DE1470251A1

DE1470251A1 - Verfahren zur Herstellung neuer 1-substituierter Cycloheptimidazol-2(1 H)-on-Verbindungen

Info

Publication number: DE1470251A1
Application number: DE19631470251
Authority: DE
Inventors: Shinsaku Kobayashi; Yasuhiro Matsumoto; Hideo Nakao; Junichi Nakazawa; Yasunobu Sato; Nobuo Soma; Genshun Sunagawa; Mitsuo Watatani
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1962-09-17
Filing date: 1963-09-16
Publication date: 1969-06-04
Also published as: BE637407A; NO115473B; CH451166A; GB1073485A; NL6409315A; SE308114B; BR6352573D0; DE1470290A1; GB1062563A; AT252910B; CH454155A; US3293260A; FR3720M; DK103778C

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren »ur Herstellung neuer chemischer Verbindungen, nämlich neuer \ 1-substituierter öycloheptimidazol-2(1H)-on-Verbindungtn j der allgemeinen Formel

(D

worin X Wasserstoff, eflne niedere Alkylgruppe, die von ., gerad- oder verzweigtktLttiger'*Btruk*ur sein kann und 1 bis 5 Kohlenstoff atome hat, wie! M«j&hy-3j^mcthyl, Propyl, isopropyl, Isobutyl oder Isoamyl, eine u-nsübitituierte oder substitu-

» . *■ ■

ierte Phenylgruppe, wie phenyl, p-Nitrophenyl, p-Ohlorphenyl

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— a -» ■

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oder p-Methoxyphenyl, eine Aralkylgruppe, wie Beneyl oder Phenäthyl, die einen oder mehrere Substituenten im phenylteil hat oder nicht hat, Halogen, die Nltrogruppe, die Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Äthoxy, eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe, wie formyl, Acetyl, Propionyl oder Benzoyl mit oder ohne einen oder mehrere Bubstituenten im Phenylteil, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen, wie Methoxycarbonyl oder Xthoxyoarbonyl oder eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppen wie die Aminogruppe, eine niedere Monoalkylaminogxuppe, eine niedere Dialkylaminogruppe oder eine Acylaminogruppe ist. Di· X-Reate können gleich oder voneinander verschieden sein, wenn· η 2 oder 3 iet, wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist. T ist eine unsubBtituierte oder substituierte Aminoalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen \im Alkylteil, wie Dimethylaminomethyl, 1-Dimethylaminoäthyl, 2-Dimethylaminoäthyl, 1-Methyl-2-dimethylaminoäthyl oder 3-Dimethylaminopropyl, eine Piperidlnoalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlen-

) I stoffatomen im Alkylteil, wi· Piperidinomethyl oder 3-Piperidinopropyl, eine Morpholinoalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Morpholinomethyl,

i. 2-Morpholinoäthyl oder 3-Morpholinopropyl, eine Pyrrolidino-

alkylgruppt mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie pyrrolidinomethyl, 2-Pyrrolidinoäthyl oder 3-Pyrrolidinoprbpyl, eine Piperazinoalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil sowie mit oder ohne einen oder mehrere Bubetituenten im Piperaainteil, wie 2-Piperazinoäthyl oder 3-Piperazinopropyl_v eine Pyridylalkylgruppe mit 1 bis 5 \ Kohlenetoff atomen im Alkylteil sowie mit oder ohne einen

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• ■ ·

oder mehrere subetituenten Im Ejrri&inteii, wie 2-:&yridyl methyl, M^idylme^hyl oder 4~ftrridylmethyl, etn ungtPUtttgn/ ter niederer aliphatieoher Kohlenwaeeerstoffreet mit 2 bie £ Kohieneioifatomen« trie Vinyl (KJH-OH₂), Allyl (-0H₂ - OH • OH₂)* !Propargyl <*Ö^g *· 0 « OH) ♦ 2-Butenyl (-0H₂- OH - OH - OH₅ )t 8-mtenyl (-0H₂ - OH * OH - OHg - OHj) oder 5*iutinyl HJH^^OHg * 0 « 0H)> eilw Alkoxyalkylgrupp· »it 1 bie 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyttil, wie Methoxym«thyl, Xthoxyaethyl, Btlt^ttithyl, Mtthoxyäthyl, Xthoxyäthyl^lltthoxypropyl oder Äthtaybutyl, oder ein· Benfcyloxyalky!gruppe mit 1 bie 5 Kohlejtltoffetoaum iia Aikylteil» wie Beneylojcymethyl -oder

