DE1493054C3 - Verfahren zur Herstellung von 19-Nordelta hoch 4,9,(10) -3-keto-steroiden der Androstanreihe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 19-Nordelta hoch 4,9,(10) -3-keto-steroiden der Androstanreihe

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Description

In diesen Formeln steht R für eine Ketogruppe; die Gruppierung
OR'
!..R2
wobei R' für ein Wasserstoffatom oder eine Acrylgruppe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen steht und R2 für ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, eine niedermolekulare Alkylengruppe, wie Vinyl, Allyl, oder eine niedermolekulare Alkinylgruppe (einschließlich niedermolekulare Halogenalkinylgruppe), wie Äthinyl, Fluoräthinyl, Chloräthinyl, Bromäthinyl, Propinyl, Trifluorpropinyl, Butinyl, Hexinyl steht; das Symbol | zeigt, daß die in 10-Stellung des Steroidkerns des Ausgangsmaterials gebundene Carboxylgruppe in der a- oder ^-Konfiguration stehen kann. Neben den obigen 17-Substituenten können die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien verwendeten lO-Carboxy-zf'-S-keto-steroide auch andere, nicht störende Substituenten enthalten, wie Ketogruppen oder ihre Derivate, z. B. enolisierte oder ketalisierte Ketogruppen; Hydroxylgruppen oder ihre Derivate, z. B. veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, und im Fall eines Paares von Hydroxylgruppen, z. B. einer 16a-Hydroxylgruppe und einer 17a-Hydroxylgruppe, Acetal- und Ketalderivate derselben; Alkylgruppen, z. B. die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe; Halogenatome, z.B. Fluor oder Chlor, in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 4, 6, 7, 8, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20 und 21 des Steroidmoleküls.
Die obenerwähnten Acyloxy- und Acylgruppen werden vorzugsweise von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen hergeleitet, die gesättigt oder ungesättigt, gerade, verzweigkettig,
20. cyclisch oder cyclisch-aliphatisch oder aromatisch und durch funktionell Gruppen, wie Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxygruppen mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein können. Typische Estergruppen sind die Acetat-, Propionat-, önanthat-, Benzoat-, Trimethylacetat-, tert.-Butylacetat-, Phenoxyacetat-, Cyclopentylpropionat-, Aminoacetat- und ß-Chlorpropionatgruppe.
30; Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das als Ausgangsmaterial verwendete lO-Carboxy-zf-S-keto-steroid (I) in einem aromatischen, heterocyclischen tertiären Amin, vorzugsweise einem solchen, das nur Kohlenstoff, Stickstoff
35; und Wasserstoff enthält, 5 bis 9 Kohlenstoffatome aufweist und bei Zimmertemperatur normalerweise flüssig ist, wie Pyridin, a-Collidin, /3-Collidin, y-Collidin, a-Picolin, /3-Picolin, y-Picolin, 2,4-Lutidin, 2,6-Lutidin, 3,4-Lutidin, Chinolin oder Isochinolin, das mindestens etwa 1 molares Äquivalent Jod pro molarem Äquivalent des eingesetzten 10-Carboxysteroids enthält, gelöst.
Das aromatische Amin wird in einer Menge verwendet, die ein vollständiges Lösen des Steroidaus-
45. gangsmaterials gewährleistet, z. B. in einer Menge zwischen etwa 3 bis 100 ecm, vorzugsweise etwa 10 bis 15 ecm pro Gramm Ausgangssteroid.
Auch das Jod wird vorzugsweise in Mengen von 1 bis 1,1 molarem Äquivalent pro molares Äquivalent des Steroidausgangsmaterials verwendet.
Gegebenenfalls können auch inerte organische Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, in unterschiedlichen Mengen anwesend sein.
Die Reaktion erfolgt durch Erhitzen der so hergestellten Reaktionsmischung auf eine Temperatur von mindestens etwa 50°C, z.B. von etwa 50 bis 180°C, vorzugsweise etwa 100 bis'1200C, für die Dauer von etwa 2 bis 24 Stunden oder mehr bei atmosphärischem Druck, obgleich höhere Temperaturen in Verbindung mit kürzeren Reaktionszeiten und gegebenenfalls auch über- oder unteratmosphärische Drücke angewendet werden können. So sind die oben angegebenen besonderen Reaktionsbedingungen außer der Mindesttemperatur nicht entscheidend und stellen nur die beste, bisher bekannte Durchführungsweise des erfin-
