die ätherische
Schicht wurde z#,#Teimal mit je
50 ml einer 5-1Z-Salzsäure gewaschen. Nach
Behandlung des sauren Extraktes mit überschüssiger 5-N-Natronlauge wurde ein
Öl erhalten, das durch Extraktion mit-.A.ther isoliert wurde. Die Destillation
des-getrockneten iither-Extraktes ergab
51,1 g des Diäthylesters der 2-Phenyl-2-(N-benzyl-N-äthyl-21-aminoäthyl)-malonsäure.
Natrium (4,6
g) wurde in trockenem Äthanol (220 ml) gelöst; Harnstoff (12
g) wurde zugesetzt'und die Lösung gerührt. Zu dieser Lösung wurde der Diäthylester
der 2-Phenyl-2-(N-benzyl-N-äthyl-21-aminoäthyl)-malonsäure (42
g) zugesetzt
und das Gemisch über Nacht unter Rückfluß erwärmt. Das Äthanol wurde abgedampft,
der Rückstand gekühlt, Wasser (200 ml) zugesetzt und die Lösung mit Äther extrahiert,
um das nicht umgesetzte Dialonat zu entfernen. Die wäßrige Schicht wurde mit verdünnter
Essigsäure auf einen pH-Wert von etwa
6 gebracht; d#,-nach bildete sich ein
Harz, das nach Kratzen fest wurde; der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Das erhaltene 11rodukt war die 5-Pheny14 5-(N-benzyl-N-äthyl-21-amino-äthyl)-barbitursäureg
die nach Umkristallisieren aus Alkohol einen Schmelzpunkt von
180 -
181
0 C besitzt.
Die 5-Phen.v1-5-(N-benzyl-N-äthyl-21-aminoäthyl
)-barbitursäure (5e7
9) wurde in Aceton
(10 ml) gelöst; ätherische
Salzsäure zugegebeng bis eine klare Lösung entstanden war. Nach Zufügung von ILther
fiel das Hydrochlorid der 5-Phenyl-5-(N-benzyl-IZ-äthyl-21-aminoäthyl)-barbitursäure
aus. Ein Gemisch des Hydrochlorids, Eisessig
(100 ml) und Palladium auf A-Kohle
(2
g) wurde bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck hydriert, bis
die Aufnahmevon Wasserstoff aufhörte. Die filtrierte Lösung wurde dann zur Trockne
eingedampft; der Rückstand wurde aus Wasser, dem einige Tropfen Salzsäure zugesetzt
waren, umkristallisiert; es wurde das Hydrochlorid der 5-Phen.y1-5-(1q-äthyl-2t-aminoäthyl)-barbitursäure,
F. '234
- 236 0 C erhalten.
| Beispiel 5 |
| Der Diäthylester der 2-Phenylmaloiisäure (34,8 g) wurde |
| langsam unter Rühren zu einer warmen Suspension von Natri- |
| umhydrid (7,4 g einer 50-,igen Suspension in
Öl) in trocke- |
| nem Dioxan (250 ril) zugegeben. liachdem die Entwicklung
von |
| aufhörte, wurde die Lösung auf 90 0 C erwärmt; |
| i,:..-Di","e-11---"-laninoäthylc'-'llorid (3!-#,':-) g)
"#,urde tropfenweise |
| unter 'Lo--tdauerndem Rühren während einer von einer |
| '"--2-Ibeii St-,i-ide zugegeben. Nachdem, die Zufügung
vollendet war, |
| das Gemisch ger#ihrt, 16 Stunden unter Rückfluß er- |
| w-;#rmt und da.nn abgekühlt. Äther (130 ml) und Wasser
(100 ml) |
wurden zugegeben; die ätherische Schicht wurde abgetrennt und
mit
2,5 N-ÄQ--alzsäure
(75 ml) gewascher. Illach Behandlung des sauren
wäßrigen Extrakts mit 5-1J-Hatrolil-#uge (40 ml) wurde ein