Die 1-substituierten Oyoloheptimider01-2(1H)-on-Ver~ ■■·< bindung*» mit der oben beschriebenen Formel (I) sind biiHer unbekannte Verbindungen, und sie Haben kräftige analgeiieohe und anti-ent£ündliohe (anti-inflammatory) Wirksamkeiten*

Bs 1st ein Zweck der vorliegenden Erfindung, neue ' 1-Bubetituierti <|roloheptimidaBol-2(iH)*-on-Verbindungen mit der oben beschriebenen Formel (I) hereusteilen, die wertvoll ale anaigetieehe und anti-entrundliche Mittel sind· Die Erfindung besieht β ich ferner auf ein Virfahren but Herstliilung dieser Verbindungen.

Weitere Merkmale der Erfindung ergeben eich aus der " folgenden Beschreibung. ' ' V

öeaäß vorliegender Irfindung werden die 1-eubetituierten Oyoloheptiaidaeol-2(1H)-on-.Verbindungen mit der oben beeohriebinen Formel (I) hergestellt, indem man Oyolohept- .

\imidasoIon-Verbindungen der allgemeinen Formel

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' - 4 -BAD ORIGINAL

worin X und η die oben beschriebene Bedeutung haben, oder Alkalimetallsalze davon zur Reaktion bringt mit Verbindungen der allgemeinen Formel \

YZ (III)

worin Y die gleiche Bedeutung wie oben hat und Z ein Halogenatom oder eine aktive Betergruppe, wie die Tosylgruppe, ist.

Bei der Ausführung dee erfindungegemäesen Verfahrene wird die Reaktion vorzugsweise durchgeführt in Wasser, In einem, geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Alkohol, Dioxan, Benzol oder !Toluol, oder in einem geeigneten inerten wäßrigen organischen Lösungsmittel, wie wäßrigem Alkohol oder wäßrigem Dioxan. Die Temperatur, bei weicher die Reaktion ausgeführt wird, ist vorzugsweise die Rückflußtemperatur, sie kann erforderlichenfalls höher oder niedriger sein. In Fällen, wo zweckmässigerweise öyoloheptimidazolon« Verbindungen der»oben beschriebenen Formel (II) in der freien Form als Reaktant benutzt werden, können die Oyoloheptimidazolon-Verblndungen zur Reaktion gebracht werden mit Verbindungen der oben beschriebenen Formel (III) in Gegenwart eines KondensierungemitteIs, um die gewünschten Verbindungen mit der oben beschriebenen Formel (I) herzustellen· Beispiele solcher Kondensierungemittel sind Alkalimetalle, wie Natrium, Kalium und Lithium, Alkalimetallhydride, wie flatriumhydrid und Kaliumhydrid, Alkalimetallamid·* wie Natriumamid und Kaliumamid, Alkallttetallkohlttnwaeeerstoff verbindungen, wie Butyllithium, Fhenyllithium oder phenyl-