dungsgemäßen Verfahrens dar. Auch die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionsteilnehmer ist nicht entscheidend und kann abweichend von den obigen Daten variiert werden. Außerdem können außer dem molekularen Jod auch andere Jodquellen, z. B. Jodierungsmittel oder Jodträger, wie N-Jodacetamid, N-Jodsuccinimid, Trimethylammoniumjodidperjodid oder Pyridinperjodidhydrojodid, in solchen Mengen verwendet werden, die die notwendige Jodmenge liefern. Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien verwendbaren lO-Carboxy-zf^-keto-steroide sind:
lO/S-Carboxy-zf-östren^n-dion, lOa-Carboxy-z^-östren^n-dion; 10/?-Carboxy-#-östren-17/3-ql-3-on, lO^-Carboxy-zf^-östren-17/3-01-3-on-17-acetat, 17a-Methyl- lOa-carboxy-zT^-östren-17/S-ol-3-on, na-Methyl-lO/S-carboxy-zf-östren-n/S-ol-S-on,
yjy^, 17a-Vinyl-10/S-carboxy-zl4-östren-17ß-ol-3-on, 17a-Äthinyl-10i3-carboxy-zf-östren-17/3-ol-3-on, na-Fluoräthinyl-lO/S-carboxy-zf'-östren-n/S-
ol-3-on,
na-Chloräthinyl-lO/S-carboxy-zf-östren-nß-
ol-3-on,-na-Bromäthinyl-lO/S-carboxy-zf-östren-n/?-
ol-3-on,
na-Hexinyl-lO/S-carboxy-zf'-östren-n/S-ol-a-on.
Diese Ausgangsmaterialien können leicht hergestellt werden aus den entsprechenden 19-Oxy-zi4-3-keto-steroiden nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 3 210 385 im Fall der lOa-Carboxyverbindungen und nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 3 077 482 im Fall der 10/S-Carboxyverbindungen.
Beispiel 1
25 g lOjS-Carboxy-zf-ostren-Sjn-dion wurden in 375 ecm Pyridin, das 25 g Jod enthielt, gelöst, und die Reaktionsmischung wurde dann langsam auf einem Wasserdampfbad 45 Minuten erhitzt. Bei Erreichen einer Reaktionstemperatur von 600C wurde Kohlendioxyd freigesetzt, und die Kohlendioxydentwicklung dauerte etwa 15 Minuten an. Nach der
ίο Reaktionszeit wurde die Reaktionsmischung langsam in 11 Wasser gegossen und die erhaltene Mischung dann durch vorsichtige Zugabe wäßriger 30%iger Salzsäure leicht sauer gemacht. Die angesäuerte Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert, die erhaltenen Extrakte wurden vereinigt, zweimal mit einer wäßrigen 5%igen Natriumthiosulfatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. So wurden 13,5 g 19-Norzf.woLandrostadien^n-dion erhalten; Fp. = 119 bis 121°C; [a]D — 134°, lmax 302 πΐμ (ε = 19 600).
Beispiel 2
Eine Lösung aus 206 g lO/J-Carboxy-zf^-östren-3,17-dion in 21 a-Collidin, die 173,86 g Jod enthielten, wurde 45 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt, wobei die Temperatur während dieser Zeit ein Maximum von 8O0C erreichte. Nach dieser Reaktionszeit wurde die Reaktionsmischung in 51 Wasser gegossen und die erhaltene Mischung durch vorsichtige Zugabe von wäßriger 30%iger Salzsäure leicht sauer gemacht. Die Aufarbeitung der angesäuerten Mischung erfolgte wie im Beispiel 1, dann wurde aus Äthylacetat/ Hexan umkristailisiert und so 122 g 19-Nor-zI4'9(10)-androstadien-3,17-dion erhalten, das mit dem im Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist und die gleichen physikalischen Daten ergab.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-/f-9(10)-3-keto-steroiden der Androstanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes, in einem aromatischen, heterocyclischen tertiären Amin gelöstes lO-Carboxy-^-S-keto-steroid bei einer Temperatur von mindestens etwa 50° C mit mindestens etwa einem molaren Äquivalent Jod pro molarem Äquivalent des 10-Carboxysteroids umsetzt.
    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-zl4'9(10)-3-ketosteroiden der Androstanreihe, das dadurch gekennzeichnet ist,, daß man ein entsprechendes, in einem aromatischen, heterocyclischen tertiären Amin gelöstes 10-Carboxy-zl4-3-keto-steroid bei einer Temperatur von mindestens etwa 5O0C mit mindestens etwa einem molaren Äquivalent Jod pro molarem Äquivalent des 10-Carboxy-steroids umsetzt.
    Das erfindungsgemäße Verfahren erfolgt z. B. unter Verwendung eines lO-Carboxy-zf^-keto-steroids der Formel I gemäß der Gleichung
DE1493054A 1964-06-01 1965-05-25 Verfahren zur Herstellung von 19-Nordelta hoch 4,9,(10) -3-keto-steroiden der Androstanreihe Expired DE1493054C3 (de)

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