Öl erhalten, das
durch Extraktion mit ab-
| getrennt wurde. Nach Abdampfen des A't-IL-Lers verblieb ein |
| öliger Rückstand, der beim Stehen fest wurde und den rohen, |
| Diäthyleste- der 2-Phenyl-2-(1#T:i#-dibenzyl-21-ai,.inoL#,thyl)- |
| malonsäure, F. 73 - 75 0 0 darstellt. |
Feingerulverter trockener Harnstoff
(6 g) wurde unter
.Z
ren zu einer
Lösung von Natrium
(2,3 g) in, wasserfreiem
| Äthanol (100 inl) bei 40 0 C zugegeber- -##,achderr-
der #-"esarate |
Harnstoff gelöst war, wurde das gemä"j dem vorangehenden
| Teil des Beisuiels ert--altene rohe kalonat (4C,5
g) zuge.ge- |
| ben; das Gemisch v...-urde 16 Stunden bei
#j0 - 7C# 0 C #-,ehalte--,--.. |
| Das £#.thar.ol viur,.L.e unter verr.--indertem Druck --bdestilliert; |
| der Rückstand wurde in einem Gemisc-hl vor- ',Alasser (2G0
ml) |
| und Lther (100 i-nl) gelöst. Die ätherische' Schicht
-.#"arÜ-'e --A- |
| getrennt und mit Wasser gewasc_'l-_erL. Die vereini.-ter- |
| Lösungen wurden dui-c--#i Z.ufJ*j##-o-ng von ##uf einen |
| pH-Wert von etwa 8 gebracht. Der sich 'l.,il."'"ei"de |
| wurde abfiltriert und getrocknet. Das -"'-rcdukt ist die |
| nY1-5-(N:N-dibenzyl-#--1-aminoc',-1-.thyl)-bL,----bi-tur!#-###lurc-,
2. 165 - |
| 0 |
| 167 C. Eine SustenIcion dieser Barb-itursäure in Acetcn
w-.-)r- |
| I |
| de mit ätherischer Salzsäure behandelt, LöEiurir#- |
| ten war. Dann wurde wasserfreier zugegeben und Oder |
| 1,-Jiederschlag abfiltriert und getrocknet. Das er-t-,altene
Pro- |
| dukt, ist das Hydroell--'il-orid de-, |
| aininoäthy:D#biturs,k#ure, -,1'. 180 - 1b3 0 C. |
| Eine Lösung des Hydrochlorids dieser Barbitursäure
#3,6 g) |
| in Eisessig (100 ml)' ",.,iirde bei Ziiiimertemperatur
und atilio- |
| sphärischem Druck hydriert, -obei 2;..tll-adiur#i -auf Kohle |
| (1,5 g) als i#atalysator verwendet wurde. i,7achdem
die Auf- |
| nahnie von ',iasserstoff (lqü n1), i",urde die Lösung |
| fil-1-,-riert und zur Trockne eingedampft. Der h-Ucl#st,5i#iid
wurde |
| aus Wasser, dem einige CD Tropfen zugesetzt waren, |
| ui--,i.I"r-istallisiert. Das "#:r#-#ziltene -Produkt ist die |
| 2-36 - 238 0 C. |
| Beispiel 6 |
| Ein Gemisch aus dem Hydrochlorid der Barbitursäure, das ge- |
| mäß dem Beispiel 5 hergestellt ist, (0,5 9),
Palladium auf |
| Kohle (095 g) und Wasser wurde bei Zimmertemperatur
und |
| atmosphärischem Druck hydriert, bis die Aufnahme von Wasser- |
| stoff aufhörte (52 ml). Die Lösung wurde Iciltriert
und zur |
| 11r( , - )c, #7,Tle , dampft. Der RUckstand wurde
aus #Yasser uinkri- |
| -,;ts,llisiert. Das erhaltene Produkt ist das Hydrochlorid
der |
| 5---L'!2eilyl-5-(21-aminoäthyl)-bai#bi-tursLi,ure,
F. 281 - 2830 C |
| ( z' c- r 3 . ) . |
Beis-Diel
7
Tabletten mit folgender Zusammensetzung
-urden hergestellt:
| 5-1?henyl-5-(lq'-methyl-21-amino--'-ithyl)- |