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kalium, Alkalimetallalkoholate, wie Kaliumbutanolat]und Natriumäthanolat, Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium-, hydroxyd und KaJ-iumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, und dergleichen mehr. In Fällen, wo es zweckmässig ist, die Oycloheptimidazolon-Verbindungen der oben beschriebenen Formel (II) in der Salz* form als Reaktant zu verwenden, können die dyoloheptimidazolon-Verbindungen in der Salzform zur Reaktion gebracht werden mit Verbindungen der oben beschriebenen Formel (III) in Abwesenheit eines Kondensierungsmittels, um die gewünsohten produkt· su erhalten. In den letzteren-Fällen kann die Reaktion gegebenenfalls durchgeführt werden mit Alkalimetall·« salzen der Oyoloheptimidazolon-Verbindungen der oben beschriebenen Formel (II) und Verbindungen der oben beschriebenen Formel (III) bei einer Temperatur von etwa 100 ⁰O bis etwa 150 ⁰O in Abwesenheit eines Kondensierungs- und Lösungsmittels. -

Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch duroh eine der üblichen Methoden isoliert werden. Wenn beispielsweise ein organisches Lösungsmittel, wie Äthanol, als Reaktionslösungsmittel verwendet wird, wird das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand »it Benzol oder Chloroform extrahiert, der Extrakt destilliert, und der dabei erhaltene rohe kristalline Rückstand wird aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Äthanol ua-r kristallisiert. Wenn Wasser als Reaktionslösungsmittel verwendet wird, wird das Reaktionsgemisoh naoh Beendigung der Reaktion direkt Mit Beniol oder Chloroform extrahiert, und es wird der Stxtrakt, in ähnlicher Weise, wie oben beschrieben', behandelt.

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Die Erfindung wird durch Beispiele näher erläutert. Beispiel 1

Bin Gemisch von 4- g Natriumsalz dee Cyoloheptimidazoi -2(iH)-on und 2,8g 2-Blmethylaminoäthylchlorid in 50 »1 Äthanol wird 6 Stunden am Hückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen dee Keaktionsgemieches werden die abgeschiedenen unlöslichen anorganischen Bestandteile abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Brück eingeengt» Zu dem Kon- »entrat wird Wasser hinzugefügt, das Gemisch wird alkalisch gemacht, und das dabei entstehende Gemisch wird mit Chloroform extrahiert* Bas Chloroform wird von dem Ohloroform- «xtrakt abdestilliert, und der so erhaltene Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, wobei eioh 3 β 1«-(2-DimethylaminoHthyl)-cycloheptimidazol-2(1H)-on mit einem Schmelzpunkt bei 134 ⁰O ergeben. Analyeenwertej

Berechnet für O₁₂H₁₅ON₅ j 0-66,34 %· H-6,96 #j N-19_t34· %. Gefunden : 0-66,65 %\ H-6,84 %] F-19,03 %.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 230 mg metallischem Natrium in 20 ml Äthanol werden 1,88 g 5-.isopropylcycloheptimidazol-2(1H)-on und 1,08 g 2-Bimethylaminoäthylchlorid hinzugefügt, und das Qemisoh wird am Rückfluss erhitzt. Bas Htaktionagemisch wird unttr verminderten Druck eingeengt, der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Ohloroformlösung wird mit einer kon-■•ntiifrttn wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxyd gewaschen, und die ChloroformlöBung wird duroh ein· Aluminiumoxydsäule Das Chloroform wird vom Abfließenden abdeatilliert,

BAD ORIÖNAL - 7 -

wobei eich 1~(2~Dimethylaminoäthyl)-5'-iBopropylcyoloheptimidazol-2(1H)~on ergibt, das bei 120 bis 122 ⁰O schmilzt.

Analysenwerteι

Berechnet für O₁₅H₂₁ON₅ t N-16,21 %.

Gefunden t N-16,46 %*

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 76 mg metallischem Natrium in 10 ml Äthanol werden 573 mg 6-Nitroeycloheptimidazol-2(iH)-on und : 322 mg 2-Dimethylaminoäthylohlorid hinzugefügt, und das Gemisch wird am Rückfluss unter Rühren erhitzt· Nach Beendigung ! ^ der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 200 mg 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-6-nitrocyoloheptimidaBol -2(1H)-on mit einem Schmelzpunkt bei 210 ⁰O ergeben.

