DE1493489C

DE1493489C - Phenyltoxolaminsalze und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1493489C
Authority: DE
Inventors: Edmund S Baldwinsville N Y Granatek (V St A )
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Publication date: 1971-08-12

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Phenyltoxolaminsalze der Formeln

COOH

COOH (CHa)₂N-CH₂CH₂-O

oder Phenyltoxolamin-Aluminiumpamoat der Formel

'. Il
c—0-

COOH · (CH₃J₂N-CH₂CH₂-O

ΑΙ-

Das Antihistaminicum 2-Benzylphenyl-/?-dimethylaminoäthyläther (auch als o-(/?-DimethyIamino-äthoxy)-dipheny]methan bezeichnet) und seine Salze werden in der Medizin als Mittel mit Antihistamin- und antiallergischer Wirkung verwendet; die Base hat den Gattungsnamen Phenyltoxolamin erhalten. Die Herstellung der Base sowie einfacher Salze hiervon ist beispielsweise in den USA.-Patentschriften 2 703 324, 2 768 207 und 2 578 537 beschrieben.

Bis heute ist es nicht möglich gewesen, Phenyltoxolamin oder Salze hiervon in zufriedenstellender Weise zu zerkaubaren Tabletten oder Granula oder Suspensionen oder Lösungen infolge der unerwünschten lokalen Anästhesie im Mund und auf der Zunge bei derartigen Verbindungen zusammenzusetzen. Darüber hinaus besitzen Phenyltoxolamin und seine bekannten Salze einen unangenehmen Geschmack.

Gegenstand der Erfindung ist eine Form von Phenyltoxolamin, die bei der Verarbeitung in zerkaubare Tabletten, Granula und Suspensionen keinen unangenehmen Geschmack besitzt und die Schleimhäute des Mundes und der Zunge nicht anästhetisiert.

Es wurde gefunden, daß gemäß der Erfindung Phenyltoxolaminpamoat der Formel I oder Phenyltoxolamin-Aluminiumpamoat der Formel II die überlegene Eigenschaft besitzen, bei Verwendung zur oralen Verabreichung die. Zunge oder den Mund nicht zu anästhetisieren. Die Verbindung der Formel II stellt die bevorzugte Ausfuhrungsform der Erfindung dar.

Die Herstellung dieser Phenyltoxolaminsalze nach dem Verfahren der Erfindung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzen von Phenyltoxolamin oder dessen Salze mit etwa einem Äquivalent Pamoa- eäure (2,2'-Dihydroxy-l,l'-dinaphthylmethanO^'-di- carbonsäure) oder deren Salze in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls durch weitere Umsetzung des erhaltenen Phenyltoxolaminpamoats in einem organischen Lösungsmittel mit wenigstens etwa einem Äquivalent Aluminiumisopropoxyd unter Bildung von Phenyltoxolaminaluminiumpamoat und Abtrennung des Produkts aus dem Reaktionsgemisch.

Bei Umsetzung eines Phenyltoxolaminsalzes mit einem Salz der Pamoasäure kann ein im wesentlichen wäßriges Lösungsmittel verwendet werden. Bei Umsetzung von Phenyltoxolamin mit Pamoasäure kann ein organisches Lösungsmittel oder ein wäßriges organisches Lösungsmittel verwendet werden.

Für die Reaktion von Phenyltoxolaminpamoat mit Aluminiumisopropoxyd ist ein inertes, nicht wäßriges organisches Lösungsmittel erforderlich, z. B. Äther, Benzol, Toluol und Xylol.