| barbitursäure Hydrochlorid 100 mg |
| Iiaotose 228 ng |
| Mais-Stärke 70 mg |
| Ithylcellulose Ii. 100 8 mg |
| Talkum 2 0 j--#g |
| Stearinsäure 4 mg |
Die Herstellung erfolgte wie folgt:
| Die Barbitursäure, Lactose und ein Teil der St-;irke (40 mg |
| pro Tablette) wurden durch ein 4Ü 1,#laschen-Sieb (British |
| Standard Sieb) gegeben und gut vei-i---iscj"-it. Das so erhaltene |
| Pulver "#,urde mit einer Lösung von "tthylcellulose in Iso- |
| propylalkohol befeuchtet und die Masse dann durc-h# ein 12 |
| Haschen-Sieb (B.S.S.) granuliert. Die Granulen vnirden
bei |
| 40 0 C getroclt,'.net und dann durch ein 16 Maschen-Sieb
(B.S.S.) |
passiert. Dann wurde das Talkum, die StearinsIE.ure und die noch verbleibende Stärke,
nachdem diese Bestandteile durch ein
60 B.S.S. Ylaschen-Sieb passiert waren,
mit den Granulen vermischt und das Gemisch zu Tabletten mit einem Einzelgewicht
von 430 mg verpreßt.
Beispiel 8
Kapseln mit einem
wie folgt zusammengesetzten Inhalt wurden hergestellt:
%
| 5-Phenyl-5-(Ii-methyl-21-ainil,loäthyl)- |
| barbiturs#U-`Ure Hydrochlorid 100 mg |
| Lactose 25 mg |
Die Her2tellung erfolgte -folgt:
1-
Die Barbiturs#Jure und die Lactose wurden
durch ein
30 B.S.S. Ivia'schen-Sieb passiert und miteinander vermischt. Das
so erhaltene Pulver wurde in Gelatinekapseln eingefüllt, so daß der I--ii12a!t jeder
Kapsel-
125 mg des Gemisc.l,.es betrug. Bei-s-n- iel L
9
wurden
rnit
folgender Zusammensetzung hergestellt:
| barbitu#-sU"ure 100 mg |
| Th 1 mg |
Die erfolgte wie folgt: Die 3arbitursäure wurde durch ein
60 -*'#.S.S.
Maschen-Sieb
| 4 0 |
| -"znd mit den geschmolzenen, Tlieobroma-Öl bei 45 |
behandelt, so daß sich eine glatte Suspension bildete, die gut
gerührt war; die Suspension wurde in Suppositorien-Formen gegossen; jede Form hatte
ein Aufnahmevermögen von
1 g; nach dem Abkühlen wurden die fertigen
Präparate aus der Form entnommen.
Beispiel 10
Ein steriles Pulver für
Injektionszwecke mit dem Hydrochlorid der 5-Phenyl-5-(IV-methyl-21-aminoäthyl)-barbiturs-'J.ure
als Wirkstoff wurde hergestelltg indem die fein verteilte feste Barbitursäure durch
Kontakt mit Athylenoxyd steriiisiert und das sterilisierte Produht dann. aseptisch
in l#.-er.-gen von
je 100 mg in die sterilen Behälter ein',L--ef-..illt
v.urde, wonach die Behälter dann aseptilsch versc'J-Llossen,#7iurden.
| Wenn es gevjünsc-'n-t 7,irdg kann das sterile i--L#Iver f,7tr
Injek- |
| tionszwecke in 10 --ml ei-----.er sterilen, ncrr;-,aler-
Sulzlösung |
| gelöst werden. Z,.,..eckriäl.#ig erfolgt dies dadurch, daß
die |
| Salzlösung in den geöffneten Behälter eir-gef7J.'-.rt wird. |
Beispiel 11 Das Hydrochlorid der 5-Phenyl-5-(N-methyl-21-aminoäthyl)-barbitursäure
wird in destilliertem Wasser gelöst, so da2 die Lösun
g eine Konzentration
von
100 iiig/10 ml besitzt.