Analysenwerte t Berechnet für O₁₂	H₁₄OxN₄ : 0*5	%l	H-5	,38	N-21	.37
Gefunden	ι 0-5	*\	H-5	.09	N-21	.15
	Beispiel M-
4,95
4,65

Zu einer Lösung von 51 mg metallischem Natrium in 10 ml Äthanol werden 400 mg 6-Chlorcycloheptimidazol-2(iH)-on und 268 mg 3-Dimethylaminopropylchlorid hinzugefügt, und das Gemisch wird am Rückfluss unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert _f das Filtrat wird unter vermindertem Druck destilliert, der Rüokstand wird in Äthylacetat gelöst und die so erhaltene Lösung wird durdh ein· AlUBiiniumoxydeäule gegeben. Bas Lösungsmittel wird von Abfließenden abdestilüert und der Rückstand wird au·

Äthylaoetat umkristallisiert, wobei sich 180 mg 1-(3-Dimethyl·.

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aminopropyl)-6-chlorcycloheptimidazol-2(iH)~on mit einem Schmelzpunkt von 168 "bis 169 ⁰C ergeben.

Analysenwerte:

Berechnet für C₁₅H₆ON₅Ol : 0-58,75 %; H-6,07 %; N-15,81 %.

Gefunden : C-58,4-3 %; H-6,00 %; N-16,05 %.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 1,5 g 0ycloheptimidazol-2(1H)-on in 10 ml einer 5 #igen Natriumhydroxydlösung wird hinzugefügt eine Lösung von 1,3 g 2-Chlormethylpyridin in 15 ml

" Äthanol, und das Gemisch wird 5 Stunden am Rückfluss erhitzt· Nach, dem Abkühlen wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert..Der Ohloroformextrakt wird eingeengt und der so gebildete Rückstand wird aus einem Gemisch, von Benzol und Äthanol umkristallisiert, wobei sich 1 g 1_'(2-pyridylmethyl)-cycloheptimidazol-2(iH)-on mit einem Schmelzpunkt bei 17I ⁰C ergibt.
Analysenwerte:

Berechnet für C₁₄H₁₁ON₅ : N-17,71 %. Gefunden : N-17,4-5 %·

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 70 mg metallischem Natrium in 10 ml Äthanol werden 500 mg 3-Chlormethylpyridinhydrochlorid hinzugefügt. Nach kurzer Zeit werden 500 mg Natriumsalz des Cycloheptimidazol-2(iH)-on zu dem Gemisch hinzugefügt, und das Gemisch wird 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert,

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das Filtrat wird eingeengt, und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird durch eine Aluminiumoxydsäule gegeben. Die ersten gefärbten abfließenden Fraktionen werden verworfen, und die übrigen abfliessen den Fraktionen werden konzentriert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Chloroform und Benzol umkristallisiert, wobei sich 1-(3-Pyridylmethyl)-cycloheptimidazol-2(iH)-on mit einem Schmelzpunkt bei 173 ⁰C ergibt. Analysenwerte:
Berechnet für C₁₄H₁₁ON₅ : C-70,87 %\ H-4,67 %\ N«17|71 %>

Gefunden ί C-71,02 %· H«4,61 %; N-17_t56 %.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 420 mg metallischem Natrium in 50 mg Äthanol werden 3|0 g 4-Chlo:methylpyridinhydrochlorid und 3,0 g Natriumsalz des Cycloheptimidazol-2(iH)-on hinzugefügt, und das Gemisch wird 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Haoh dem Abkühlen werden die unlöslichen Bestandteile «bfiltriert, das Filtrat wird eingeengt, der kristalline Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung wird durch eine Aluminiumoxydsäule gegeben. Die ersten gefärbten abfließenden Fraktionen werden verworfen und die übrigen, abfließenden Fraktionen werden konzentriert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 1,4 g 1-(4-i>yridylmethyl)-cycloheptimidazol-2(iH)-on mit einem Schmelzpunkt bei 204 ⁰C ergeben.
Analysenwerte:

Berechnet für C₁₄H₁₁ON₅ : C-70,87 %; H-4,67 %; N-17,71 %. Gefunden : C-70,62 %; H-4,59 %; N-17,82 %.