Pamoasäure wird auch als 2,2'-Dihydroxy-l,l'-dinaphthylmethan-3,3'-dicarbonsäure bezeichnet und ist auch als Embonsäure bekannt.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher erläutert:

B e i s ρ i e 1 1

Zu 2 1 Wasser wurden 20 g zweibasisches Phenyltoxolamincitrat und 19,02 g Monokaliumpamoat zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 6O⁰C erhitzt und dann unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ausgefallene gelbe, feste Phenyltoxolaminpamoat (der Formel I) wurde abfiltriert und über Nacht im Vakuum getrocknet; Ausbeute 27 g. Es hatte einen weit weniger unangenehmen Geschmack als das zweibasische Phenyltoxolamincitrat. Schmelzpunkt 110 bis 117" C (unter Zersetzung)..

B e i s ρ ie I 2

Zu einer Suspension von 140 g Pamoasäure in 2200 ml Isopropylalkohol bei 50"C wurde unter Rühren eine Lösung von 99,4 g Phenyltoxolaminbase

in 200 ml Isopropylalkohol gegeben. Die Temperatur wurde auf 8O⁰C erhöht und 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Die Suspension wurde anschließend auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert, und der Rückstand wurde mit zwei Anteilen von je 150 ml Isopropylalkohol gewaschen. Das Produkt, Phenyltoxolaminpamoat, wurde im Vakuumofen bei 40° C getrocknet und ergab ein Gewicht von 229,6 g. Schmelzpunkt 110 bis 117° C (unter Zersetzung).

B e i s ρ i e 1 3

9,75 g handelsübliches Aluminiumisopropoxyd wurden in 650 cm³ trockenem Isopropyläther gelöst und filtriert. Zu dieser Lösung wurde unter Rühren eine Lösung von 50 g Phenyltoxolaminpamoat (der vorstehend angegebenen Formel I) in 500 cm³ trockenem Dimethylacetamid zugegeben. Nach 15 Minuten Durchmischen wurde das ausgefallene Phenyltoxolamin-Aluminiumpamoat (der Formel II) gesammelt, mit trockenem Isopropyläther gewaschen und, im Vakuum bei Raumtemperatur 48 Stunden getrocknet. Es wurde eine Ausbeute von 52 g erhalten; das Produkt hatte keinen unangenehmen Geschmack. Schmelzpunkt 200 bis 240° C (unter Zersetzung).

Beispiel 4

5,0 g Aluminiumisopropoxyd wurden in 320 ml getrocknetem Benzol gelöst und zu dieser Lösung 25,0 g Phenyltoxolaminpamoat gegeben. Die sich bildende Aufschlämmung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Aufschlämmung wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, filtriert und der Rückstand mit Benzol gewaschen. Das Produkt, Phenyltoxolamin-Aluminiumpamoat, wurde in einem Vakuumofen bei 40° C getrocknet und hatte eine Gewicht von 23,1 g. Schmelzpunkt 200 bis 240° C (unter Zersetzung).

Analyse für N:

Berechnet ... 2,15%;
gefunden 2,18%.

Es wurde gefunden, daß Suspensionen und zerkaubare Tabletten, z. B. mit einem Gehalt an 30 bis 50% Mannitol, sowie Granula, die entweder Produkt der Formel I oder Produkt der Formel II enthalten, im Menschen keine anästhetische Wirkung im Mund oder auf der Zunge zeigen.

Claims

Patentansprüche:

1. Phenyltoxolaminsalze der Formeln

COOH

oder

COOH · (CHj)₂N — CH₂CH₂O -f

COO"

COOH · (CHj)₂N — CH₂CH₂O

A1^H

2. Verfahren zur Herstellung von Phenyltoxolaminsalzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Phenyltoxolamin oder dessen Salze in einem Lösungsmittel mit etwa einem Äquivalent 2,2'-Dihydroxy -1,1'- dinaphthylmethan - 3,3' - dicarbonsäure (Pamoasäure) oder deren Salzen umsetzt und daß man gegebenenfalls das erhaltene Phenyltoxolaminpamoat in einem organischen Lösungsmittel mit wenigstens etwa einem Äquivalent Aluminiumisopropoxyd unter Bildung von Phenyltoxolamin-Aluminiumpamoat weiter umsetzt und das Produkt aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.