Die so erhaltene Lösung wird
durch ein bakterienfestes Filter filtriert; das Filtrat wird aseptisch in Viengen
von
je
10 ml in die sterilen endgültigen Behälter eingeführt,
die dann unter asept-ischen Bedingungen einer Gefriertrocknung unterworfen und aseptisch
verschlossen werden. Das so verpackte sterile Pulver kann in
10 ml einer
sterilen normalen Injektionslösung aufgelöst werdeng wenn es angewendet werden soll.
Beis2iel
1 2
Tabletten mit folgender Zusammensetzung wurden hergestellt:
| 5-Phenyl-5-(14-Ploth-#r1-2t-ami.-ioäth 1) » |
| barbitursäure Hydröc3-,21oi#id 100 mg |
| Lactose 158 mg |
| Idais-Stärke getrocknet 50 mg |
| Polyvinylpyrrolidon 8 mg |
| Talkum 20 mg |
| Stearinsäure 4 mg |
Die Herstellung erfolgte wie folgt: Die Barbitursäure, Lactose und Mais-Stärke wurden
durch ein 40 B.3.S. Maschen-Sieb passiert und gut miteinander vermischt. Die gemischten
Pulver wurden mit einer Lösung von
Polyvinylpyrrolidon in Isopropylalkohol
angefeuchtet; die so erhaltene Masse wurde durch ein 12 B.S.S. Maschen-Sieb granuliert.
Die Granulen wurden bei 40
0 0 getrocknetund dann durch ein
16 B.S.S.
Maschen-Sieb passiert. Dann wurde das Talkum und die Stearinsäure zu den Granulen
gegeben und das Gemisch in Tabletten mit einem Einzelgewicht von 340 mg verpreßt..
Beispiel 13
Das Hydrochlorid der 5-Phenyl-5-(N-äthyl-21-aminoäthyl)-barbitursäure
wurde in einer normalen, für Injektionszwecke geeigneten Salzlösung so gelöst, daß
die Konzentration
19 mg/ml betrug. Die so erhaltene Lösung wurde durch ein
bakterienfestes Filter filtriert und aseptisch in sterilisierte Glasampullen gefüllt,
wobei jede Ampulle eine Menge von
1 ml aufnahm; die Ampullen wurden dann
aseptisch versiegelt. Jede Ampulle enthält somit eine
10 mg-Dosis. Ampullen
mit Dosen von
50 mg bzw.
100 mg können in analoger Weise hergestellt
werden, indem die Barbitursäure in der Salzlösung mit einer Konzentration von
50 mg/ml bzw.
100 mg/ ml gelöst wird.
Beispiel
14
Eine ölige Suspension für Injektionszwecke wurde mit folgender Zusammensetzung
hergestellt:
| 5-Phen.y1-5-(N-ä'fJhyl.-. |
| barbitursäure Ilydroch-Lor## 200 mg |
| Aluminium monostearat 40 mg |
| Arachis-Öl bis zu 1 ml |
Die Herstellung erfolgte wie folgt: Das Aluminiummonostearat wurde in dem Ärachis-Öl
unter Erwärmen gelöst. Die erhaltene LÖsung wurde mit der Barbitursäure versetzt
und die Suspension durch eine Kolloid-Mühle Dassiert. Die Suspension wurde dann
in saubere und getrocknete Glasampullen gefüllt, die dann durch Schmelzen des Glases
verschlos'sen wurden. Die Ampullen wurden dann eine Stunde auf-
150 0 C erhitzt
und dadurch sterilisiert.