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BAD ORiGiNAL - 10 -

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 2,9 g Cycloheptimidazol-2(iH)-on in 18 ml einer 5 %igen Natriumhydroxydlösung werden 3 »3 g 3-lflorpholinopropylchlorid und 30 ml Methanol hinzugefügt, und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Bas Lösungsmittel wird von dem Reaktionsgemisch abdestilliert, der Rückstand wird in Wasser gelöst, die erhaltene Lösung wird alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert· Die Ghloroformlösung wird mit 10 #iger Salzsäure extrahiert und die salzsaure Schicht wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 1-(3-Morpholinopropyl)-cycloheptimidazol-2(1H)-on-dihydrochlorid als blaesgelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 220 ⁰C (unter Zersetzung) ergibt. Analysenwerte:

Berechnet für C₁₅H₁₉O₂N₅ · 2HCl: C»51,98#; H-6,12%; N-12,06%. Gefunden 1 C-52,02%· Η-6,11#·, H*12,14£.

B+iapiel 9

Zu einer Lösung von 2,9 g Cyoloheptimidazol-2(1H)-on in 18 ml einer 5 %igen Natriumhydroxydlösung werden 3»3 g 3-Piperidinopropylchlorid und 30 ml Äthanol hinzugefügt, und das Gremiach wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung wird durch eine Aluminiumoxydsäule gegeben. Das Chloroform wird vom Abfließenden abdestilliert, eine Lösung von Maleinsäure in Äthanol wird zu dem öligen Rückstand hinzugefügt, und das Gemisch wird durch Erhitzen und anschließendes Abkühlen in

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eine Lösung umgewandelt. Die sich abscheidende kristalline Substanz wird durch Filtrieren abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 1-(3-Piperidinopropyl)-cycloheptimidazol-2(1H)-onirmaleät als gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 144 bis 145 ⁰C ergibt. Analysenwerte:

Berechnet für O₂₀H₂₅O₅N₃ ; 0-61,98 %·, H-6,52 %; K-K),88 %. Gefunden : C-62,00 %; H-6,50 %; N«=1O,85 %.

Beispiel 10

Zu einer Suspension von 2 g Natriumsalz des Cyclohept- I imidazol-2(1H)-on in 30 ml Äthanol werden 1,7 g 2-Chlor-1-dimethylaminopropan hinzugefügt, und das Gemisch wird 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das abgeschiedene Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung wird durch eine Aluminiumoxydsäule gegeben. Das Abfließende wird eingeengt, und die erhaltene kristalline Substanz wird aus Benzol umkristallisiert, wobei sich 1-(1-Methyl-2-dimethyl-aiainoäthyl)-cycloheptimidazol-2(iH)-on mit einem Schmelzpunkt bei 125 ⁰C ergibt.
Analysenwerte:

Berechnet für C₁₅H₁₇ON₅ : 0-67,50 %; H-7,41 %. Gefunden : C-67,05 %; H-7,38 %,

Beispiel 11

Ein Gemisch von 1 g Natriumsalz des Cycloheptimidazol _2(1H)-on und 1 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 25 ml

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Methanol wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird konzentriert, der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Chloroformlösung wird durch eine Aluminiumoxydsäule gegeben, und das Abfließende wird eingeengt. Eine äthanolische Chlorwasserstofflösung wird zu dem Rückstand hinzugefügt,. das sich abscheidende kristalline produkt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 0,7 g 1-(3-Dimethylaminopropyl)-cycloheptimidazol-2(1H)-on-hydrochlorid als weiße kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt bei 261 ⁰C ergeben.
Analysenwerte:

Berechnet für C₁₅H₁₉N₅OCl₂ : C«51»32 %; H-6,29 %; N-I3»81 %. Gefunden : C-51 »65 %\ H-6,65 %; N-14-,01 %.

Beispiel 12

Ein Gemisch ,von 3 g Natriumsalz des Cycloheptimidazol -2(1H)-on, 2,6 g 2-I^rrrolidinoäthylchlorid und 30 ml Ithanol wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, die unlösliche Substanz wird abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Die so erhaltene kristalline Substanz wird aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan umkristallisiert, wobei sich 2,1 _g 1-(2-i>yrrolidinoäthyl)-cycloheptimidazol-2(iH)-on mit einem Schmelzpunkt bei 130 ⁰C ergeben.
Analysenwerte:

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Berechnet für C₁₄H₁₇N₅O : 0*69,11 %; H-7,04 %; N»17»27 %. Gefunden ; 0-69,01 %; H»7,14 %; N»17,14 %.

Beispiel 1?

Ein Gemisch von 3 g Natriumsalz des Oycloheptimidazol -2(1H)-On, 3,3 g 3-ISrrrolidinopropylchlorid und 30 ml Äthanol wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, die anorganische Substanz wird abfiltriert, das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung wird durch eine Aluminiumoxydsäule gegeben. Das Abfließende wird zur Trockne eingedampft und der kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und Oyclohexan umkristallisiert, wobei sich 2,8 g 1-(3-Pyrrolidinopropyl)-cycloheptimidazol-2(1H)-on mit einem Schmelzpunkt bei 103 ⁰O ergeben. Analysenwerte:

Berechnet für C₁₅H₁₉N₅O 5 C-70,00 %; H«7,44 %; N-16,33 %. Gefunden : C-69,96 %; H-7,^5 %; N»16,42 %.

Beispiel 14

Ein Gemisch von 1,68 g Natriumsalz des Cycloheptimidazol-2(1H)-on, 2,99 g 2-Morpholinoäthyltosylat und 2o ml Methanol wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die unlösliche Substanz abfiltriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird unter Erhitzen mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird eingeengt, die sich abscheidende kristalline Substanz wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert, wobei sich 0,8 g

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1-(2-Morpholinoäthyl)-cyclolieptimidazol-2(iH)-on mit einem Schmelzpunkt bei 144· ⁰C ergeben.

Analysenwerte:

Berechnet für C₁₄H₁₇N₅O₂ : 0-64,84 %; H-6,61 %; N-16,21 %, Gefunden: C-64,78 %; H-6,59 %; N«16,19 %.

Beispiel

/5,5 g
Ein Gemisch von'Kaliumsalz des 0ycloheptimidazol-2(iH)-on

und 3,4 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid wird auf eine Temperatur von 130 bis 150 ⁰O im ölbad während 15 Minuten erhitzt.

Nach dem Abkühlen wird zu dem Reaktionsgemisch Benzol hinzugefügt, und das Gemisch wird unter Erwärmen filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, wobei sich 3,2 g 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-cycloheptimidazol-2(iH)-on als blassgelbe kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt bei 134 ⁰C ergeben.
Analysenwerte:

Berechnet für C₁₂H₁₅N₅O : C-66,34 %- H-6,96 %; Ν·19,34 %. Gefunden : C-66,33 %; H-7,00 %; N-19,35 %.

Beispiel 16

Ein Gemisch von 1 g Natriumsalz des Cycloheptimidazol -2(1 H)-on und 0,9 g Propargylbromid in 1'5 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird da« Lösungsmittel unter vermindertem Druck abde.et.illi?t^ der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 0,5 g 1-Propargylcycloheptimidazol-2(1H)-on als blassgelbe prismen mit einem Schmelzpunkt bei 166 ⁰C ergeben.

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Analysenwerte:

Berechnet für O₁₁H₃ON₂ : C-71,72 %; H-4-,38 %·, N-15,21 %.

Gefunden j 0-71.63 #; H-4,56 %; N«15,O3 %.