Patentansprüche:
1. Säure-Additionssalze
vo-n Barbitursäuren der allgem,#;inen Formel I
worin: Ri für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht;
A für einen
gerL.dkettigen Alkylen-Rest steht, der CD 2 oder
3 Kohlenstoffatome in der
Kette enthält und gegebenenfalls durch eine oder riiehrere 1..!ethylr"i-ii-,u-CD
pen substituiert sein kann; R2 für eine Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls durch
einen oder mehrere Halogen-, Hydroxy-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxy-Substituenten
substituiert sein kann.
| 2. Säure-Additionssalze der 5-Phenyl-5-(11-methyl-21-a"#iino- |
| äthyl)-barbitursä7are. |
| 3. 5-Phenyl-5-(N-methyl-2f-aminoäthyl)-barbitursäurehydro- |
| chlorid. |
| 4. Säure-Additionssalze der 5-Phenyl-5-(N-äthyl-2f-amino- |
| äthyl)-barbitursäure. |
| 5. 5-Phenyl-5-(N-äthyl-21-aminoäthyl)-barbiturs,;#urehyd.ro- |
| chlorid. |
| 6. Säure-Additionssalze der 5-Phenyl-5-(X-benzyl-2t-amino- |
| äthyl)-barbitursäure. |
| 7. 5-Phenyl-5-(N-benzyl-21-aminoäthyl)-barbitursäurehydro- |
| chlorid. |
| 8. Säure-Additionssalze der 5-2henyl-5-(21-aminoäthyl)-bar- |
| bitursäure. |
| 9. 5-PhenY1-5-(21-aminoäthyl)-barbitursäurehydrochlorid. |
| 10. rharmazeutische Präparate, enthaltend die Verbindungen |
| der Ansprüche 1 bis 9 als Wirkstoff. |
| 11. Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen |
| Säure-Additionssalzen von Barbitursäuren der allgemeinen |
| Formel I |
worin:
H 1 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht;
A für einen geradkettigen Alkylen-Rest steht, der 2 oder
3 Kohlenstoffatome
in der Kette enthält und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methylgrup-Den substituiert
sein kann; R 2 für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht,
d a
d u r c h
g e
k e n n
o e i t h n e t daß
ein Säure-Additionssalz einer Barbitursäure der allgemeinen Formel II
woring
A und H2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben;
Z einen Rest mit aromatischem Charakter wie einen Benzyl-, 2-Furfuryl, 2-Iiaphthylmethyl-,
2-Benz-(b)-furfuryl-9 2-Thenyl- oder 2-Benz(b)-thenyl-Rest bedeutet; R fär eine
Z-Gruppe steht, wenn R in dem gewünsch-3 teil Endprodukt der Formel I für Wasserstoff
steht, oder für einen alii)hütischen Rest, wenn H
1 in dem gewünschten Endprodukt
der Formel I für einen aliphatischen Rest ste-'1-.;t; zwecks Abspaltung des bzw.
der LZ-Gruppen einem katalytischer- Hydrierverfahren unterworfen und das erhaltene
Säure-Additions-Salz der Barbitursäure der Formel I gegebenenfalls in ein Laideres
Säure-Additionssalz Übergef-Uhrt wird. 12. Verfahren zemäß Patentanspruch
11, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung bei Zimmertemperatur und atmosphärischem
Druck in saurer Lösung unter Verwendung von -Palladiur, als Katalysator durchgeführt
wird.
13. Verfahren gemäß Patentanspruch
11 oder
129 dadurch gekennzeichnett daß der Rest Z in dem Ausgangsprodukt der Formel II
für eine Benzylgruppe und der Rest R
3 für einen aliphatischen Rest oder
eine Benzylgruppe steht.