Beispiel 17

Ein Gemisch von 1 g Natriumsalz des Cycloheptimidazol -2(1H)-on und 1,1 g Benzyloxymethylchlorid in 20 ml Benzol wird 2,5 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, die unlösliche Substanz wird abfiltriert, und das Filtrat * wird eingeengt. Sie sich abscheidende kristalline Substanz wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert, wobei sich 0,7 g 1-Benzyloxymethylcycloheptimidazol-2(iH)-on mit einem Schmelzpunkt bei 114 ⁰O ergeben.
Analysenwerte:

Berechnet für O₁₆H_14-N₂O₂ : 0-72,16 %· H«5,3O %; N«1€,52 %. Gefunden · 0«72,14 %_; H-5,26 %; N-10,49 %.

Beispiel 18

Ein Gemisch von 1 g Natriumsalz des Cycloheptimidazol ' -2(1H)-on und 0,9 g Allylbromid in 15 ml Äthanol wird 3 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, eingeengt, und dann wird das Konzentrat durch eine Aluminiumoxydsäule gegeben. Das Abfließende wird eingeengt, eine äthanolische Chlorwasserstofflösung wird zu dem Konzentrat hinzugefügt, und das sich abscheidende Hydrochlorid wird

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abfiltriert. Das so erhaltene Hydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 0,3 g I-Allylcycloheptimidazol -2(1H)-on-hydrochlorid als weiße kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt bei 212 ⁰O ergeben.

Analysenwerte t

Berechnet für O₁₁H₁₁ON₂Ol : 0-59,33 %\ H-4-,98 %; N-12,58 %.

Gefunden : C-58,89 %; H«4,91 %; N-12,63 %.

Beispiel 19

Zu einer Suspension von 1,68 g Natriumsalz des Cycloheptimidazol-2(1H)-on in 2o ml Benzol wird 1 g ithoxymethylchlorid hinzugefügt, und das erhaltene Gemisch wird 2,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die unlösliche Substanz abfiltriert, und das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Die abgeschiedene kristalline Substanz wird abfiltriert und aus einer kleinen Menge Benzol umkristallisiert, wobei sich 1,2 g 1-Äthoxymethylcycloheptimidazol-2(1H)-on mit einem Schmelzpunkt bei 106 ⁰C ergeben. Analysenwerte:

Berechnet für O₁₁H₁₂O₂N₂ : 0-64,69 %; H-5,92 #; N-13,72 %. Gefunden : 0-64,55 %; H-5,85 %\ N«13,80 %.

Beispiel 20

Zu einer Suspension von 1,68 g Natriumsalz des 0ycloheptimidazol-2(1 H)-on in 20 ml Benzol werden tropfenweise 0,8 g Methoxymethylchlorid bei einer Temperatur unterhalb von 20 °0 hinzugefügt, und das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die unlösliche Substanz abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Die abgeschiedene

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kristalline Substanz wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert, wobei sich 0,6 g 1-Methoxymethylcycloheptimidazol-2(iH)-on als blassgelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 152 ⁰O ergeben.
Jtnaly s enwe rt e:

Berechnet für O₁₀H₁₀N₂O₂ : 0-63,15 %\ H-5,30 %; N-14,73 %. Gefunden ί C-63,04 %; H-5,35 %\ N-14,84 %.

Beispiel 21

Ein Gemisch von 1,68 g Natriumsalz des Cyclohept-

imidazol-2(iH)-on und 1,2 g Vinylbromid in 20 ml Äthanol * wird 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird unter Erwärmen mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird unter vermindertem Brück eingeengt, die sich abscheidende kristalline Substanz wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert, wobei sich 0,9 S 1-Vinylcycloheptimidazol-2(iH)-on als blassgelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 168 °C ergeben.

Analysenwerte: I

Berechnet für O₁₀HgN₂O : 0-69,75 %; H«4,68 %; N-16,27 %. Gefunden · 0-69,74 %; H-4,62 %; N-16,37 %.

Beispiel 22

Zu 3,4 g Natriumsalz des Cycloheptimidazol-2(iH)-on werden portionsweise 1,6 g Methoxymethylchlorid hinzugefügt. Eine heftige Reaktion tritt ein. Nach Beendigung des Hinzufügens wird das entstandene Gemisch auf dem Wasserbad auf 50 bis 60 ⁰C erhitzt, zu dem Reaktionsgemisch wird Benzol hinzugefügt, und die unlösliche Substanz wird in der Hitze

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abfiltriert. Das Filtrat wird abgekühlt, und die sich abscheidende kristalline Substanz wird abfiltriert und aus Benzol umkrista-llisiert, wobei sich 1,5 g 1-Methoxymethylcycloheptimidazol-2(1H)-on mit einem Schmelzpunkt bei 152 ergeben,
jüaaly eenwerte:

Berechnet für O₁₀H₁₀N₂O₂ : 0-63,15 %\ H-5,30 %; N-14,73 %. Gefunden : 0-63,14 #; H-5,30 %\ N-14,82 %.

Beispiel 23

Ein Gemisch von 1 g Natriumsalz des Cycloheptimidazol -2(1H)-On und 1,5 g Propargylalkoholtosylester in 15 ml Äthanol wird 5 Stunden unter Rühren am Bückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit 10 %iger Salzsäure extrahiert, der salzsaure Extrakt wird mit 10 %iger Natronlauge neutralisiert, und die erhaltene Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingeengt, und der so erhaltene Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 0,3 g 1-Propargylcycloheptimidazol-2(iH)-on als blassgelbe kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt bei 166 ⁰C ergeben.

Beispiel 24

Zu einer Lösung von 1 g Cycloheptimidazol-2(1H)-on in 6 ml 5 #igem Natriumhydroxyd werden 6 ml Äthanol und 0»9 g Propargylbromid hinzugefügt, und das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden am Rückfluss auf einem Wasserbad erhitzt. Nach dem

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Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert· Der Chloroformextrakt wird mit 10 %iger Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird mit 10 %iger Natronlauge neutralisiert und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird eingeengt, und der so erhaltene Bücketand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 0,4- g 1-Propargylcycloheptimidazol-2(iH)-on als blassgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 166 ⁰C ergeben.

Patent anspruch t

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Claims

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Patentanspruch ι

Verfahren sur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin X ist Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, die τοη gerad- oder veriweigtkettiger Struktur sein kann und 1 bis Kohlenstoff atome enthält, eine unsubstituierte oder substituierte phenylgruppe, eine Aralkylgruppe mit oder ohne einen oder mehrere Substituenten im phenylteil, Halogen, die Mitrogruppe, die Hydroxygruppen eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine aliphatisch» oder aromatische Acylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe, wobei die X-Reste gleich oder voneinander verschieden sein können, wenn η 2 oder 3 iftt, worin ferner η eine ganse Zahl τοη 1 bis 3 ist, und worin schließlich T ist eine unsttbstituierte oder substituierte Aminoalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Piperidinoalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Morphollnoalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Pyrrolidinoalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine piperasionalky!gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil sowie mit oder ohne einen oder mehrere Substituenten im Pipera»inteil, •int irridylalkylgrmppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im

Alkylteil sowie mit oder ohne einen oder mehrere Bmbstitu-

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U70251

enten in i^rridinteil, «in ungesättigter Biederer aliphati-BchMT Kohlenwasserstoffrest Bit 2 bis 5 Kohlenet off atomen, ein· Alkosyalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen Im Alkylteil semi· ait 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder sin· BsBsjXoxyalkylgrupp· sit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, dadurch gekennseichnet, dass «ine Verbindung der Formel

worin X und η dieselbe Bedeutung wie oben haben, oder ein Salz daron but Reaktion gebracht wild mit einer Verbindung der Formel

YZ

werin T dieselbe Bedeutung wie eben hat und % Halogen oder eine aktive Estergruppe ist«

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